氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病-最新文檔資料

1、氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimerdisease.AD)是一種多病因神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病.臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征.阿爾茨海默病(AD的致病過(guò)程是一個(gè)多因素、多機(jī)制、漸進(jìn)性的復(fù)雜過(guò)程,其發(fā)生與多種基因突變和遺傳相關(guān),如淀粉前體蛋白(amyloidpre-cursorprotein,APP),早老素蛋白(PSEN儕口PSEN2和載脂蛋白E£4(APOE£4).病理學(xué)上,阿爾茨海默病(AD表現(xiàn)為來(lái)源于APP生成的B-淀粉樣蛋白(B-Amyloid,A(3)聚集沉積引起的老年斑(se

2、nileplaque,SP),聚集的磷酸化微管穩(wěn)定蛋白質(zhì)(tau)引起的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)fneurofibril-larytangle,NFT).氧化應(yīng)激(oxidativestress)是指體內(nèi)的自由基或其他產(chǎn)物超過(guò)機(jī)體抗氧化水平的一種病理狀態(tài),由于體內(nèi)氧化復(fù)原的平衡失調(diào),從而產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(ROS和活,fi氮(RNS,在金屬離子的作用下發(fā)生Fenton反響,形成羥基自由基f.OH.小腦顆粒細(xì)胞、大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞在病理?xiàng)l件下,可以產(chǎn)生過(guò)量的一氧化氮(NO,NO與超氧陰離子反響生成活性更強(qiáng)的過(guò)氧亞硝基(ONOQ-及.OH,進(jìn)而使得機(jī)體面臨著潛在損傷.氧化應(yīng)激反響的特

3、征表現(xiàn)在RO序口RNS勺產(chǎn)生和抗氧化防御的不平衡,強(qiáng)有力的證據(jù)說(shuō)明RO序口RNS的增加引起的氧化應(yīng)激和許多抗氧化防御酶功能喪失和阿爾茨海默病AD有著重要關(guān)系.AB和金屬離子動(dòng)態(tài)平衡紊亂等因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病AD形成的關(guān)鍵因素.重點(diǎn)綜述了阿爾茨海默病A.中的生物大分子氧化；AB和金屬離子動(dòng)態(tài)平衡紊亂誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病AD的關(guān)系；同時(shí)介紹了阿爾茨海默病A.中氧化應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).旨在今后對(duì)阿爾茨海默病A.的研究及預(yù)防和治療有所幫助.1氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病AD1.1 生物大分子氧化與阿爾茨海默病AD除了淀粉斑病理病癥和腦部神經(jīng)原纖維纏結(jié)外,越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明AD患者中氧化

4、復(fù)原狀態(tài)發(fā)生改變.阿爾茨海默病AD中氧化應(yīng)激表現(xiàn)為氧化蛋白、晚期糖基化終產(chǎn)物、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)終產(chǎn)物、有毒物質(zhì)形成f過(guò)氧化物、醇、醛、游離?；衔?、酮類和膽番烯酮以及核和線粒體中的核酸氧化修飾1o1.1.1 脂質(zhì)氧化ROSf不飽和脂肪酸結(jié)合形成脂質(zhì)過(guò)氧化物lipidperoxide,LPQ,再通過(guò)非酶解作用產(chǎn)生強(qiáng)毒性的氧化應(yīng)激標(biāo)志物4-HNE4-hydroxy-2,3-nonenal.AD患者的NFT中存在大量4-HNE,4-HNE修飾后的Tau蛋白更傾向于形成神經(jīng)纖維纏結(jié)2o在NT2神經(jīng)元中,低濃度4-HNE類似于AD患者腦組織中檢測(cè)到的濃度誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)A3增力口26倍3o用H202處理胚胎成纖

5、維細(xì)胞將導(dǎo)致4-HNE的產(chǎn)生,使丫一分泌酶的活性增加導(dǎo)致APP裂解,說(shuō)明氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)分泌酶的活性,增加AB產(chǎn)生4.AD患者中,蛋白綁定的4-HNE和自由態(tài)的HNE巴比妥TBARS,血漿、尿7和腦脊液CSF的異前列烷不飽和脂肪酸的氧化產(chǎn)物比對(duì)照顯著性升高5o低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1lowdensitylipoproteinreceptor-relatedproteinl,LRPl是轉(zhuǎn)運(yùn)A3進(jìn)出血液和大腦血一腦屏障的重要受體.Owenl?研究說(shuō)明LRP1過(guò)氧化導(dǎo)致Ap聚集在大腦中,引起阿爾茨海默病AD的發(fā)生,由于過(guò)氧化的LRP1不能夠結(jié)合并去除AB,與此一致的是4-HNE綁定到跨膜的LRP1上,

6、AD患者海馬區(qū)比對(duì)照顯著性增加6o1.1.2 蛋白質(zhì)氧化阿爾茨海默病AD的蛋白質(zhì)氧化主要分為?；拖趸?RO%相關(guān)生物分子如脂質(zhì)、核糖核酸發(fā)生反響,導(dǎo)致活性?；苌锖腿┑纳?因而與蛋白質(zhì)反響形成蛋白綁定的埃基復(fù)合物.蛋白?；臏y(cè)定被認(rèn)為是鑒定蛋白質(zhì)氧化應(yīng)激、衰老、生理的障礙和阿爾茨海默病AD非常好的方法.在PP670/671的早發(fā)性ADearly-onsetfamilialAlzheimerdisease,EOFAD發(fā)病年齡異常的膽固醇代謝也是阿爾茨海默病AD的發(fā)病一個(gè)促進(jìn)因素.AB與膽固醇和銅結(jié)合后,氧化成對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)毒性的7-羥基膽固醇,神經(jīng)原纖維和AB蛋白斑是催化氧化復(fù)原的主要

7、產(chǎn)所.銅與AP哥DAB結(jié)合及它們與LRP1的相互作用,解釋了銅對(duì)LRP1選擇性彳用.LRP1與大腦組織中的A(3蛋白結(jié)合,將它們?nèi)コ龃竽X48Jo研究說(shuō)明,銅通過(guò)氧化作用干擾LRP1功能,進(jìn)而抑制了AB淀粉樣蛋白從血腦屏障去除,銅的累積效應(yīng)損害大腦中用于去除AB蛋白的系統(tǒng),導(dǎo)致AD患者的大腦中AB積累并形成斑塊的關(guān)鍵因素49o然而有研究說(shuō)明銅離子對(duì)阿爾茨海默病(AD確實(shí)有著潛在的保護(hù)作用.二價(jià)的銅離子可以阻止B折疊中AB42蛋白的沉積.銅離子對(duì)盧一折疊結(jié)構(gòu)中已經(jīng)形成的AB42淀粉樣蛋白纖維有去除作用50,與此相似,C112+寸Ap40也有去除作用51,這些說(shuō)明Cu2+可以阻止腦部淀粉斑塊的形成

8、和累積.銅離子復(fù)合物在阿爾茨海默病(AD)淀粉樣斑塊蛋白的形成、沉積和代謝過(guò)程中的作用引起了很多爭(zhēng)論,需要深入研究.1.3.3鋅代謝在AB蛋白沉淀斑中存在過(guò)量鋅離子,尤其是神經(jīng)炎斑塊AB核型和失營(yíng)養(yǎng)的神經(jīng)元突起的大量聚集,說(shuō)明鋅離子與AB沉淀和阿爾茨海默病(AD的形成有關(guān)52o在AD患者的海馬和杏仁核這些易損傷部位,鋅離子大量聚集.研究說(shuō)明鋅離子在AB沉淀中的聚集有可能來(lái)自于神經(jīng)傳遞過(guò)程中神經(jīng)元釋放的鋅離子或重?cái)z取異常分布的鋅53o正常調(diào)節(jié)下,鋅離子能夠調(diào)節(jié)a-分泌酶活性,促使APP產(chǎn)生具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的分泌型的APP(sAPPce)o研究結(jié)果說(shuō)明鋅離子具有保護(hù)PC12細(xì)胞免受AB40損傷的作

9、用,并且這種保護(hù)作用發(fā)生在AB損傷作用之前,在AB損傷后補(bǔ)充鋅作用不明顯剛.鋅離子能激活基質(zhì)蛋白酶、胰島素降解酶和活腦啡肽酶,降解ABo健康人CSF中鋅離子濃度與AB負(fù)相關(guān)55.然而體內(nèi)鋅濃度超載時(shí),B和丫分泌酶占據(jù)主導(dǎo)作用,水解APP產(chǎn)生A(3,A(3聚集導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD形成口5JO在AD患者中,Ap42與銅、鋅和鐵的異常相互作用誘導(dǎo)肽聚集和氧化.銅和鋅過(guò)量可能導(dǎo)致大腦皮層AB聚集沉淀,可溶性AB的降解通常隨著生理狀態(tài)下的銅和鋅濃度提升而加快55.研究說(shuō)明,AB的N末端區(qū)域的H&H13和H14與2ri2+配位.ZM2+_AB-16液態(tài)核磁共振說(shuō)明Zn2+綁定到H&H13

10、和H14和Ell上56.腦中的Zn2+池,特別是突觸中的2n2+的大幅度的改變可能是阿爾茨海默病(AD神經(jīng)元功能障礙的潛在因素57o鋅離子除了誘導(dǎo)AB的生成外,還能誘導(dǎo)Taa蛋白過(guò)度磷酸化58o膳食鋅高水平可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和提升AB聚集.體內(nèi)和體外,高濃度的鋅通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA勺5-UTR促進(jìn)AP可口APP裂解酶的表達(dá)從而增加AB的生成59o最近Miller構(gòu)建了一系列的含有Zn2+的AB42低聚物,發(fā)現(xiàn)和A0低聚物配位的分子內(nèi)和分子間的鋅減少低聚物的溶解,因此促進(jìn)Zn2+-A(3聚集60.鎂、鎰及其他金屬元素與阿爾茨海默病(AD也有關(guān)系,不具體闡述.2阿爾茨海默病(AD中氧化應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)

11、轉(zhuǎn)導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproleinkinases,MAPKS是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶.MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi),在細(xì)胞生物學(xué)反響(如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等)的過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用.哺乳動(dòng)物中有3個(gè)最重要的MAPKS言號(hào)通路,ERK(extracellularsignal-regu-latedkinase)、JNK/SAPK(c-JunN-terminalkinase/stressactivatedproteinkinase)和p38MAPKS路.SAP儂其下游物是主要的二分反響(bipartitere-

12、sponse)分子,依賴于細(xì)胞和環(huán)境條件及和其他信號(hào)通路相互作用,導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)保護(hù)作用.JNKJSAPK活早于A(3沉淀,說(shuō)明JNK/SAPK1路獨(dú)立于鄭發(fā)生61.阿爾茨海默病(AD早期,JNK/SAPK亥定位在大部分易感神經(jīng)元中,這和氧化標(biāo)記物8-OHGf艮相似,說(shuō)明在阿爾茨海默病(AD中氧化應(yīng)激可能激活JNK/SAPK1路.SAP何以被AB激活,AB在阿爾茨海默病(AD病變和氧化中起著重要作用.在不同的神經(jīng)元細(xì)胞中,AB誘導(dǎo)后JNK活性增加23倍,引起細(xì)胞的死亡62oTg2576小鼠中,脂質(zhì)過(guò)氧化反響,氧化應(yīng)激的標(biāo)志物都早于AB出現(xiàn)22,因此認(rèn)為氧化應(yīng)激激活JNK/SAPK隨后

13、A0升高進(jìn)一步激活JNK/SAPK實(shí)際上,JNK/SAPK的激活增加p-分泌酶(B-siteAPPcleavingenzymel,BACED,反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致AB的升高63.Tamagno等研究說(shuō)明氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)y-分泌酶和BACE1y-分泌酶和BACE1M切APP產(chǎn)生A(364oA(3和H2O2-樣誘導(dǎo)NF-KB蛋白,引起半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反響,最終激活Caspase-3.導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡反響.醋氨酚通過(guò)減少NF-KB的激活保護(hù)神經(jīng)元,減弱AB的PC12細(xì)胞培養(yǎng)物所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,說(shuō)明氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病中引起神經(jīng)元凋亡的主要原因.蘆丁Rutin通過(guò)降低IL-8、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶iducibl

14、eNOS.iNOS和NF-KB的蛋白表達(dá)阻止海馬區(qū)的ATD形成65.激活的JNK/SAPK亥定位進(jìn)一步說(shuō)明,氧化應(yīng)激信號(hào)也可能影響基因的表達(dá).JNK/SAPKa路的激活可以調(diào)控誘導(dǎo)一些抗氧化酶,如HO-1、超氧化物歧化酶-1SOD-、谷胱甘肽GSH和熱休克蛋白HSP,這些抗氧化酶在阿爾茨海默病AD也被誘導(dǎo)66oRO他可作為信號(hào)分子,通過(guò)耦合到炎癥基因表達(dá)、抗氧化或者細(xì)胞周期的調(diào)控,從而刺激白激酶級(jí)聯(lián)反響67.Selvatici等研究說(shuō)明NaN3和H202處理后,神經(jīng)元出現(xiàn)類似于阿爾茨海默病AD的病癥,同時(shí)tau和糖原合酶激3pGSK3P磷酸化增加,BACE休口p35/25蛋白表達(dá)量也增加68o

15、功能性補(bǔ)償相關(guān)的線粒體基因表達(dá)增加在阿爾茨海默病AD和Tg2576AbPP?；蛐∈笠驯幻枋?相對(duì)于正常人群,阿爾茨海默病AD中基因表達(dá)的顯著性差異已經(jīng)被觀察,許多差異性表達(dá)的基因都被c-Jun調(diào)控,這說(shuō)明適應(yīng)性代償主要通過(guò)JNK/c-Jun通路.隨著阿爾茨海默病AD病情的開(kāi)展,激活的JNK/SAPKR細(xì)胞核至U細(xì)月6中被再分配61,說(shuō)明在阿爾茨海默病AD的晚期,JNK/SAP雁tau蛋白的磷酸化起著發(fā)揮作用.在長(zhǎng)期慢性氧化應(yīng)激條件下,細(xì)胞的抗氧化防御可能會(huì)不堪重負(fù).神經(jīng)退行性疾病,通過(guò)JNK/SAPK敢活的結(jié)構(gòu)自適應(yīng)如tau蛋白磷酸化和NFT的形成可能提供一種抗氧化劑的功能69o阿爾茨海默病

16、AD中氧化應(yīng)激相關(guān)白言號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)見(jiàn)圖1.3阿爾茨海默病AD的治療與展望ROS和RN族細(xì)胞內(nèi)的生成和積累是有害的,并加劇疾病進(jìn)展.神經(jīng)退化性疾病的致病因素大都涉及到氧化應(yīng)激.在阿爾茨海默病AD的研究中,探討和分析氧化應(yīng)激在阿爾茨海默病AD發(fā)病機(jī)制中的潛在原因是至關(guān)重要的.因此,對(duì)一些預(yù)防和/或減緩RO序口RNS/b導(dǎo)的損傷的策略進(jìn)行了研究.抗氧化劑幫助捕獲并中和自由基,保護(hù)神經(jīng)元免受AB誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用.輔酶Ql0coenzymeQl0,CoQl0體內(nèi)體外都具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用.Idebenone人工合成的CoQl0類似物,臨床實(shí)驗(yàn)說(shuō)明具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化水平,AD患者使用后可以改善記憶和認(rèn)知功

17、能.La-trepirdine,第一個(gè)被使用為非選擇性的抗組胺劑,在神經(jīng)退行性疾病中可以阻止ROS導(dǎo)的損傷.Steele等研究說(shuō)明該化合物能顯著和持續(xù)改善認(rèn)知行為,通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬過(guò)程即“自食過(guò)程,以此來(lái)抑制大腦神經(jīng)退行性疾病70.Acetyl-L-carni-tineALCAR和R-a-lipoicacidLA也是抗氧化劑.在運(yùn)動(dòng)過(guò)程和促進(jìn)脂肪的利用過(guò)程中,L-肉堿和乙酰輔酶A在線粒體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成ALCARLA在有氧代謝pyruvatedehydrogenasecomplex,PDHC中作為一個(gè)輔助因子.ALCA時(shí)LA組合使用可以降低由于衰老引起的ROSb導(dǎo)的損傷和線粒體功能障礙,改良熟悉和運(yùn)

18、動(dòng)功能.AL-CAR和LA的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,主要是恢復(fù)線粒體抗氧化酶水平和增加核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid-relatedfactor2,Nrf2)轉(zhuǎn)運(yùn),從而上調(diào)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄水平71,72.Szeto-Schillerpeptides(SS-31),一種新型線粒體靶向性小分子多肽,該多肽選擇性地定位于線粒體內(nèi)膜具有抗氧化作用,對(duì)阿爾茨海默病(AD有保護(hù)作用.在體外,SS-31能夠去除H202,抑制氧化亞油酸和低密度脂蛋白,減少線粒體腫脹73.尼古丁可以降低AB毒性并對(duì)阿爾茨海默病(A.有保護(hù)作用,趙保路等研究說(shuō)明該保護(hù)作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)金屬離子的代謝平衡

19、來(lái)到達(dá)74o多種具有抗氧化特性的天然化合物,如香料、綠茶、白藜蘆醇和維生素等,已經(jīng)被評(píng)價(jià)作為阿爾茨海默病(AD的治療劑75o金屬離子螯合劑臨床上可以緩解阿爾茨海默病(A.病癥,延緩疾病進(jìn)程.金屬離子螯合劑是一類通過(guò)螯合金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物的有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物.鋅螯合劑,如氯碘羥嘍(clioquinol,CQ,又稱為PBT1,羥基嘍咻家庭成員,被認(rèn)為是2r12+和Cu2附Fe3+有效的螯合劑.PBT1和第二代金屬離子螯合劑PBT2在轉(zhuǎn)基因AD小鼠和AD患者中有著非常好的效果,主要通過(guò)抑制金屬離子誘導(dǎo)的的活性氧自由基形成和AB聚集76,77oPBT2也可增加基質(zhì)金屬蛋白酶(如腦啡肽酶、胰島素降解酶和組織型纖溶酶原激活性,增加去除AB水平78oPBT2與Zn2+和Cu2+結(jié)合,這些Cu12密口Zn2址合物可以被細(xì)胞吸收,觸發(fā)激活磷酸肌醇-3-激酶PI3K,隨后磷酸化下游目標(biāo)分子Akt和GSK$,MAPK也被激活,導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)和基質(zhì)A3的降解76.去鐵酮deferiprone是一種鐵的螯合劑.Jaya等研究說(shuō)明兔子在給予deferiprone后,血漿中的鐵含量減少,大腦中的AB蛋白和tau蛋白的磷酸化水平也恢復(fù)到正常水平,但deferiprone對(duì)ROSK平?jīng)]有