β-內(nèi)酰胺類抗生素分析

1、第三十六章第三十六章 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗生素。包括內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗生素。包括青霉青霉素類、頭孢菌素類、素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA，后者為，后者為7-氨基頭氨基頭孢烷酸（孢烷酸（7-ACA）。）。作用機(jī)制：作用機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌細(xì)主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。胞壁的生物合成。1抑制轉(zhuǎn)肽酶活性抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破

2、裂、死亡。其破裂、死亡。其作用靶位作用靶位是青霉素結(jié)合蛋是青霉素結(jié)合蛋白（白（PBPs）。）。 2 2激發(fā)細(xì)菌自溶酶激發(fā)細(xì)菌自溶酶（autolysinsautolysins）活性活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。促進(jìn)菌體裂解死亡。內(nèi)酰胺類的內(nèi)酰胺類的抗菌機(jī)制：抗菌機(jī)制： 產(chǎn)生水解酶。產(chǎn)生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌體缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。自溶減少。 內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPsPBPs）發(fā)揮抗菌作用。）發(fā)揮抗菌作用。 改變菌膜通改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。加

3、速藥物外排。加速藥物外排。 改變改變PBPsPBPs。使。使內(nèi)酰內(nèi)酰胺類對胺類對PBPsPBPs親和力降低。親和力降低?！灸退帣C(jī)制】【耐藥機(jī)制】一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培養(yǎng)液提取由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5 5種種（X、F、G、K、雙氫F），其中其中以青霉素青霉素G G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強(qiáng)，穩(wěn)定，作用最強(qiáng)，低毒價(jià)廉，是目是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。 第一節(jié)第一節(jié)天然青霉素天然青霉素 鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、易被酸、堿、醇、氧化劑

4、、金屬離子分解破壞，且可醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生生成具抗原的降解產(chǎn)物，故成具抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配需現(xiàn)用現(xiàn)配。 青霉素青霉素G（芐青霉素）（芐青霉素）主要優(yōu)點(diǎn)：主要優(yōu)點(diǎn)：殺菌作用強(qiáng)、毒性低。殺菌作用強(qiáng)、毒性低。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克。菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克?！倔w內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥透過腦脊液和房水但

5、濃度低，但在炎癥時(shí)可達(dá)到有效濃度，幾乎以原型從腎排時(shí)可達(dá)到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G G競爭競爭腎小管分泌。腎小管分泌。 抗菌譜抗菌譜 為快速殺菌藥。為快速殺菌藥。 G+球菌：球菌：如對溶鏈菌、肺炎球菌、如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強(qiáng)。表皮葡菌等作用強(qiáng)。 G+桿菌：桿菌：如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌革蘭陽性厭氧桿菌敏感。敏感。 【藥理作用】 G G- -球菌：球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。感，

6、但易耐藥。 其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），歸熱），鼠咬熱螺菌、鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度放線桿菌等高度敏感。敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。對該藥易產(chǎn)生耐藥。青霉素青霉素G G作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：1.1.對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱；用弱；2.2.對對G G+ +菌作用強(qiáng)，對菌作用強(qiáng)，對G G- -桿菌作用弱桿菌作用弱; ;3.3.對人和動(dòng)物毒性小，對真菌無效；對人和動(dòng)物毒性小，

7、對真菌無效；4.4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。速效抑菌劑合用。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 對青霉素敏感的病原體引起對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。的感染均為首選。1. 鏈球菌感染鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。心內(nèi)膜炎。2. 腦膜炎雙腦膜炎雙球菌球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與引起的流腦常與SD合用。合用。3. 螺

8、旋體引起的感染螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4. G+桿菌引起的感染桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細(xì)菌有效，對只對細(xì)菌有效，對細(xì)菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。細(xì)菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。5. 肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等1. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) ）（最為常見）（最為常見） 一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等反應(yīng)等 過敏

9、性休克（最嚴(yán)重）過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時(shí)可危及生命。搶救不及時(shí)可危及生命。 過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 致敏物質(zhì)：致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉素降解產(chǎn)物青霉噻青霉噻唑蛋白、青霉烯酸唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或青霉素或6-APA高分子聚合物。高分子聚合物。 其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)

10、生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。 詳細(xì)詢問過敏史：詳細(xì)詢問過敏史：皮膚過敏試驗(yàn)：皮膚過敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用凡初次注射或停用3天后天后再用者，或用藥過程中批號更換時(shí)作皮試，再用者，或用藥過程中批號更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。反應(yīng)陽性者禁用。嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和濫用和局部用藥局部用藥避免避免饑餓時(shí)饑餓時(shí)給藥，給藥，注射后觀察注射后觀察30分鐘分鐘防治措施：防治措施：青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用做好急救準(zhǔn)備。做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或立即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.51.0mg，嚴(yán)

11、重者靜注或心內(nèi)注射，必要時(shí)可加用嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。 吸氧、人工呼吸、同時(shí)輸液，給予升吸氧、人工呼吸、同時(shí)輸液，給予升壓藥等。壓藥等。2. . 赫氏反應(yīng)：赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3. 局部刺激：局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。硬結(jié)。4 4水電解質(zhì)紊亂水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。起高血鉀、高血鈉癥。 第二節(jié)第二節(jié)半合成青

12、霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。造得到多種半合成青霉素。 青霉素青霉素V（苯氧甲青霉素），（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染?？咕?，不宜用于嚴(yán)重感染。 2. 2. 耐酸耐酸耐酶耐酶青霉素青霉素 1. 1. 耐酸耐酸 苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類）苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類） 對對G+菌不及青霉素菌不及青霉素G，對，對G-腸道菌無明顯作用。腸道菌無明顯作用。 耐酶耐酶主要用于耐青

13、霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染的金葡菌感染,雙氯西林最強(qiáng)。雙氯西林最強(qiáng)。 耐酸耐酸口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服?？诜蘸?，食物影響其吸收，宜空腹服。3. 3. 廣譜青霉素廣譜青霉素 對對G+、G-均有殺菌作用，均有殺菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨芐西林：氨芐西林：對對G+不及青霉素不及青霉素G，但對，但對G-如傷寒、如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。大腸、變形桿菌感染有效。主要用于傷寒、副傷主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素與青霉素G有交叉過敏。有交叉過敏。阿莫西林阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強(qiáng)，口服吸收（羥氨芐西林）：耐酸

14、力強(qiáng)，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，血藥濃度高，易進(jìn)入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。易進(jìn)入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。 4. 4. 抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素 羧芐西林羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。、磺芐西林、哌拉西林等。特點(diǎn)：除對特點(diǎn)：除對G+、G-菌均有作用外，菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng) 5. 5. 主要用于主要用于G-菌的青霉素類菌的青霉素類美西林、替莫西林美西林、替莫西林 主要用于主要用于G-性菌感染的治療（如尿路性菌感染的治療（如

15、尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。感染），對某些腸球菌有較好作用。 第三節(jié)第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 與青霉素與青霉素G G比特點(diǎn)：比特點(diǎn)： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個(gè)有一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)。 理化特性相似，理化特性相似，抗菌機(jī)制相同?？咕鷻C(jī)制相同。 抗菌譜較廣?？咕V較廣。 耐酶。耐酶。 過敏反應(yīng)較少?？煽诜^敏反應(yīng)較少?？煽诜^孢菌素類藥物：頭孢菌素類藥物：第一代：頭孢氨芐（第一代：頭孢氨芐（）、頭孢唑啉（）、頭孢唑啉（）、）、 頭孢拉定（頭孢拉定（）、頭孢噻吩（、頭孢噻吩（I）、頭孢噻）、頭孢噻啶（啶（）。）。第二代：頭孢呋辛、第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢

16、克洛。頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定特點(diǎn)：特點(diǎn)： 對對G+菌：菌：第一代第二代第三代第一代第二代第三代 對對G一一菌：菌：第三代第二代第一代第三代第二代第一代 腎毒性：腎毒性：第一代第二代第三代（無）第一代第二代第三代（無） 對酶穩(wěn)定性：對酶穩(wěn)定性：第三代第二代第一代第三代第二代第一代 第四代頭孢菌素對第四代頭孢菌素對G+菌、菌、 G一一菌均有高效，菌均有高效，對對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用第一代：第一代：主要用于主要

17、用于G+菌、耐青霉素菌、耐青霉素G金葡金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。染）。常用頭孢常用頭孢氨芐氨芐、頭孢拉定、頭孢唑、頭孢拉定、頭孢唑啉（啉（i.m）。）。第二代：第二代：可作為可作為G-菌感染的首選藥，菌感染的首選藥，常用常用頭孢呋辛及頭孢孟多。頭孢呋辛及頭孢孟多。口服用頭孢克洛。口服用頭孢克洛。第三代：第三代：口服用于口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的注射用于耐藥的G-菌所致嚴(yán)重感染；混合感染菌所致嚴(yán)重感染；混合感染且病情危重者如且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等炎等。常用頭孢噻肟常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。第四代：第四代：用于對其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起用于對其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無效的的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無效的嚴(yán)重感染。嚴(yán)重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。毒性低，不良反應(yīng)少。 常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類