QA基礎(chǔ)知識(shí)(四)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理與過程控制

1、QA基礎(chǔ)知識(shí)-四生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理與過程控制2012年09月品質(zhì)的保證 實(shí)現(xiàn)“零缺陷” 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 原材料 設(shè)備 生產(chǎn)工藝 工藝過程控制 質(zhì)量檢驗(yàn) 質(zhì)量保證體系 團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)合作合作 士氣強(qiáng)化士氣強(qiáng)化 自律自律 目視目視管理管理 QC小組小組 合理化建議合理化建議標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化NS(良好的良好的生產(chǎn)環(huán)境維護(hù)生產(chǎn)環(huán)境維護(hù))消消除除馬虎、浪費(fèi)馬虎、浪費(fèi)成本成本管理管理信息信息設(shè)備設(shè)備工人的工人的作業(yè)作業(yè)產(chǎn)品產(chǎn)品及及材料材料利潤(rùn)利潤(rùn)管理管理 質(zhì)量質(zhì)量及安及安全管理全管理 物流物流 管理管理GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系GMP行為現(xiàn)場(chǎng)廠房設(shè)施設(shè)備文件記錄程序標(biāo)準(zhǔn)意識(shí)能力培訓(xùn)面談現(xiàn)場(chǎng)查看查閱=+現(xiàn)場(chǎng)檢查的方式

2、詢問 相關(guān)人員 了解職責(zé)、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場(chǎng)查看 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（物料、標(biāo)示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄課堂討論： 為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長(zhǎng)期堅(jiān)持不懈的執(zhí)行相關(guān)SOP？ 我們應(yīng)該怎么做? 實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)管理 強(qiáng)化現(xiàn)場(chǎng)管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時(shí)、區(qū)分 更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致 放行控制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、 返回產(chǎn)品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識(shí)、隔離和記錄 儲(chǔ)存條件是否與物料和

3、產(chǎn)品相一致，記錄完整實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場(chǎng)管理 標(biāo)識(shí) 文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名批號(hào)生產(chǎn)開始時(shí)間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場(chǎng)管理 員工培訓(xùn) SOP的熟悉程度 相關(guān)的記錄填寫（批記錄運(yùn)行記錄等） 現(xiàn)場(chǎng)管理的目標(biāo) 要求：現(xiàn)場(chǎng)整潔、有序 標(biāo)識(shí)完整、清晰 記錄填寫完整、清晰、及時(shí) 行為符合SOP藥品制造過程控制討論：QA人員在過程控制中的作用 過程控制的目的： 為 了 確

4、保 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 滿 足 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 要 求， 對(duì) 生 產(chǎn) 過 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 各 個(gè) 因 素 進(jìn) 行 控 制。過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程 工 藝 流 程 及 要 求； 過程控制的職責(zé)生產(chǎn)部門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負(fù) 責(zé) 實(shí) 施 生 產(chǎn)、過 程 檢 驗(yàn) 及 監(jiān) 控。從 技 術(shù) 角 度 對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核。工程、維修部：負(fù) 責(zé) 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負(fù) 責(zé) 測(cè) 量 設(shè) 備 校 驗(yàn) 及 設(shè) 備 預(yù) 防 維修 管 理 工 作。Q A： 從 質(zhì) 量 保 證 角 度對(duì) 工 藝 規(guī) 范 進(jìn) 行 審 核 并 檢 查 其實(shí) 施 情

5、 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關(guān) 記 錄， 負(fù) 責(zé) 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。Q C： 負(fù) 責(zé) 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗(yàn) 工 作。生 產(chǎn) 計(jì) 劃：負(fù) 責(zé) 生 產(chǎn) 計(jì) 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn) 生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 已 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 進(jìn) 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無 關(guān) 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn)

6、環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設(shè) 備 的 各 項(xiàng) 功 能 符 合 生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應(yīng) 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 工 藝 參 數(shù) 設(shè) 置 應(yīng) 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn) 生 產(chǎn) 期 間 應(yīng) 定 期 對(duì) 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng)、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn) 設(shè) 備 及 工 藝

7、 參 數(shù) 設(shè) 置 進(jìn) 行 再 確 認(rèn)， 已 確 保 以 上 生 產(chǎn) 條 件 始 終 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 檢 查。 生 產(chǎn) 過 程 中 應(yīng) 定 期 對(duì) 所 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 特 性 進(jìn) 行 檢 查 和 監(jiān) 控。 檢 查 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 過 程 控 制 標(biāo) 準(zhǔn) 及 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)， 對(duì) 于 一 些 特 殊 的 質(zhì) 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應(yīng) 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對(duì) 其 波 動(dòng) 情 況 進(jìn) 行 監(jiān) 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩(wěn) 定 狀 態(tài)。過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn) 生 產(chǎn) 過 程 結(jié) 束 后

8、， 應(yīng) 按 標(biāo) 準(zhǔn) 清 潔 程 序 對(duì) 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 及 設(shè) 備 及 時(shí) 進(jìn) 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規(guī) 定 移 出 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng)。 為 了 保 證 生 產(chǎn) 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 應(yīng) 對(duì) 所 使 用 的 原 輔 料、 中 間 體、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數(shù) 量 進(jìn) 行 平 衡， 平 衡 結(jié) 果 應(yīng) 符 合 規(guī) 定要 求。特殊過程的過程控制 對(duì) 于 非 固 體 制 造 、 固 體 造 粒 工 藝，滅菌等工藝 由于 封 閉 型 生 產(chǎn)， 其 中每 一 工 序 的 制 造 結(jié) 果 無

9、 法 及 時(shí) 通 過 隨 后的 檢 驗(yàn) 來 確 認(rèn)，只 能 等 到 整 個(gè) 制 備 過 程 結(jié) 束 后 才 能 進(jìn) 行 檢 驗(yàn)，故 這 些 制 造 工 藝過 程 屬 于 特 殊 過 程。 這 些 過 程 必 須 由 具 備 相 應(yīng)資 格 的 操 作 者 來 完成； 控 制 整 個(gè) 制 備 工 藝 的 設(shè) 備 及計(jì) 算 機(jī) 系 統(tǒng) 必 須 經(jīng) 過 驗(yàn) 證； 生 產(chǎn) 過 程 中 操 作 者 必 須 對(duì) 工 藝 參 數(shù) 進(jìn) 行 監(jiān) 視 和 控 制， 以 確 保 滿 足 規(guī) 定 要 求。 過 程 打 印 數(shù) 據(jù) 應(yīng) 附 在 批 記 錄 上。過程控制相關(guān)文件 工藝規(guī)程 過程控制程序 批記錄 相關(guān)監(jiān)控記錄

10、 環(huán)境 質(zhì)量檢驗(yàn)過程控制異常情況的處理 偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標(biāo)識(shí) 報(bào)告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預(yù)案 培訓(xùn) 執(zhí)行 記錄 釋放控制無菌制劑過程控制重點(diǎn)示例： 靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū) 動(dòng)態(tài)每班生產(chǎn)關(guān)鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級(jí)區(qū)開口暴露工序附近1m內(nèi)） 沉降菌監(jiān)測(cè)沉降菌監(jiān)測(cè)靜態(tài)：分潔凈級(jí)別、規(guī)定的頻次靜態(tài)：分潔凈級(jí)別、規(guī)定的頻次動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)：關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（100100級(jí)、無菌萬級(jí)區(qū)）級(jí)、無菌萬級(jí)區(qū)）每班生產(chǎn)每班生產(chǎn)被動(dòng)采樣對(duì)環(huán)境中微生物的含量敏被動(dòng)采樣對(duì)環(huán)境中微生物的含量敏感性較差感性較差 定期監(jiān)測(cè)，分級(jí)分區(qū)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)

11、，分級(jí)分區(qū)進(jìn)行 人員更衣確認(rèn)人員更衣確認(rèn)定期監(jiān)測(cè)，特別關(guān)注新進(jìn)人員定期監(jiān)測(cè)，特別關(guān)注新進(jìn)人員監(jiān)測(cè)部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指監(jiān)測(cè)部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級(jí)、無菌萬級(jí)區(qū)）關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級(jí)、無菌萬級(jí)區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn) 人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn)觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn) 關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度 空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風(fēng)溫濕度空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風(fēng)溫濕度 冷水機(jī)組制冷情況，空調(diào)

12、機(jī)組冷熱交換情況冷水機(jī)組制冷情況，空調(diào)機(jī)組冷熱交換情況 復(fù)核、抽查工程部相關(guān)人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否復(fù)核、抽查工程部相關(guān)人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時(shí)采取糾偏措施。按規(guī)定及時(shí)采取糾偏措施。 抽查工程部壓差記錄的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性抽查工程部壓差記錄的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性 復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級(jí)層流高效前后壓差情況復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級(jí)層流高效前后壓差情況 關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn) 定期進(jìn)行定期進(jìn)行 百級(jí)區(qū)域：操作面百級(jí)區(qū)域：操作面0.45m/s20% 關(guān)注是否定期進(jìn)行，破損的高效是否及時(shí)更換，如不能及關(guān)注是否定期進(jìn)行，破損的高效是否及時(shí)更換，如不能及時(shí)更換應(yīng)評(píng)估

13、其對(duì)無菌生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)更換應(yīng)評(píng)估其對(duì)無菌生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn) 標(biāo)準(zhǔn)方法是用氣溶膠（標(biāo)準(zhǔn)方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進(jìn)行泄漏測(cè)試）進(jìn)行泄漏測(cè)試 實(shí)際采用方法為粒子計(jì)數(shù)器掃描實(shí)際采用方法為粒子計(jì)數(shù)器掃描 應(yīng)對(duì)以上環(huán)境監(jiān)測(cè)所測(cè)數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），應(yīng)對(duì)以上環(huán)境監(jiān)測(cè)所測(cè)數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），進(jìn)行歸納總結(jié)分析，密切關(guān)注環(huán)境變化的趨勢(shì)，一旦超過進(jìn)行歸納總結(jié)分析，密切關(guān)注環(huán)境變化的趨勢(shì)，一旦超過行動(dòng)限應(yīng)立即報(bào)告上級(jí)并采取措施。行動(dòng)限應(yīng)立即報(bào)告上級(jí)并采取措施。二、工藝控制 原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核品名、批號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、合格狀態(tài)標(biāo)識(shí)、效價(jià)、品名、批號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、合格狀態(tài)標(biāo)識(shí)、

14、效價(jià)、實(shí)際投料量（體積、重量）等實(shí)際投料量（體積、重量）等 稀配液稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時(shí)間、均勻性）等時(shí)間、均勻性）等 總配料體積總配料體積 從配制到過濾的時(shí)間從配制到過濾的時(shí)間 濾器完整性測(cè)試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過濾濾器完整性測(cè)試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過濾前后進(jìn)行完整性測(cè)試；起泡點(diǎn)有無異常情況前后進(jìn)行完整性測(cè)試；起泡點(diǎn)有無異常情況 稀配液狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否及時(shí)、正確。稀配液狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否及時(shí)、正確。 檢查各滅菌柜定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作檢查各滅菌柜定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時(shí)間、頻次檢查并記錄滅菌人員是

15、否按規(guī)定的時(shí)間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行照規(guī)定執(zhí)行 裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次 灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)的運(yùn)行速度灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)的運(yùn)行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時(shí)封口、標(biāo)識(shí)、存放地點(diǎn)尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時(shí)封口、標(biāo)識(shí)、存放地點(diǎn) 設(shè)備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮設(shè)備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時(shí)間、隧道網(wǎng)帶速注射用水壓力、滅菌溫度、時(shí)間、隧道網(wǎng)帶速度度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度清潔度l燈檢工序燈檢工序 燈檢合格品的抽查每班至少一次燈檢合格品的抽查每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時(shí)標(biāo)識(shí)、處理不合格品是否