美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容1.FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查，F(xiàn)DA對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進行的驗證（Validation）非常重視。2.FDA檢查官對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗及發(fā)放的制度。 3.原料藥生產(chǎn)工藝范圍極廣，通常FDA官員重點檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。 4.FDA從1991年起決定要對生產(chǎn)工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家，F(xiàn)DA要強

2、調(diào)進行工藝驗證的檢查，對于一個新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗證，生產(chǎn)工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應(yīng)重新進行驗證。 5.對生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時尤為重要。 6.供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。 7.FDA對工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準及檢驗結(jié)果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格。 8.對原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對制劑藥的要求一樣進行嚴

3、格的控制。 9.對生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準操作規(guī)程。 10.FDA非常重視對生產(chǎn)記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。 11.生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA均要求申報廠家在DMF文件中作詳細的描述。FDA官員只擇重點進行檢查。 12.凡屬于

4、生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。 13.FDA認為在原料藥廠中沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。在有些方面，它對原料藥比制劑更為重要。FDA認為對產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進行充分驗證，也不能對該工藝的變化進行評估，在DMF中工廠應(yīng)對此作出敘述。 14.FDA對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。 15. FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗的規(guī)程及正確的實施。在DMF中對此要加以描述，并提供實例及數(shù)據(jù)。 通過美國cG

5、MP現(xiàn)場檢查的可行性 能否成功通過FDA認證有兩個重要階段。一是高質(zhì)量的藥物主文件（DMF）的提交；二是對FDA現(xiàn)場檢查的充分準備。就這個問題我們的回答是：只要企業(yè)與我們密切配合，成功通過FDA的認證的目的是可以達到的！DMF的制作與登記，雖是一項專業(yè)性很強的復(fù)雜工作，但是，憑借以專家顧問為強有力支持的工作班子對FDA法規(guī)的深刻理解，特別是豐富的實踐經(jīng)驗，完成這項工作是有把握的。而FDA對企業(yè)的現(xiàn)場檢查則是依照一定標(biāo)準進行的。這個標(biāo)準就是已提交的DMF和美國的現(xiàn)行GMP（cGMP）。 DMF的編寫是以cGMP為基礎(chǔ)的，因此，高質(zhì)量DMF的制作已為現(xiàn)場檢查提供了堅實的基礎(chǔ)。 應(yīng)該說明的

6、是，自從FDA于97年9月在瑞士日內(nèi)瓦發(fā)起召開了有歐盟、美國、加拿大、中國、日本、澳大利亞和印度等主要原料藥生產(chǎn)國參加的國際協(xié)調(diào)會議(International Conference of Harmonization, ICH)以來, FDA對原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)有了不同的要求。根據(jù)這次會議的精神, FDA受各參會國代表委托于98年3月提出了原料藥品的GMP實施指南(Guideline of GMP for APIs,其中API是Active Pharmaceutical Ingredients的簡稱),使得原料藥生產(chǎn)有了顯著不同于制劑生產(chǎn)的GMP驗收標(biāo)準,其特點是對生產(chǎn)硬件不做具體的要求，重

7、點放在軟件管理上。這些變化有利于我國原料藥生產(chǎn)廠家更容易地通過FDA認證。與其相對應(yīng)的是，已經(jīng)頒布實施的我國98版GMP也有了重大修改對硬件條件有了一定程度放松,而對軟件要求有了大大加強,并且對原料藥和制劑藥制訂了不同的實施指南,這顯然符合國際大趨勢。 實際上，F(xiàn)DA對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴格,但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現(xiàn)場檢查是很嚴肅,但并不挑剔。這正是許多的國內(nèi)廠家通過了FDA認證的原因。 據(jù)FDA公布,已向FDA提出申請的全世界的制藥商及其接受現(xiàn)場檢查的一般情況如下：在向FDA提出申請的外國制藥公司中，原料藥公司近70%；在接受FDA的現(xiàn)場檢查公司中，只有17%沒能一次性

8、通過；日本和印度接受檢查的制藥公司最多，僅日本就占16%；意大利是現(xiàn)場檢查通過率最高的國家，日本處平均水平。而據(jù)統(tǒng)計中國廠家一次性通過FDA認證的比例在77%左右。 當(dāng)然，成功通過FDA的認證有賴于合作雙方，也就是企業(yè)與本公司所具備的實力和扎實的的工作，而我們嚴謹科學(xué)的工作程序和質(zhì)量保證體系則提供了更加可靠的保證。為此，我們力求做到： 為保證成功通過FDA認證，在決定與企業(yè)合作之前本公司必須對企業(yè)生產(chǎn)管理現(xiàn)狀進行認真的考查，申請企業(yè)必須具有一定的GMP管理基礎(chǔ)。否則，本公司只有建議企業(yè)延緩申請，以對雙方負責(zé)。 在DMF的編寫與登記的過程中，合作雙方必須按照所編寫的DMF和FDA的現(xiàn)行原料藥GM

9、P實施指南開始GMP的培訓(xùn)及軟硬件的完善和改造工作，在此期間，本公司將提供各種具體的幫助。 在FDA官員正式檢查之前,我公司的專家顧問必須進行預(yù)檢查。若有不足,企業(yè)繼續(xù)整改，直到有較大把握通過時,才向FDA申請正式檢查。 充分利用和發(fā)揮專家顧問的重要和特殊的作用，使其在DMF的最后審查、定稿、特別是現(xiàn)場檢查的準備工作中提供最專業(yè)的技術(shù)和法規(guī)方面的指導(dǎo)。 在現(xiàn)場檢查的過程中，利用本公司在制藥實踐和接待FDA官員方面積累的豐富經(jīng)驗，特別是在給FDA官員提供翻譯的過程中，發(fā)揮不可替代的特殊作用。 CGMP 美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)在(聯(lián)邦法典(CFR)的210和2ll部分.

10、 一、聯(lián)邦法典210部分生產(chǎn)、加工、包裝或藥品貯存中的CGMP概況 1.該部分及本章2ll至226部分提出的規(guī)章涉及使用的方法,所用設(shè)備或管理、生產(chǎn)、包裝或藥品貯存的CGMP,以保證此種藥品符合該法規(guī)安全性的要求,具有均一性及效力,符合質(zhì)量和純度的要求,可以投入生產(chǎn)。 2.在生產(chǎn)、加工、包裝或藥品貯存中如不遵守該部分及本章211至226部分提出的任何規(guī)章,依據(jù)該法規(guī)50l(a)(2)(B)節(jié)的規(guī)定,此藥將被認為是摻假,此藥及負有不遵守規(guī)章責(zé)任的有關(guān)人員將受到法規(guī)制裁。二、聯(lián)邦法典211部分(一)總則(二)組織機構(gòu)及人員1.質(zhì)量管理部門的職責(zé)。如應(yīng)有符合GLP要求的實驗室,QC有權(quán)檢查所有的記錄

11、及程序等;2.人員的合格證明;3.人員的職責(zé)。如為防止污染,外表疾病或敞開的傷口應(yīng)防止直接與產(chǎn)品或組分接觸等;4.顧問。(三)廠房及設(shè)施1.設(shè)計及結(jié)構(gòu)特點。如廠房應(yīng)具有適合的大小、結(jié)構(gòu)及位置,以便清潔,具有足夠的空間,以防止設(shè)備和物料混淆。無菌區(qū)的青霉素須有隔離惜施等;2.照明;3.通風(fēng),空氣過濾,空氣的冷熱調(diào)節(jié)。以防止交叉感染等;4.水管,如有防止倒虹吸的排水設(shè)備等;5.污水和廢料。如污水、垃圾及其廢物應(yīng)用安全和衛(wèi)生的方法處理,工作區(qū)附近具有足夠的盥洗設(shè)施,6.衛(wèi)生;7.保養(yǎng)。如廠房應(yīng)保持維修良好的狀態(tài)。(四)設(shè)備1.用于藥品生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)設(shè)計合理,大小適當(dāng),安裝位置應(yīng)便于使用;2.設(shè)備結(jié)構(gòu);

12、3.設(shè)備清潔及維護,如設(shè)備間隔適當(dāng)時間應(yīng)清潔和維護,以防止故障和污染。沒有使用的閑置設(shè)備也應(yīng)有適當(dāng)?shù)暮髠洹?.自動的、機械的及電子的設(shè)備;5.過濾器。附:清潔驗證1.清潔驗證組成部分(1)產(chǎn)品;(2)設(shè)備;(3)生產(chǎn)過程;(4)清潔程序;(5)如果使用清潔劑,應(yīng)包含清潔劑類型。2.試驗范圍(1)化學(xué)品殘留;(2)清潔劑殘留;(3)微生物。3.可接受的限度(1)外觀檢查;(2)藥理學(xué)/毒理學(xué)標(biāo)準;(3)濃度標(biāo)準。4.取樣及試驗方法(1)擦洗取樣;(2)漂洗取樣;(3)空白取樣。5.清潔驗證過程(1)典型事例處理;(2)最壞事例處理;(3)統(tǒng)計處理;(4)生產(chǎn)和清潔流程。6.方案(1)目標(biāo);(2)

13、背景及假設(shè);(3)研究設(shè)計;(4)取樣及實驗方法;(5)可接受的限度;(6)驗證過程。7.指導(dǎo)研究(1)研究協(xié)調(diào)者;(2)生產(chǎn)及清潔操作者;(3)質(zhì)量保證;(4)取樣及檢驗分析;(5)統(tǒng)計員。8.數(shù)據(jù)分析及最終報告(1)平均值(M);(2)標(biāo)準差(SD);(3)最差結(jié)果與平均值;(4)表面積計算;(5)總的污染評價。9.監(jiān)督方案(1)監(jiān)督政策;(2)監(jiān)督策略;(3)監(jiān)督標(biāo)準;(4)職責(zé)。(五)組分、藥品容器和密封材料的管理1.一般要求。如須有接受、鑒別、貯存、管理、抽樣、檢驗、所有組分的批準或拒絕的書面規(guī)程;2.組分;3.檢驗、批準或拒絕;4.抽樣規(guī)程;5.檢驗樣品。如先進先出制度;6.重新檢

14、驗;7.拒絕的物料;8.容器和密封材料。(六)生產(chǎn)和工藝的管理1.書面規(guī)程;偏離;2.組分的投放;3.產(chǎn)量計算;4.設(shè)備識別;5.中間體物料及藥品的抽樣及檢驗;6.生產(chǎn)時限;7.微生物污染的控制;8.重新加工。(七)包裝材料和標(biāo)簽的管理1.物料檢查及使用的標(biāo)準。如標(biāo)簽及包裝材料的接收、鑒別、貯存、管理、抽樣及撿查/檢驗須有書面規(guī)程陳述.不同產(chǎn)品的標(biāo)簽座分別貯存;2.標(biāo)簽的發(fā)放。如需核對所有標(biāo)示簽;3.包裝及標(biāo)簽管理。如須有保證正確標(biāo)簽用于樣品的書面規(guī)程,所有人用非處方藥品應(yīng)使用防偷換的包裝材料;4.藥品檢查;5.失效期。(八)倉貯和銷售1.倉貯保管規(guī)程應(yīng)建立藥品倉貯保管的書面規(guī)程,包括質(zhì)量控制部門留撣/發(fā)放以及貯存條件;2.銷售規(guī)程應(yīng)建立藥