2022年光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述

1、光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述 08級(jí)藥學(xué)2班 陳昌斌1 引 言光動(dòng)力療法可定義為這樣一種操作：對(duì)身體遭受損害(常常但并不總是由于癌變)的病人系統(tǒng)的或者局部的施用一種被稱作光敏劑的無(wú)毒藥物或者染料，接著在一段時(shí)間后用可見(jiàn)光(通常是長(zhǎng)波的紅外光)直接照射受損部位，在氧存在的條件下，產(chǎn)生細(xì)胞毒物質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織凋亡1。在這里首先要區(qū)分三個(gè)根本概念：光療(phototherapy)，光化學(xué)療法(photochemotherapy)以及光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)。光療是一種包含光誘導(dǎo)這種光化學(xué)現(xiàn)象的治療方式，用于治療各種疾病。光化學(xué)療法是光療的一種形式，除光之外還

2、使用一種化學(xué)物質(zhì)。而在光動(dòng)力療法中，聯(lián)合使用了O2，光以及光敏劑。因此PDT既是光療的一種形式，又是光化學(xué)療法的一種形式2。PDT是一種主要影響目標(biāo)組織具有雙重選擇性的治療方式。其雙重選擇性是基于光敏劑在正常組織和目標(biāo)組織中濃度的差異，以及通過(guò)空間限制和聚焦的方式使光對(duì)目標(biāo)組織直接照射。光敏劑在注射3-96小時(shí)后積聚在目標(biāo)組織，具體時(shí)間取決于所用光敏劑。在積聚期間，用光直接照射目標(biāo)組織以活化光敏劑，活化的光敏劑將能量傳遞給基態(tài)氧(3O2, 3g-)從而形成各種形式的活性氧，損傷細(xì)胞重要的構(gòu)造和功能，進(jìn)而導(dǎo)致組織的破壞2, 3。生物體系中光敏化的，氧依賴的反響稱為光動(dòng)力作用(photodynam

3、ic action)4。 光動(dòng)力療法這個(gè)概念源自于二十世紀(jì)早期工人們利用一些染料比方曙紅與光結(jié)合治療皮膚癌的實(shí)踐5。血卟啉第一次被使用也是在這個(gè)時(shí)期6，直到二十世紀(jì)六十年代才出現(xiàn)關(guān)于卟啉在腫瘤細(xì)胞中選擇性聚集以及暴露在可見(jiàn)光下病癥恢復(fù)的零星報(bào)道3。現(xiàn)代對(duì)PDT興趣的急劇增加源自于1960年Lipson和Baldes對(duì)血卟啉衍生物(HpD)的發(fā)現(xiàn)4，Dougherty等人在根底科學(xué)和臨床應(yīng)用方面的開(kāi)創(chuàng)性研究大大推動(dòng)了這一趨勢(shì)5-7。Photofrin® (PF)即血卟啉的局部純化制品是第一種在世界范圍內(nèi)很多國(guó)家(包括美國(guó))獲得正式批準(zhǔn)用來(lái)治療各種癌癥的光敏劑。光動(dòng)力療法在臨床癌癥治療中

4、已取得了令人矚目的成就，1993年加拿大衛(wèi)生部門首先批準(zhǔn)將PF應(yīng)用于膀胱癌和食管癌的光動(dòng)力治療，到目前為止，光動(dòng)力療法在荷蘭、法國(guó)、德國(guó)、日本和美國(guó)等國(guó)相繼獲得批準(zhǔn)，還有11個(gè)歐洲國(guó)家正在尋求獲得批準(zhǔn)。2003年5月中國(guó)SFDA批準(zhǔn)了這一治療系統(tǒng)進(jìn)入臨床應(yīng)用。光動(dòng)力療法已被公認(rèn)為臨床上除手術(shù)、放療、化療之外的第4種治療癌癥的方法1, 2, 10。隨著利用HpD-PDT治療癌癥經(jīng)歷的積累，人們認(rèn)識(shí)到這個(gè)混合物有很多缺點(diǎn)，包括由于長(zhǎng)時(shí)間的皮膚過(guò)敏迫使病人不得不在數(shù)周內(nèi)防止日光照射，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性低于理想值，由于使用的光波長(zhǎng)較短(630nm)使得光穿透腫瘤細(xì)胞的能力較差，而且事實(shí)上它是一個(gè)構(gòu)造

5、不確定的混合物8, 9。近年來(lái)為了開(kāi)發(fā)新的光敏劑人們做了很多工作，合成了數(shù)目眾多的可用于PDT的潛在光敏劑，人們逐漸將重點(diǎn)放在那些易由豐富的天然前體，比方血紅素以及葉綠素類化合物制備的光敏劑上。這樣做主要是考慮經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的因素。如果光敏劑比方卟啉通過(guò)全合成來(lái)制備，其產(chǎn)率通常很低，導(dǎo)致大量化學(xué)藥品的浪費(fèi)以及最終產(chǎn)品的高價(jià)格。如果光敏劑是一種天然化合物或者可通過(guò)簡(jiǎn)單的合成過(guò)程從天然前體制備，這些缺陷可被最小化10。PDT中應(yīng)用的大多數(shù)光敏劑都具有環(huán)狀四吡咯構(gòu)造，包括卟啉，二氫卟吩和細(xì)菌卟吩的取代衍生物(Fig. 1)。天然存在的葉綠素(Chl)和細(xì)菌葉綠素(BChl)類化合物分別是二氫卟吩和細(xì)菌卟

6、吩的取代衍生物。命名葉綠素以及相關(guān)的二氫卟吩時(shí)，一般使用Fischer提出的俗名(trivial name) Fig. 1 卟啉，二氫卟吩以及細(xì)菌卟吩母環(huán)的構(gòu)造。原子的編號(hào)方式與IUBAC-IUB的半系統(tǒng)編號(hào)體系一致。粗線指出了這類化合物典型的具有18電子的18-二氮雜輪烯芳香構(gòu)造。命名法，這些命名簡(jiǎn)潔而且在文獻(xiàn)中應(yīng)用非常廣泛11。Fig. 1中顯示的是IUBAC-IUB半系統(tǒng)編號(hào)體系的編號(hào)方式。葉綠素類母環(huán)為17, 18-二氫卟啉，而細(xì)菌葉綠素類那么是7, 8, 17, 18-四氫卟啉，它們都具有典型的18電子的18-二氮雜輪烯芳香構(gòu)造12, 13。2 光動(dòng)力療法的根本原理2. 1 光物理學(xué)

7、 Fig. 2中的圖說(shuō)明的是PDT所包含的光物理學(xué)過(guò)程2, 14。光敏劑的基態(tài)是單線態(tài)(S0)，有兩個(gè)自旋方向相反的電子在能量較低的分子軌道。吸收適當(dāng)波長(zhǎng)的光之后(1)，光敏劑被激發(fā)到壽命較短(納秒級(jí))的第一激發(fā)單線態(tài)(S1)，兩個(gè)電子中的一個(gè)被激發(fā)到能量較高的分子軌道，但是保持其自旋方向不變。光敏劑可以通過(guò)熒光(fluorescence)(2)或者內(nèi)轉(zhuǎn)換(internal conversion)(3)的形式發(fā)射出吸收的能量從而回到基態(tài)(S0)。也可以經(jīng)歷系間竄越(intersystem crossing)的過(guò)程藉此使激發(fā)態(tài)電子自旋方向反轉(zhuǎn)以形成壽命相對(duì)較長(zhǎng)(微秒級(jí))的第一激發(fā)三線態(tài)(T1)(

8、4)，其電子自旋方向一樣。這種躍遷是自旋禁阻(spin-forbidden)的，但是一個(gè)優(yōu)良的光敏劑仍然可以具有較高的Fig. 2 Jablonski簡(jiǎn)圖，PDT包含的光物理學(xué)過(guò)程：(1) 吸收；(2) 熒光；(3) 內(nèi)轉(zhuǎn)換；(4) 系間竄越；(5) 磷光；(6) T1態(tài)光敏劑將能量轉(zhuǎn)移給三線態(tài)氧(3O2)生成單線態(tài)氧(1O2)。三線態(tài)產(chǎn)率。處于T1態(tài)的光敏劑壽命很長(zhǎng)，可以參與化學(xué)反響，比方(6)，因而光動(dòng)力作用主要由T1態(tài)光敏劑介導(dǎo)。T1態(tài)光敏劑也可以通過(guò)發(fā)射磷光的形式回到基態(tài)(5)。2. 2 光化學(xué)處于激發(fā)三線態(tài)的光敏劑可以經(jīng)歷兩種反響途徑(Fig. 2)15，I型光反響歷程是T1態(tài)的光敏

9、劑直接和底物比方細(xì)胞膜或一個(gè)分子反響，轉(zhuǎn)移一個(gè)質(zhì)子或電子分別形成自由基陰離子或自由基陽(yáng)離子，由此光敏劑通?；氐交鶓B(tài)，這些自由基可進(jìn)一步與氧反響生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)。II型光反響歷程(6)是T1態(tài)光敏劑與3O2之間電子自旋互換的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程產(chǎn)生了具有細(xì)胞毒作用的第一激發(fā)單線態(tài)氧(1O2, 1g)，同時(shí)光敏劑回到基態(tài)。1O2被認(rèn)為是PDT中產(chǎn)生光毒性的主要介質(zhì)。I型反響和II型反響都可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)生物分子的氧化，二者可以同時(shí)發(fā)生，其比例取決于所用光敏劑的類型，底物和氧的濃度。I型反響途徑往往包含由于三線態(tài)光敏劑的電子轉(zhuǎn)移到分子氧導(dǎo)致的過(guò)氧陰離子形成

10、的原初反響16。過(guò)氧化物在生物體系中的活性并不顯著，并且其自身并不引發(fā)很大的氧化損傷，但它可以通過(guò)歧化反響生成過(guò)氧化氫和氧。過(guò)氧化氫在生物體系中很重要，因?yàn)樗梢院苋菀椎拇┻^(guò)細(xì)胞膜，而且不能被細(xì)胞排出。過(guò)氧化物對(duì)于高活性羥基自由基(HO·)的產(chǎn)生也具有重要意義。像H2O2一樣，HO·也可以很容易的透過(guò)細(xì)胞膜，而且不能被細(xì)胞排出，這種高活性的自由基主要通過(guò)鏈?zhǔn)椒错憣?dǎo)致脂肪酸和其它脂類的氧化損傷。過(guò)氧化物還可以和羥基自由基反響形成單線態(tài)氧，或者與一氧化氮(NO)(也是一個(gè)自由基)反響產(chǎn)生另一種高活性的氧化分子：過(guò)氧亞硝酸根(OONO)。這些活性氧，與經(jīng)由II型反響途徑產(chǎn)生的單線

11、態(tài)氧一起，是可以直接與很多生物分子反響的氧化劑。由于單線態(tài)氧和羥基自由基的反響活性高而半衰期短，只有鄰近它們產(chǎn)生區(qū)域(光敏劑定位區(qū)域)的分子和構(gòu)造受到PDT的直接影響。這也意味著未與細(xì)胞結(jié)合的光敏劑不具有光毒性。在生物體系中單線態(tài)氧的半衰期小于40ns，因而單線態(tài)氧的作用半徑大約是20nm。光損傷的位點(diǎn)取決于所用的光敏劑，因?yàn)椴煌墓饷魟┓e聚在細(xì)胞的不同部位，細(xì)胞膜是光動(dòng)力損傷的重要靶點(diǎn)1, 2, 10。2. 3 光敏劑在腫瘤組織中選擇性積聚的機(jī)理自從觀測(cè)到血卟啉衍生物(HPD)定位于腫瘤中的能力以來(lái)，很多研究人員研究了光敏劑傾向優(yōu)先定位于腫瘤以及其它特殊器官和解剖位點(diǎn)的機(jī)理。此外，關(guān)于光敏劑

12、什么樣的構(gòu)造可使其對(duì)正常組織或器官中腫瘤部位的選擇性到達(dá)最正確，人們進(jìn)展了大量的研究17。事實(shí)證明這是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題，因?yàn)椴煌饷魟┢渌幋鷦?dòng)力學(xué)可發(fā)生顯著的變化。例如，一種光敏劑在開(kāi)場(chǎng)使用后相對(duì)較早的時(shí)間點(diǎn)比方3小時(shí)，可以到達(dá)最好的腫瘤正常組織比，而換成另一個(gè)光敏劑，腫瘤正常組織比到達(dá)最正確的時(shí)間那么變?yōu)樽⑸浜?天。相對(duì)于其腫瘤定位性質(zhì)，這些四吡咯類化合物一個(gè)很特殊的性質(zhì)是它們結(jié)實(shí)結(jié)合血漿蛋白以及發(fā)生自聚集的傾向。這意味著大多數(shù)光敏劑注射入血管后表現(xiàn)為大分子的形式，原因是它們或多或少的與大蛋白分子結(jié)實(shí)結(jié)合，或者形成與大蛋白分子類似大小的分子間聚集體。很多研究人員報(bào)道了當(dāng)光敏劑在體外與血漿混

13、合后它在各種不同類型血漿蛋白之間的分布情況。這些蛋白通常分為四個(gè)局部：白蛋白和其它巨大蛋白，HDL，LDL以及VLDL。然而，大多數(shù)親脂性光敏劑不溶于水介質(zhì)，必須通過(guò)混合溶劑交付，而混合溶劑可能改變光敏劑在血漿蛋白中的分布，這個(gè)事實(shí)使得光敏劑分布研究變得復(fù)雜化。盡管關(guān)于優(yōu)先結(jié)合LDL的光敏劑是更好的腫瘤定位器的觀點(diǎn)還存在爭(zhēng)議，但這卻是不爭(zhēng)的事實(shí)18, 19。有必要區(qū)分選擇性定位和選擇性滯留這兩個(gè)概念。代謝較快的光敏劑其腫瘤定位性質(zhì)主要是由于在腫瘤中的選擇性積聚，而代謝較慢的光敏劑主要通過(guò)選擇性滯留到達(dá)定位的目的。在選擇性積聚模式中，一般認(rèn)為腫瘤新生血管對(duì)大分子的通透性增加，這是導(dǎo)致光敏劑優(yōu)先溢

14、出的主要因素。這些快速作用的光敏劑常常結(jié)合白蛋白，而白蛋白具有理想的大小和Stokes半徑，使其容易通過(guò)腫瘤微脈管內(nèi)皮上的孔隙。光敏劑在腫瘤中的滯留一直是很多研究的主題，如前所述，一種流行的理論認(rèn)為，光敏劑與LDL的結(jié)合是非常重要的18。該理論提出，癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)LDL(apoB/E)受體。LDL受體表達(dá)的上調(diào)是迅速生長(zhǎng)的惡性細(xì)胞獲取脂質(zhì)生物合成必需膽固醇的一種方式，而脂質(zhì)是細(xì)胞膜快速更新所必需的物質(zhì)。為了說(shuō)明光敏劑在腫瘤組織中的選擇性滯留也提出了其它的理論。其中一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤缺乏完備的淋巴排泄系統(tǒng)，從高滲透性的腫瘤新生血管中溢出的大分子滯留在血管外空間。另一個(gè)理論涉及到能不同程度滲入固態(tài)瘤

15、的巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞積聚某些光敏劑的量可達(dá)腫瘤細(xì)胞積聚量的13倍之多。這個(gè)理論可以解釋為巨噬細(xì)胞對(duì)光敏劑聚集體的吞噬作用，或者巨噬細(xì)胞優(yōu)先攝取由于卟啉的結(jié)合發(fā)生了改變的脂蛋白。還有一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤中通常較低的pH值對(duì)誘捕某些陰離子光敏劑具有影響，這些陰離子光敏劑在正常生理pH值時(shí)可發(fā)生電離，當(dāng)它們處于腫瘤中較低的pH環(huán)境時(shí)變?yōu)橹行詢r(jià)態(tài)，因此親脂性增加。目前一個(gè)新的理論認(rèn)為光敏劑在組織中的積聚與關(guān)節(jié)組織積聚脂質(zhì)微滴的特性類似。位于線粒體膜內(nèi)部的外圍苯并二氮受體負(fù)責(zé)結(jié)合某些積聚在線粒體上的卟啉類光敏劑。還有的認(rèn)為正常細(xì)胞和癌細(xì)胞線粒體膜電壓的差異對(duì)光敏劑在腫瘤中的積聚具有重要影響10,

16、19。2. 4 PDT導(dǎo)致的腫瘤破壞模式PDT的抗腫瘤作用主要由三種機(jī)理引發(fā)19, 20。首先，強(qiáng)烈的抗脈管作用可導(dǎo)致血栓形成以及腫瘤血管出血，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤由于缺乏氧以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而死亡。其次，如果光敏劑可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可以發(fā)生由于凋亡或者壞死導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞直接死亡。壞死是由于細(xì)胞的重大損害導(dǎo)致的變性的細(xì)胞死亡。凋亡是指生理以及病理?xiàng)l件下，活的有機(jī)體衰老細(xì)胞的遺傳性程序死亡的機(jī)制。最后，由于PDT誘導(dǎo)產(chǎn)生的嚴(yán)重炎癥，細(xì)胞活素的釋放以及應(yīng)激反響蛋白的產(chǎn)生可以導(dǎo)致白血球流入到腫瘤中，這一方面可以直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破壞，另一方面還可以刺激免疫系統(tǒng)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，這有助于PDT治療的長(zhǎng)期成功以及靶

17、點(diǎn)區(qū)域以外腫瘤細(xì)胞的破壞。3 光動(dòng)力療法中的光3. 1 組織的光學(xué)窗口在PDT中，能夠預(yù)測(cè)光在目標(biāo)組織中的空間分布是很重要的。光進(jìn)入組織后的散射或者吸收以及這兩個(gè)過(guò)程的程度取決于組織的類型以及光的波長(zhǎng)。生物組織不均一，同時(shí)微觀非均勻密度組織(大分子，細(xì)胞器，組織化的細(xì)胞構(gòu)造，間質(zhì)層等等)的存在，使得生物介質(zhì)內(nèi)的多重散射導(dǎo)致光束的擴(kuò)展和定向性的損失。光的吸收很大程度上是由于內(nèi)源組織的發(fā)色團(tuán)，比方血紅蛋白，肌紅蛋白以及細(xì)胞色素。散射通常是限制光穿透大多數(shù)組織最重要的因素。綜合考慮一些重要組織發(fā)色團(tuán)對(duì)較低波長(zhǎng)光的吸收以及波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光其散射減少，再加上在光的波長(zhǎng)大于1300nm時(shí)會(huì)發(fā)生水的吸收，得出了

18、組織的“光學(xué)窗口的概念。就PDT而言，還應(yīng)考慮波長(zhǎng)大于800nm的光其能量缺乏以使光敏劑光敏化，因此一般認(rèn)為其治療窗口應(yīng)為600-800nm。臨床治療時(shí)光敏素(PF)使用的波長(zhǎng)即630nm的光平均有效穿透深度大概是1-3mm，而在700-850nm時(shí)穿透深度大概是630nm時(shí)的兩倍1, 2, 10。3. 2 光敏劑的光漂白波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光可增加穿透深度，這是開(kāi)展具有這種吸收波長(zhǎng)光敏劑的主要?jiǎng)訖C(jī)，萘酞菁(776nm)和細(xì)菌葉綠素(780nm)的最大吸收波長(zhǎng)都在治療窗口內(nèi)。光敏劑本身的光吸收可以限制組織光穿透，這種現(xiàn)象被稱為“自屏蔽，對(duì)治療波長(zhǎng)的光吸收非常強(qiáng)烈的光敏劑這種現(xiàn)象尤其明顯。許多光敏劑在暴露

19、于光時(shí)容易發(fā)生光破壞，這個(gè)過(guò)程稱為“光漂白。不同化學(xué)構(gòu)造的光敏劑具有變化多端的光漂白率，PDT中應(yīng)用的光敏劑應(yīng)該足夠穩(wěn)定以防止諸如光漂白的降解過(guò)程。但是光漂白的傾向也可能是有利因素，因?yàn)樗梢钥s短PDT作用后普遍光過(guò)敏的持續(xù)時(shí)間2。在某些情況下光漂白的最初產(chǎn)物事實(shí)上是比起始分子更好的光敏劑。因?yàn)榇嬖谝粋€(gè)可產(chǎn)生組織壞死的PDT閥劑量，如果光漂白(不存在這樣的閥)發(fā)生在劑量到達(dá)這個(gè)閥值之前，不會(huì)導(dǎo)致組織損傷，這對(duì)于暴露在治療光波下的正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)是非常必要的，但對(duì)于所要治療的腫瘤組織并不希望如此，因此最終結(jié)果是，我們可以在不傷害正常皮膚的情況下取得最大程度的腫瘤壞死1, 10,。4 光動(dòng)力療法中的光

20、敏劑4. 1 理想光敏劑的特征盡管光和氧對(duì)光動(dòng)力療法具有重要影響，但最根本的因素還是光動(dòng)力治療藥物，即光敏劑。為了改良光敏劑，開(kāi)發(fā)新的光動(dòng)力治療藥物，首先必須了解理想光敏劑的特征。根據(jù)光動(dòng)力療法的要求，理想光敏劑應(yīng)該具有以下特征1, 2, 3, 10：1它們應(yīng)該是一種具有固定構(gòu)成和常規(guī)穩(wěn)定性的純化合物，應(yīng)該比擬容易合成而且起始原料容易獲得，以便控制本錢，進(jìn)展大規(guī)模生產(chǎn)。2 它們應(yīng)該具有良好的水脂溶性，最好具有兩親性。一方面具有水溶性方便給藥，另一方面具有一定的脂溶性有利于藥物透過(guò)細(xì)胞膜。3 光毒性高而暗毒性低。這也是保證正常組織免受損傷而提高PDT選擇性的一個(gè)方面，PDT之所以優(yōu)于其它腫瘤治療

21、方法，一個(gè)重要原因就在于所用光敏藥物在無(wú)光照時(shí)具有低水平的暗毒性，而在對(duì)靶組織選擇性光照時(shí)，靶組織內(nèi)的光敏劑被激活，從而選擇性的作用于靶組織。4 它們應(yīng)該能夠選擇性富集在目標(biāo)組織比方腫瘤，選擇性越高越好，這是實(shí)現(xiàn)PDT選擇性的重要根底。5它們?cè)诨颊唧w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)消除應(yīng)該迅速，最好小于一天，以縮短治療后避光保護(hù)的時(shí)間，防止長(zhǎng)時(shí)間的皮膚光敏性。注射和光照射時(shí)間間隔短是為了便利門診病人，他們要求治療方法患者友好以及代價(jià)有效。治療過(guò)程中的痛苦是不受歡送的，因?yàn)镻DT治療過(guò)程中通常并不需要麻醉或者重度鎮(zhèn)靜。6 它們應(yīng)該具有較高的t值，Et值要大于E值(94kJ·mol-1)，1O2形成的能量

22、轉(zhuǎn)移效率越高越好。7 它們應(yīng)該在體內(nèi)不產(chǎn)生很多的自聚集，因?yàn)榫奂瘯?huì)減少t和值24，不利于PDT藥效的提高。8它們應(yīng)該對(duì)紅外或遠(yuǎn)紅外區(qū)的光具有強(qiáng)烈吸收。這樣PDT的治療作用可以到達(dá)盡可能深的部位，而且所使用的光不會(huì)導(dǎo)致正常組織的光敏化。如果吸收波長(zhǎng)太長(zhǎng)(大于800nm)，Et值會(huì)低于形成1O2的要求，這意味著光子沒(méi)有足夠的能量使處于三線態(tài)的光敏劑轉(zhuǎn)移能量給基態(tài)氧分子激發(fā)其到單線態(tài)。此外，當(dāng)波長(zhǎng)增加時(shí)化合物對(duì)光的穩(wěn)定性通常也會(huì)減弱。因此，理想光敏劑應(yīng)該在600-800nm之間，即“治療窗口內(nèi)有強(qiáng)吸收。卟吩類化合物比方葉綠素和細(xì)菌葉綠素衍生物的性質(zhì)一般都能滿足理想光敏劑的要求，因此在未來(lái)它們是較好的

23、光敏劑候選者。4. 2 光敏劑的最新進(jìn)展PDT治療過(guò)程中光照時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的皮膚光過(guò)敏以及腫瘤周圍正常組織的壞死主要是由于光敏劑較低的選擇性。提高光敏劑對(duì)腫瘤組織的選擇性對(duì)于這些問(wèn)題的解決以及減少PDT治療中光敏劑的用量具有重要意義。 有證據(jù)證明，調(diào)整光敏劑的兩親性是改善光敏劑對(duì)腫瘤親和力的一種有效方法，而環(huán)狀四吡咯系統(tǒng)通過(guò)共價(jià)連接糖基分子可很好地改善光敏劑的兩親性48。Pandy等人設(shè)計(jì)在卟吩分子上構(gòu)建碳水化合物構(gòu)造，合成了一系列具有良好水脂溶性以及光敏化能力的糖基-二氫卟吩二聯(lián)體(Fig. 3, A-D)。體外試驗(yàn)說(shuō)明，與卟吩單體相比，連有糖基的卟吩水溶性得到了很大提高，均顯Fig. 3 幾種糖

24、基-二氫卟吩二聯(lián)體的構(gòu)造。示出很強(qiáng)的光動(dòng)力抗癌效力。利用體外藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們初步建立了糖基-二氫卟吩二聯(lián)體的定量構(gòu)效關(guān)系。，結(jié)果顯示，糖基存在與否以及所在位置對(duì)二氫卟吩的光生物學(xué)活性具有重要影響。其中連有乳糖的相應(yīng)二氫卟吩二聯(lián)體(Fig. 3, D)具有最強(qiáng)的體外光動(dòng)力抗癌活性49, 50?；谕瑯拥哪康?，Blais等人設(shè)計(jì)合成了m-THPC及其類似物的葡萄糖基軛合物(Fig. 4, A-C)，并檢測(cè)比擬了它們與m-THPC在HT29人腺癌細(xì)胞中的內(nèi)在化過(guò)程和光敏化活性。結(jié)果顯示，連接四個(gè)葡萄糖基的對(duì)稱軛合物(Fig. 4, A)在癌細(xì)胞中的內(nèi)在化程度以及光毒性都比m-THPC低，而兩親性更

25、好的非對(duì)稱化合物(Fig. 4, B, C)那么表現(xiàn)出比m-THPC更強(qiáng)的光毒性。藥物濃度，溫度以及疊氮化鈉效應(yīng)顯示，化合物4B和4C的內(nèi)在化過(guò)程局部的經(jīng)由活性受體介導(dǎo)的胞吞作用機(jī)理51。Fig. 4 m-THPC及其類似物的葡萄糖基軛合物。多胺是細(xì)胞增殖所必需的普遍存在的小分子質(zhì)量陽(yáng)離子物質(zhì)，在迅速增殖的腫瘤細(xì)胞中具有特別高的濃度?？焖僭鲋车恼婧思?xì)胞往往具有極度活潑的多胺攝取系統(tǒng)52，更為重要的是，多胺攝取系統(tǒng)對(duì)多胺構(gòu)造的要求并不嚴(yán)格。已有文獻(xiàn)證實(shí)，利用多胺軛合物可以促進(jìn)細(xì)胞毒藥物對(duì)快速增殖細(xì)胞的定向運(yùn)輸53。為了提高光敏劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性積聚和光敏化能力，Krausz以及Garcia等人

26、合成了一系列二氫卟吩-多胺軛合物(Fig. 5, A-D)，并檢測(cè)了它們?cè)贙562癌細(xì)胞中的光敏化活性。結(jié)果顯示，與未連接多胺的原料相比，這些化合物的光敏化能力均有明顯提高。其中，化合物5C和5D具有更高的光敏化能力，這是因?yàn)槎喟啡〈诙溥卜原h(huán)的同一側(cè)，它們的兩親性相對(duì)更好54。Fig. 5 二氫卟吩-多胺軛合物的構(gòu)造Fig. 6 幾種連有共軛烯二炔構(gòu)造的二氫卟吩化合物的構(gòu)造利用卟啉類化合物選擇性積聚于腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，近年來(lái)將光敏劑與化學(xué)抗癌藥物分子結(jié)合，即將光動(dòng)力療法和藥物治療相結(jié)合成為一個(gè)趨勢(shì)55, 56。基于含有共軛烯二炔構(gòu)造的天然產(chǎn)物顯示出強(qiáng)烈的抗癌活性和卟啉類化合物所具有的選擇性積

27、聚于腫瘤細(xì)胞的特殊性質(zhì)，王進(jìn)軍等人設(shè)計(jì)在葉綠素根本碳架上構(gòu)建共軛烯二炔構(gòu)造,合成了具有光動(dòng)力和化學(xué)抗癌雙重功能的新型抗癌藥物(Fig. 6, A, B)。其PDT的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，具有共軛烯二炔構(gòu)造的卟吩化合物均顯示出較強(qiáng)的光動(dòng)力抗癌活性50, 57, 58。延璽等59選用四對(duì)羥基苯基卟啉作為導(dǎo)向劑，甲氨蝶呤作為抗癌有效成分，將兩者進(jìn)展化學(xué)偶聯(lián)，合成了同時(shí)具有光動(dòng)力抗癌和化學(xué)抗癌作用的新化合物(Fig. 7)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，給予甲氨蝶呤治療的小鼠中，小鼠死亡率為80%，抑瘤率為79.3%；而在同樣劑量下用卟啉做先導(dǎo)物的治療組，只有30%小鼠的死亡，但抑瘤率仍保持在75.8%。相比之下，經(jīng)過(guò)介導(dǎo)的

28、甲氨蝶呤引發(fā)動(dòng)物的死亡率降低了許多。這說(shuō)明該化合物具有良好的體內(nèi)外抗癌活性和較小的副作用。Fig. 7 四對(duì)羥基苯基卟啉-甲氨蝶呤軛合物的構(gòu)造5 結(jié)論和展望經(jīng)過(guò)二十多年的開(kāi)展，PDT作為一種治療癌癥的全新方法取得了巨大成就。PDT得到了越來(lái)越多的人認(rèn)同，國(guó)際光動(dòng)力協(xié)會(huì)(IPA)的成立進(jìn)一步促進(jìn)了PDT的快速開(kāi)展60。盡管第一代卟啉類光敏劑Photofrin(PF)以及HpD具有許多嚴(yán)重的缺陷，迄今為止它們?nèi)匀辉谀[瘤治療中得到了非常廣泛的應(yīng)用。目前PDT研究已經(jīng)進(jìn)入到一個(gè)非常深入的階段，很多第二代光敏劑用于治療多種適應(yīng)癥的研究正處于I期、II期或者III期臨床試驗(yàn)階段。已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的那么有Pp

29、 (以ALA作為前藥)，BPD-MA以及m-THPC。幾種不同類型第二代光敏劑的I期、II期、III期臨床試驗(yàn)結(jié)果使我們堅(jiān)信，在未來(lái)，利用PDT治療多種類型的腫瘤以及表現(xiàn)增生或新血管化(例如動(dòng)脈粥樣硬化，良性前列腺增生(BPH)，老年黃斑變性(AMD)，銀屑病)的其它疾病會(huì)有相當(dāng)大的進(jìn)展。 近年來(lái)為開(kāi)發(fā)新的光敏劑人們做了很多卓有成效的工作。與復(fù)雜的全化學(xué)合成的光敏劑相比，那些易由豐富的天然原料，比方亞鐵血紅素，葉綠素以及細(xì)菌葉綠素局部修飾得到的半合成的光敏劑，無(wú)論在經(jīng)濟(jì)上還是在環(huán)境上都具有很多優(yōu)勢(shì)，因而受到了人們的格外重視。當(dāng)前PDT研究的一個(gè)難點(diǎn)是如何提高光敏劑對(duì)目標(biāo)組織的選擇性，以增強(qiáng)的治療效果