藥物合成反應(yīng) 第六章 重排反應(yīng)

1、第六章 重排反應(yīng)藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù) 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述v 重排反應(yīng)的定義 同一分子內(nèi)，某一原子或基同一分子內(nèi)，某一原子或基團(tuán)從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原團(tuán)從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原子形成新的分子的反應(yīng)。子形成新的分子的反應(yīng)。v 重排反應(yīng)的分類ABWWBAW表示遷移基團(tuán)（或子），A、B分別表示遷移的起點(diǎn)和終點(diǎn)原子。親核重排親電重排自由基重排按遷移的方式分按反應(yīng)機(jī)理分碳原子到碳原子重排碳原子到雜原子重排雜原子到碳原子重排第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用一、從碳原子到雜原子的重排一、從碳原子到雜原子的重排（一）（一） 貝克曼（貝克曼（beckmann）重

2、排反應(yīng)）重排反應(yīng) 醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑作用下，烴基醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑作用下，烴基從碳向氮原子遷移，生成取代酰胺的反應(yīng)。從碳向氮原子遷移，生成取代酰胺的反應(yīng)。1. 機(jī)理機(jī)理H2OC NHHARRCOHNR-RROHNRCR重 排異 構(gòu) 化CONHR2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響酮肟結(jié)構(gòu)酮肟結(jié)構(gòu) 芳脂酮肟較為穩(wěn)定，不易異構(gòu)化，重排時(shí)主要是芳基芳脂酮肟較為穩(wěn)定，不易異構(gòu)化，重排時(shí)主要是芳基發(fā)生遷移，得到具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。發(fā)生遷移，得到具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。 脂環(huán)酮進(jìn)行重排時(shí)，易發(fā)生擴(kuò)環(huán)，生成內(nèi)酰胺類化合脂環(huán)酮進(jìn)行重排時(shí)，易發(fā)生擴(kuò)環(huán)，生

3、成內(nèi)酰胺類化合物。如物。如第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用ArNHOHNArCH3COArCCH3COCH3NH2OH.HCl催化劑ONN.HOONH2OHHClH2SO42. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（2）催化劑的影響）催化劑的影響 催化劑不限于質(zhì)子酸催化劑不限于質(zhì)子酸(硫酸、鹽酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等硫酸、鹽酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等)和和Lewis酸酸(三氯化鋁、四氯化鈦和三氟化硼等三氯化鋁、四氯化鈦和三氟化硼等)，實(shí)際上，凡是能與肟羥基反應(yīng)，實(shí)際上，凡是能與肟羥基反應(yīng)，并使其成為更好的離去基團(tuán)的物質(zhì)，都可能成為并使其成為更好的離去

4、基團(tuán)的物質(zhì)，都可能成為Beckmann重排的催化劑重排的催化劑，如氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。，如氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。 其中質(zhì)子酸作催化劑在極性溶劑中重排時(shí)，順?lè)磧煞N異構(gòu)體可以互相其中質(zhì)子酸作催化劑在極性溶劑中重排時(shí)，順?lè)磧煞N異構(gòu)體可以互相轉(zhuǎn)化，使原來(lái)處于肟羥基順位的基團(tuán)在重排前轉(zhuǎn)化成反位羥基，再進(jìn)行遷轉(zhuǎn)化，使原來(lái)處于肟羥基順位的基團(tuán)在重排前轉(zhuǎn)化成反位羥基，再進(jìn)行遷移，往往得到酰胺的混合物。用移，往往得到酰胺的混合物。用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反應(yīng)。酸或酰氯可以避免上述副反應(yīng)。 （3） 溶劑的影響溶劑的影響 質(zhì)子酸催化時(shí)，極性溶劑

5、的存在使基團(tuán)遷移的選擇性降低，所以溶劑質(zhì)子酸催化時(shí)，極性溶劑的存在使基團(tuán)遷移的選擇性降低，所以溶劑以非極性為主?；鶊F(tuán)遷移后，形成一個(gè)碳正離子，所以使用親核性溶劑時(shí)以非極性為主。基團(tuán)遷移后，形成一個(gè)碳正離子，所以使用親核性溶劑時(shí)，往往得不到期望的酰胺，而是生成該溶劑的相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物。，往往得不到期望的酰胺，而是生成該溶劑的相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物。第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2.2.影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（4 4）溫度的影響）溫度的影響 反應(yīng)溫度會(huì)直接影響重排反應(yīng)的收率，因此，在溫反應(yīng)溫度會(huì)直接影響重排反應(yīng)的收率，因此，在溫度的選擇上，應(yīng)對(duì)催化劑、溶

6、劑、酮肟的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)物的度的選擇上，應(yīng)對(duì)催化劑、溶劑、酮肟的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行綜合考慮性質(zhì)進(jìn)行綜合考慮3. 3. 應(yīng)用應(yīng)用 抗高血壓藥胍乙啶中間體庚內(nèi)酰胺的合成：抗高血壓藥胍乙啶中間體庚內(nèi)酰胺的合成： ONOHOH2SO4NH7580110140H2NOH12H2SO4,第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用一、從碳原子到雜原子的重排一、從碳原子到雜原子的重排（二）霍夫曼（二）霍夫曼（hofmannhofmann）重排反應(yīng)）重排反應(yīng) 酰胺用鹵素（溴或氯）及堿處理，失去酰胺中的羰酰胺用鹵素（溴或氯）及堿處理，失去酰胺中的羰基，生成的伯胺的反應(yīng)。基，生成的伯胺的

7、反應(yīng)。1.1.機(jī)理機(jī)理 RCONH2Br2ROHRCONHBrBrN(1)CONaOH/H2ORNH2 + Na2CO3 + CH3OHRNHCO2CH3RNH2 + CO32CH3OHOH /H2OR(2)NCO第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響酰胺的結(jié)構(gòu)酰胺的結(jié)構(gòu) 當(dāng)酰胺的當(dāng)酰胺的碳原子上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)碳原子上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)，經(jīng)霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不穩(wěn)定，易繼續(xù)水，經(jīng)霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不穩(wěn)定，易繼續(xù)水解，生成醛或酮解，生成醛或酮 CONH2鹵素

8、RCHXCHNH2XRX = -OH , NH2 ,RCHONH2CHCHCONH2RCHRCHRCH2CHO第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（2） 溶劑的影響溶劑的影響 霍夫曼重排的反應(yīng)溶劑有水和醇類。對(duì)于能溶于氫氧化鈉水溶液的霍夫曼重排的反應(yīng)溶劑有水和醇類。對(duì)于能溶于氫氧化鈉水溶液的酰胺，則采用霍夫曼重排的經(jīng)典操作方法；酰胺，則采用霍夫曼重排的經(jīng)典操作方法； 對(duì)于某些碳原子個(gè)數(shù)大于對(duì)于某些碳原子個(gè)數(shù)大于8的脂肪酰胺若改用醇作溶劑，以醇鈉代的脂肪酰胺若改用醇作溶劑，以醇鈉代替氫氧化鈉，可以使反應(yīng)速度加快，反應(yīng)

9、溫度降低，從而減少酰脲的替氫氧化鈉，可以使反應(yīng)速度加快，反應(yīng)溫度降低，從而減少酰脲的生成，使收率提高，舉例：生成，使收率提高，舉例：CH3OHBr2 ,CH3ONaNaOBr,H2O(CH2)10CH3NHCOCOOCH3CH3(CH2)10CONH2CH3(CH2)10COCH3(CH2)10NH(90%)月桂酰胺在不同條件下進(jìn)行霍夫曼重排月桂酰胺在不同條件下進(jìn)行霍夫曼重排 第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用二、從碳原子到碳原子的重排二、從碳原子到碳原子的重排（一）頻哪醇（一）頻哪醇（pinacol）重排反應(yīng)）重排反應(yīng) 連乙二醇類化合物在酸催化下，失去

10、一分子水，連乙二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水，得到醛或酮的反應(yīng)。得到醛或酮的反應(yīng)。1. 機(jī)理機(jī)理H2ORCRRCROHHRCROHCROHRHRCROHRCROHRCOHRCOHCRRRRCRR第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)四取代連乙二醇的重排四取代連乙二醇的重排 a.如果四個(gè)取代基相同，得單一產(chǎn)物；如果四個(gè)取代基相同，得單一產(chǎn)物；b.如果是對(duì)稱的鄰二醇，產(chǎn)物分配主要取決于遷移基團(tuán)的遷移能力：如果是對(duì)稱的鄰二醇，產(chǎn)物分配主要取決于遷移基

11、團(tuán)的遷移能力： 一般而言，芳基烴基一般而言，芳基烴基H；在芳基中，遷移能力隨芳環(huán)上電子云密；在芳基中，遷移能力隨芳環(huán)上電子云密度的增加而增大，對(duì)位有供電子基的芳基遷移能力最強(qiáng)，間位的次之，度的增加而增大，對(duì)位有供電子基的芳基遷移能力最強(qiáng)，間位的次之，鄰位取代基則抑制芳基的遷移鄰位取代基則抑制芳基的遷移 (1)COHCOHR1COHR1R2R2R1R1R2R2COHCOHR3R4R2R1COH(2)對(duì)稱的連乙二醇化合物不對(duì)稱的連乙二醇化合物第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響連乙二醇類化合

12、物結(jié)構(gòu)連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)四取代連乙二醇的重排四取代連乙二醇的重排 c.對(duì)于不對(duì)稱的連乙二醇類，重排產(chǎn)物主要取決于羥基失去后，所生對(duì)于不對(duì)稱的連乙二醇類，重排產(chǎn)物主要取決于羥基失去后，所生成的碳正離子的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性順序?yàn)槭逄贾偬疾?。成的碳正離子的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性順序?yàn)槭逄贾偬疾肌?(1)COHCOHR1COHR1R2R2R1R1R2R2COHCOHR3R4R2R1COH(2)對(duì)稱的連乙二醇化合物不對(duì)稱的連乙二醇化合物COH2OHCCH3OHCH3CPhOHPhPhCPhCCH3OHCH3CH3CPhCH3Ph第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影

13、響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇的重排羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇的重排 OHCOHPhPhPhPhOH2SO4/Et2Or.t.3hOHO-20 , 5minHO0.2mol/L ,SnCl4/HC(OMe)3重排后生成螺環(huán)酮 重排后得到擴(kuò)環(huán)脂肪酮 第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu) Semipinacol重排重排 RCOCRRRRCOHRCRRRRRCR

14、LLCOHR上式中，L為鹵素、氨基、酯基、環(huán)氧基等(97%)H3COCOHPhH3CONaNO2/AcOHCNH2HPhCHPhPhCO如：第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（2）催化劑的影響）催化劑的影響 頻哪醇重排主要使用酸性催化劑，最常使用的是硫酸頻哪醇重排主要使用酸性催化劑，最常使用的是硫酸 （3）溫度的影響）溫度的影響 對(duì)于頻哪醇重排，若在較低的溫度（低于室溫）下進(jìn)行，則重排對(duì)于頻哪醇重排，若在較低的溫度（低于室溫）下進(jìn)行，則重排優(yōu)先于單純的脫水反應(yīng)；反之，在較高溫度和強(qiáng)酸的條件下，連乙二優(yōu)先于單純的脫

15、水反應(yīng)；反之，在較高溫度和強(qiáng)酸的條件下，連乙二醇類化合物發(fā)生脫水反應(yīng)，生成副產(chǎn)物二烯烴。醇類化合物發(fā)生脫水反應(yīng)，生成副產(chǎn)物二烯烴。3. 應(yīng)用應(yīng)用 降壓藥胍乙啶（降壓藥胍乙啶（Guanethidine）原料環(huán)庚酮的合成）原料環(huán)庚酮的合成 CH2HOHOCH2NH25NaNO2/AcOH2)Raney Ni/H21)CH3NO2/EtONaOO第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用二、從碳原子到碳原子的重排二、從碳原子到碳原子的重排（二）二苯基乙二酮（二）二苯基乙二酮-二苯乙醇酸二苯乙醇酸（Benzil-Benzilic acid）型）型重排反應(yīng)重排反應(yīng)1. 機(jī)

16、理機(jī)理OCOCOCOHArCOArArAr慢OHOCOCHOArCOArCOArArOH第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響-二酮的結(jié)構(gòu)二酮的結(jié)構(gòu) 芳香族芳香族-二酮的重排方向，主要受取代基的種類二酮的重排方向，主要受取代基的種類和在芳環(huán)上的位置的影響。芳環(huán)的對(duì)位或間位有吸電和在芳環(huán)上的位置的影響。芳環(huán)的對(duì)位或間位有吸電子基時(shí)，使反應(yīng)易于進(jìn)行；反之，對(duì)位或間位有給電子基時(shí)，使反應(yīng)易于進(jìn)行；反之，對(duì)位或間位有給電子基時(shí)，使重排反應(yīng)速度減慢；當(dāng)取代基位于芳環(huán)鄰子基時(shí)，使重排反應(yīng)速度減慢；當(dāng)取

17、代基位于芳環(huán)鄰位時(shí)，均使重排反應(yīng)速率減慢。位時(shí)，均使重排反應(yīng)速率減慢。 脂肪族的脂肪族的-二酮進(jìn)行該重排時(shí)，可以發(fā)生縮環(huán)。二酮進(jìn)行該重排時(shí)，可以發(fā)生縮環(huán)。（2）堿的影響）堿的影響 反應(yīng)所用的堿除選擇苛性堿（反應(yīng)所用的堿除選擇苛性堿（NaOH、KOH）外，）外，還可以使用醇鹽，得到的產(chǎn)物為相應(yīng)的酯。還可以使用醇鹽，得到的產(chǎn)物為相應(yīng)的酯。第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用3. 應(yīng)用應(yīng)用 A-降膽甾烷的合成OOC8H17H2O , KOH / n-C3H7OHOOCHOC8H171)H2) ,-CO2C8H17HO第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在

18、藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用三、從雜原子到碳原子的重排三、從雜原子到碳原子的重排（一）史蒂文斯（一）史蒂文斯（stevens）重排反應(yīng)重排反應(yīng) -位上具有吸電子基（位上具有吸電子基（Z）的季銨鹽在強(qiáng)堿催化下，）的季銨鹽在強(qiáng)堿催化下，先脫去一個(gè)先脫去一個(gè)活潑氫生成葉立德，然后季氮上的一個(gè)烴基活潑氫生成葉立德，然后季氮上的一個(gè)烴基遷移到鄰位的碳負(fù)離子上，生成叔胺的反應(yīng)，稱為史蒂遷移到鄰位的碳負(fù)離子上，生成叔胺的反應(yīng)，稱為史蒂文斯重排反應(yīng)。文斯重排反應(yīng)。1. 機(jī)理機(jī)理CHN堿R1R2R3NCH2ZZCHNR3R2R1R1R2R3Z第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的

19、應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響季銨鹽的結(jié)構(gòu)季銨鹽的結(jié)構(gòu) 季銨鹽中常見(jiàn)的遷移基為烯丙基、芐基、烷基及吸電子取代的烷季銨鹽中常見(jiàn)的遷移基為烯丙基、芐基、烷基及吸電子取代的烷基等。若季銨鹽分子中的遷移基有光學(xué)活性時(shí)，重排后構(gòu)型保持基等。若季銨鹽分子中的遷移基有光學(xué)活性時(shí)，重排后構(gòu)型保持不變。這一現(xiàn)象說(shuō)明，史蒂文斯重排具有高度的立體專一性。不變。這一現(xiàn)象說(shuō)明，史蒂文斯重排具有高度的立體專一性。 （2）溶劑的影響）溶劑的影響 常用的堿是、常用的堿是、NaOR、NaOH、等，所用堿性強(qiáng)弱取決于亞甲基、等，所用堿性強(qiáng)弱取決于亞甲基上活潑氫的酸性大小。當(dāng)亞甲基上的氫

20、易離去時(shí)，重排可在氫氧上活潑氫的酸性大小。當(dāng)亞甲基上的氫易離去時(shí)，重排可在氫氧化鈉的水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)快，收率高；反之，則應(yīng)選擇更強(qiáng)的化鈉的水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)快，收率高；反之，則應(yīng)選擇更強(qiáng)的堿，如苯基鋰、二甲基亞砜鈉等，并且在非質(zhì)子溶劑中才能進(jìn)行堿，如苯基鋰、二甲基亞砜鈉等，并且在非質(zhì)子溶劑中才能進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)。 第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用3. 應(yīng)用應(yīng)用(93%)CH2CH3NH3NaOHCH2NCH3CH3CH2CH3NCH3CH2CCH3CH2CCH3(80%)OCH3CH3OCH3OCH3OCH3CH3SOCH2NaDMSOOCH3OCH3

21、ICH3CH3OCH3ONN胺基-位有烴基取代的叔胺或螺環(huán)化合物的制備第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用三、從雜原子到碳原子的重排三、從雜原子到碳原子的重排（二）薩默萊特豪斯（二）薩默萊特豪斯（sommelet-hauser）重排反應(yīng)重排反應(yīng) 芐基季胺鹽在氨基鈉、苯基鉀或烴基鋰等強(qiáng)堿性試劑催芐基季胺鹽在氨基鈉、苯基鉀或烴基鋰等強(qiáng)堿性試劑催化作用下，重排生成鄰位烴基取代的芐基叔胺的反應(yīng)?；饔孟?，重排生成鄰位烴基取代的芐基叔胺的反應(yīng)。1.機(jī)理機(jī)理 與史蒂文斯重排相似，在強(qiáng)堿的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的與史蒂文斯重排相似，在強(qiáng)堿的作用下，發(fā)生分子內(nèi)的親電重排親電重

22、排N(CH3)2CH3CH2Si(CH3)3N(CH3)2CsF/HMPA第二節(jié)第二節(jié) 重排反應(yīng)及其在藥物重排反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用合成中的應(yīng)用2. 影響因素及反應(yīng)條件影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響）底物的影響季銨鹽的結(jié)構(gòu)季銨鹽的結(jié)構(gòu) 最常用的是三甲胺的季銨鹽最常用的是三甲胺的季銨鹽 ，否則烴基上的氫原子在反應(yīng)條件，否則烴基上的氫原子在反應(yīng)條件下，會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)。下，會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)。 （2）溶劑和溫度的影響）溶劑和溫度的影響 一般情況下，溫度升高，有利于發(fā)生史蒂文斯重排；而選擇極一般情況下，溫度升高，有利于發(fā)生史蒂文斯重排；而選擇極性較大的溶劑，則有利于發(fā)生薩默萊特豪斯重排。性較大的溶劑，則有利于發(fā)生薩默萊特豪斯重排。3.應(yīng)用應(yīng)用 通過(guò)重排反應(yīng)，可在芳環(huán)的鄰位引入甲基通過(guò)重排反應(yīng)，可在芳環(huán)的鄰位