人類疾病動(dòng)物模型

1、.第十章第十章 人類疾病動(dòng)物模型人類疾病動(dòng)物模型.n一、定義一、定義n 人類疾病動(dòng)物模型人類疾病動(dòng)物模型(Animal models of human diseases）是指為闡明人類）是指為闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理及建立預(yù)防、診斷和治疾病的發(fā)生機(jī)理及建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物.二、建立人類疾病動(dòng)物模型的意義.意義：意義：n人類的替難者，避免了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所人類的替難者，避免了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)；帶來的風(fēng)險(xiǎn)；n可按研究者的需要獲得實(shí)驗(yàn)材料；可按研究者的需要獲得實(shí)驗(yàn)材料；n縮短研究周期；縮短研究周期；n可

2、控制各種實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)果可比性強(qiáng)，重復(fù)可控制各種實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)果可比性強(qiáng)，重復(fù)性好；性好；n可提供發(fā)病率較低的疾病材料可提供發(fā)病率較低的疾病材料n有助于更全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)有助于更全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)n藥物的藥效學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)藥物的藥效學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)n為教學(xué)服務(wù)，提供直觀生動(dòng)的教學(xué)效果為教學(xué)服務(wù)，提供直觀生動(dòng)的教學(xué)效果. 三、人類疾病動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則： 一個(gè)好的動(dòng)物模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)一個(gè)好的動(dòng)物模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)1、相似性：動(dòng)物模型應(yīng)與相應(yīng)的人類疾病有類似之處，盡可動(dòng)物模型應(yīng)與相應(yīng)的人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。2、重復(fù)性：

3、理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物、標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)的飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)器材、標(biāo)物、標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)的飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)器材、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作。準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作。3、可靠性：復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。. 4、適用性：復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，動(dòng)物背景資料要用和便于

4、控制其疾病的發(fā)展，動(dòng)物背景資料要完整，生命史能滿足實(shí)驗(yàn)需要。完整，生命史能滿足實(shí)驗(yàn)需要。5、易行性和經(jīng)濟(jì)性：動(dòng)物經(jīng)濟(jì)而來源充足，便動(dòng)物經(jīng)濟(jì)而來源充足，便于轉(zhuǎn)運(yùn)，易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用于轉(zhuǎn)運(yùn)，易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。6、安全性：動(dòng)物模型應(yīng)不對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和其它人動(dòng)物模型應(yīng)不對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和其它人員的生命安全產(chǎn)生威脅。員的生命安全產(chǎn)生威脅。.按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimental animal model）2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneous animal model）3、抗疾病型動(dòng)物模型（negative animal mo

5、del）4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（Biomedical animal model）. 按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimental animal model） 又稱為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型，指通過使用物理、化學(xué)、生物等致病手段，人為制造的疾病模型。 優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件比較簡(jiǎn)單，其他因素容易控制，短時(shí)間內(nèi)可大量復(fù)制。 缺點(diǎn)：誘發(fā)的疾病模型與自然產(chǎn)生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來。.v物理因素誘發(fā)：如手術(shù)致骨折、放射線致免疫抑制v化學(xué)因素誘發(fā)：如高油脂飼料致兔動(dòng)脈粥樣硬化、化學(xué)毒物中毒v生物因素誘發(fā)：如微生物感染v復(fù)合因素誘發(fā)：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷

6、或加SO2v生物技術(shù)制作的動(dòng)物模型：如嵌合體動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、克隆動(dòng)物等.2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneous animal model） 指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生的疾病，或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動(dòng)物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多。優(yōu)點(diǎn)：是在一定程度上減少了人為的因素，更接近自然的人類疾病。缺點(diǎn)：種類有限，疾病動(dòng)物飼養(yǎng)條件要求高，發(fā)病率低，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)。自發(fā)腫瘤模型因動(dòng)物種系、品種不同，其腫瘤所發(fā)生的類型和發(fā)病機(jī)制有差異。. 自發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用價(jià)值很高，特別是在遺傳性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等的研究上得到了廣泛應(yīng)用。近幾十年來科學(xué)界十分重視自發(fā)性動(dòng)

7、物模型的開發(fā)。 如與人類疾病相似的心臟病的加拿大犬；與兒童碳水化合物、氨基酸代謝失調(diào)相似的貓；自發(fā)性高血壓和腦中風(fēng)大鼠；青光眼兔；自發(fā)性糖尿病地鼠；肥胖癥小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。. 3、抗疾病型動(dòng)物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。因此可借以探討為何該種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力。 如哺乳類動(dòng)物均感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方地鼠東方地鼠卻不能復(fù)制血吸蟲病，故可用于血吸蟲感染和抗病的研究。. 4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（biomedical animal model） 是指利用健康正常的動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾

8、病模型。 如沙鼠缺乏完整的腦基底Willis動(dòng)脈環(huán)，動(dòng)脈環(huán)后交通支，可用來結(jié)扎一側(cè)頸動(dòng)脈制備腦梗塞、腦缺血模型 鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，多年來一直用于鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究。.（三）按模型對(duì)象分：整體動(dòng)物模型、離體組織器官模型、細(xì)胞株模型、數(shù)學(xué)模型（四）按中醫(yī)藥體系分 中醫(yī)證候動(dòng)物模型：陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動(dòng)物模型，厥脫癥動(dòng)物模型.三、影響動(dòng)物模型的因素1、致模因素 研究目的 人類疾病的致病因素，臨床癥狀和發(fā)病機(jī)理在動(dòng)物上的區(qū)別 .2、動(dòng)物因素（種類、品系、年齡、性別、生理狀態(tài)等）3、實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素（晝夜、麻醉深度、手術(shù)技巧、給藥途徑、對(duì)照組）4、環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)因素（溫度、濕度、噪音光

9、照、飼料等）.n一、誘發(fā)性腫瘤模型 誘發(fā)性腫瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在實(shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤的動(dòng)物模型，原理是利用外源性致癌因素引起細(xì)胞遺傳特性異常而呈現(xiàn)出異常生長(zhǎng)和高增殖活性，形成腫瘤。 外源性致痛因素主要有化學(xué)性、物理性及生物性致癌物，其中化學(xué)性致癌物(Chemical carcinogens)最常見，.化學(xué)性致癌物(Chemical carcinogens) 苯并芘（benzpy rene） 甲基膽蒽（MC） 聯(lián)苯胺（benzidine ） 亞硝胺類（nitrosamine ） 黃曲霉素類（aflatoxin） . 物理性方法主要是放射性物質(zhì)致瘤，用放射線照射或

10、局部注射放射性同位素。 生物學(xué)方法是用能誘發(fā)動(dòng)物腫瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murine leukovirus，MLV），Rous雞肉瘤病毒，SV40病毒。以及用轉(zhuǎn)基因的方法誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，可根據(jù)啟動(dòng)子類型的不同選擇不同的發(fā)瘤器官，如用乳球蛋白啟動(dòng)子的SV40T抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠，可誘發(fā)乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠高發(fā)乳腺癌.n用于誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性腫瘤的動(dòng)物種類很多，以嚙齒動(dòng)物的使用最多、應(yīng)用最廣，包括各種大鼠、小鼠、豚鼠等.n（一） 誘發(fā)方法 誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤的誘發(fā)方式包括原位誘發(fā)和異位誘發(fā)。 原位誘發(fā)是指將致癌物直接與動(dòng)物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤。 異

11、位誘發(fā)是將與致癌物接觸后的動(dòng)物組織或器官埋置于該動(dòng)物或另一正常動(dòng)物皮下而產(chǎn)生的該組織或器官的腫瘤。.n1.涂抹法（皮膚癌）n2.經(jīng)口給藥法（消化道或消化腺)n3.注射法n4.氣管灌注法（肺癌）n5.穿線法n6.埋藏法.（二） 常見的誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型n1.肺癌（Carcinoma of the lung)n 簡(jiǎn)述 ：在實(shí)驗(yàn)功物身上誘發(fā)肺癌，要比誘發(fā)其他腫瘤困難得多，誘癌率低，呼吸道給藥的方法常常誘發(fā)多種肺外腫瘤而不是肺腫瘤。n 方法 ：二乙基硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肺癌：小鼠每周皮下注射1DEN水溶液1次，每次劑量為56mgkg；烏拉坦誘發(fā)肺腺癌：小鼠(A系，1-1.5月齡)每次每只腹腔注入馬拉

12、坦生理鹽水液0.1-0.3ml，間隔3-5日再注，共注2-3個(gè)月每只小鼠用量約為100mg.n 特點(diǎn) ：DEN總量達(dá)868mg，觀察時(shí)間為100天，發(fā)癌率可達(dá)40 ，DEN總量達(dá)1176mg，觀察時(shí)間為半年時(shí)，發(fā)癌率可達(dá)94 ，其中支氣管鱗狀細(xì)胞癌占41。n烏拉坦注后3個(gè)月肺腺癌發(fā)生率為100，且多數(shù)為多發(fā)性，誘發(fā)肺腫瘤的部位和組織分型與人類肺腫瘤相近似。.n2.食管癌（Carcinoma of esophagus)n 簡(jiǎn)述 ：亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過代謝，產(chǎn)生重碳烷，使核酸或其他分子發(fā)生烷化而致癌不對(duì)稱亞硝胺口服或胃腸外給藥，均能誘發(fā)大鼠食管癌。n 方法 ：甲基芐基亞硝胺(MBNA)誘發(fā)食管癌：將1

13、MBNA溶液加在少量的粉末狀飼料中，攪拌均勻，出1月齡以上Wistar大鼠自由攝食結(jié)藥量每天0.751.5mg/kg二烴黃樟素誘發(fā)大鼠食管癌模型：在大鼠飼料中加入微量（1/25001/10000）黃樟素喂養(yǎng)大鼠誘發(fā)率達(dá)20一70.n 特點(diǎn)及應(yīng)用 ：MBNA誘發(fā)的食管癌可見食管鱗狀細(xì)胞癌的組織，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移；亞硝胺致癌性較強(qiáng)，大劑量1次給藥，即可致癌。.n3.肝癌（Carcinoma of the liver) 簡(jiǎn)述 ：常用口服致肝癌的物質(zhì)有乙基亞硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸(2AAF)亞胺基偶氮甲苯OAAT和黃曲霉素。 方法 ：DEN誘發(fā)大鼠肝癌：取體重25

14、0g左右的封閉群大鼠給與025DEN水溶液025-1mL灌胃或稀釋10倍放在飲水瓶中自由飲水，劑量為每天2-10ml/kg，喂養(yǎng)半年左右黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌：每月飼料中含00010.015mg/kg混入飼料中喂6個(gè)月左右。.n 特點(diǎn)及應(yīng)用 ：nDEN誘發(fā)大鼠致癌率為70DBA誘癌率為60，黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生率為80，此種方法從病因?qū)W角度分析，與人體腫瘤較為近似，故此類模型常用于腫瘤特點(diǎn)的深入研究。.n4.宮頸癌（Carvical carcinoma) 用穿線法將附有0.1mg二甲基膽蒽（DMC）的棉沙線結(jié)穿入雌性小白鼠的宮頸部，并固定縫線。觀察半年左右處死動(dòng)物，取宮頸組織。. 二、動(dòng)物自

15、發(fā)性腫瘤模型及移植瘤株n（一）各類動(dòng)物自發(fā)瘤n（1）小鼠腫瘤n小鼠乳腺腫瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺腫瘤發(fā)生率最高，達(dá)99100；A系經(jīng)產(chǎn)雌鼠乳腺腫瘤發(fā)生率約為6080n參照Dunn分類，小鼠乳腺腫瘤分為A、B 、C三型：A型為典型乳腺腺瘤。B型包括乳頭狀囊腺瘤、單純瘤及導(dǎo)管內(nèi)瘤等。C型又稱纖維瘤和腺纖維瘤。.n小鼠肺腫瘤：小鼠自發(fā)性肺腫瘤主要見于18月齡以上的A系、SWR系小鼠其肺自發(fā)瘤發(fā)生率分別達(dá)90和80。經(jīng)產(chǎn)PRA小鼠發(fā)生率也很高（77）。n病理學(xué)類型主要是腺瘤，有良性和惡性之分。.n小鼠白血?。篊58、AKR 、Afb等品系小鼠的白血病多發(fā)，89月齡的AKR小鼠白血病發(fā)生

16、率高達(dá)8090。形成的白血病以淋巴細(xì)胞性白血病為主。.n（2）其它動(dòng)物自發(fā)瘤n大鼠內(nèi)分泌腫瘤和惡性淋巴瘤，跟品系和年齡有關(guān)。n金黃倉(cāng)鼠是實(shí)驗(yàn)性腫瘤研究中常用的一種動(dòng)物，自發(fā)瘤發(fā)生率的（0.517），主要發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱以外的組織和器官。n兔類自發(fā)瘤發(fā)生率很低，僅為0.82.6，以乳頭狀瘤和子宮腺瘤最為常見。.n兩棲類自發(fā)瘤：以蛙的實(shí)驗(yàn)性腫瘤最常用。如豹蛙腎腫瘤（發(fā)生率約2.7）n鳥類的自發(fā)性腫瘤也比較常見，特別是雞腫瘤最常見，發(fā)身率約1020，且多屬惡性，以肌原性肉瘤和白血病為多。如發(fā)生上皮源性腫瘤，則幾乎均為鱗狀上皮瘤。.n（二）動(dòng)物移植瘤n動(dòng)物自發(fā)瘤可移植性腫瘤就是將動(dòng)物自發(fā)性腫瘤移植

17、到同系、同種或異種動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)并經(jīng)傳代后組織學(xué)類型穩(wěn)定，生長(zhǎng)特性(包括接種成活率、生長(zhǎng)速度、自動(dòng)消退率、宿主壽命與宿主反應(yīng)等)已趨穩(wěn)定，其侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性以及對(duì)化療藥物的敏感程度均已確定；能在同種或異種動(dòng)物體內(nèi)繼續(xù)傳代形成可移植性腫瘤即瘤株。.n 1小鼠可移植性乳腺癌n 2小鼠可移植性肺腺癌n 3. 小鼠可移植性肝癌n 4小鼠可移植性宮頸癌n 5. 小鼠可移植性淋巴造血系腫瘤 .三、人體腫瘤的免疫缺陷動(dòng)物移植模型Rygaard和Povlson1969年首次將人結(jié)腸癌在裸鼠上移植成功。迄今為止，世界上建立的人體腫瘤免疫缺陷動(dòng)物移植模型達(dá)400種以上。.n一、消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）四氯

18、化碳肝硬化（hepatocirrhosis）動(dòng)物模型：Wistar或SD大鼠，皮下注射4050四氯化碳（CCl4），同時(shí)飼以玉米面（混入0.5膽固醇）.n（2）膽石癥病動(dòng)物模型（Animal model of cholelithiasis）n食餌法：選敘利亞倉(cāng)鼠、大鼠、犬或猴，食餌配方為蔗糖74，酪蛋白21，食鹽4.4，膽堿0.1，魚肝油0.5，數(shù)月內(nèi)形成結(jié)石，成石率高達(dá)100.n感染法：兔或大鼠，無菌條件下剖腹，露出十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入一塑料管進(jìn)入膽囊，從中注入蛔蟲卵或大腸桿菌懸液。n膽總管結(jié)扎法n切除迷走神經(jīng)干（食管下端）法n異物植入法（蛔蟲碎片、線結(jié)、橡皮等）.n（3）潰瘍病

19、動(dòng)物模型（Animal model of peptic ulcer）n應(yīng)激法：用饑餓、刺激寒冷等方法造成潰瘍，大小鼠采用水浸法造成的胃潰瘍模型較為穩(wěn)定。n幽門結(jié)扎法：大鼠較為適宜，結(jié)扎幽門18小時(shí)后使用。.n乙醇損傷法：大鼠禁食48小時(shí)后灌服無水乙醇n藥物法：可給大鼠或小鼠，注射一定量的組胺、皮質(zhì)激素、利血平或水楊酸等n根據(jù)不同的要求選擇不同的方法。.二、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）慢性支氣管炎動(dòng)物模型（Animal model of chronic bronchitis）n二氧化硫吸入法：選擇小鼠，SO2 2，每天10Sn煙霧吸入法：選擇大鼠，強(qiáng)、弱，香煙吸入法.n（2）肺氣腫動(dòng)物模型n給予

20、水解酶類（豬胰彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶）n霧化吸入法n氣管內(nèi)滴入法.n（3）支氣管哮喘模型（Animal model of bronchial asthma）n一般使用豚鼠，氯化乙酰膽堿和磷酸組胺溶液混合，噴霧吸入，可用雞蛋白先行致敏。n犬多次暴露于過敏源，也可引起哮喘。.n（4）肺炎動(dòng)物模型（Animal model of pneumonia）n微生物接種兔或豚鼠的氣管和肺部n大腸桿菌n克雷伯桿菌n支原體（金黃地鼠）n仙臺(tái)病毒（小鼠）n腺病毒.（5）肺結(jié)核動(dòng)物模型（Animal model of pulmonary tuberculosis）n注射弗氏佐劑后感染結(jié)核桿菌（采用霧化吸入的方法），

21、常用動(dòng)物是豚鼠.三、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（Animal model of atheromatous）n在動(dòng)物飼料中加入過量的膽固醇和脂肪，飼養(yǎng)一段時(shí)間后，其主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈內(nèi)逐漸形成粥樣硬化斑塊，常用大小鼠、兔和小型豬。小型豬是最理想的模型。.n（2）心肌缺血和心肌梗塞動(dòng)物模型（ Animal model of myocardial ischemia and infarction）n電刺激法：雄性家兔，用不銹鋼鋼針定向插入右側(cè)下丘腦背側(cè)核，以強(qiáng)弱電流分別刺激，每次5min，間隔13minn藥物法：大鼠和家兔注射異丙基腎上腺素，犬注射麥角新堿。n冠狀動(dòng)脈阻斷法：n閉

22、胸式選擇性冠狀動(dòng)脈插管法（犬頸動(dòng)脈插管注入汞）n開胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈法n離體心臟灌注冠狀動(dòng)脈結(jié)扎缺氧法n冠狀動(dòng)脈血栓法.n（3）高血壓動(dòng)物模型（ Animal model of hypertension）n自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneous hypertensive rat，SHR）由日本學(xué)者Okamoto培育的突變系大鼠，該鼠自發(fā)性高血壓的變化與人相似，是目前應(yīng)用最廣泛的高血壓模型，它可產(chǎn)生腦血栓、梗塞、出血、腎硬化、心肌梗塞和纖維化等變化。.三、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）IgA腎炎動(dòng)物模型（Animal model of IgA nephritis）n小鼠口服牛球蛋白，同時(shí)口服環(huán)磷酰胺

23、和雌二醇n小鼠口服乳白蛋白，同時(shí)以膠狀碳封閉小鼠的單核-巨噬系統(tǒng)n口服BSA，加部分肝切除n結(jié)扎大鼠膽管.n（2）慢性腎功能衰竭動(dòng)物模型（Animal model of chronic renal failure）n用物理方法減少或破壞腎組織n部分腎切除n液氮冷凍、電熱灼傷、或結(jié)扎腎動(dòng)脈分支以造成大部分腎單位損毀n用腎毒性藥物破壞腎組織n常用的腎毒性藥物有嘌呤霉素（Puromycin）、阿霉素（Adriamycin）和重金屬鹽類.n用免疫方法破壞腎組織n用含有針對(duì)腎臟組織的抗體的血清或蛋白，注射大鼠或小鼠n自發(fā)性慢性腎衰模型（Amimal model of spontaneous CRF）n老

24、齡大鼠和FH大鼠比較明顯.四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）腦血管疾病動(dòng)物模型（ Animal model of cerebral vascular disorders）n局灶性腦缺血模型（ Animal model of regional cerebral ischemia）n沙鼠結(jié)扎一側(cè)頸總動(dòng)脈n家兔阻斷大腦中動(dòng)脈法n犬大腦中動(dòng)脈栓塞法.n全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停?Animal model of whole cerebral ischemia）n沙鼠結(jié)扎雙測(cè)頸總動(dòng)脈n大鼠4血管關(guān)閉法.n（2）癲癇動(dòng)物模型（Animal model of epilepsies）n大鼠部分簡(jiǎn)單性癲癇模型：電極在腦皮層

25、表面，模擬外傷性癲癇。n大鼠復(fù)雜部分性癲癇模型：電極在雙測(cè)海馬CA1區(qū)，也可在雙側(cè)杏仁核團(tuán)，屬點(diǎn)燃效應(yīng)模型，術(shù)后可自發(fā)癲癇。.n（3）Parkinson?。≒D）動(dòng)物模型（Animal model of parkinson disease）n旋轉(zhuǎn)大鼠模型：利用神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺破壞黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)原。n靈長(zhǎng)類動(dòng)物Parkinson病模型：恒河猴頸動(dòng)脈注 MPTP.五、造血系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）再生障礙性貧血?jiǎng)游锬Ｐ停?Animal model of aplastic anemia）n藥物誘發(fā)動(dòng)物再障模型：家兔或小鼠口服馬利蘭，皮下注射純苯。n放射性同位素內(nèi)照射動(dòng)物：89sr腹腔注射小鼠，

26、或32P靜脈注射n免疫介導(dǎo)法引起再障模型：BALB/c小鼠經(jīng)射線亞致死量全身照射后，尾靜脈輸入取自DBA/2小鼠胸腺淋巴結(jié)混合細(xì)胞.n（2）白血病動(dòng)物模型（ Animal model of leukemia）n淋巴細(xì)胞白血病小鼠（L615）動(dòng)物模型：由白血病病毒誘發(fā)，在615小鼠連續(xù)傳代，30代后建成的穩(wěn)定的白血病模型。n人類急性髓系白血病的小鼠模型（Mice model of human myeloid leukemias）：人類胎兒骨片植入SCID小鼠皮下建立具有人類造血功能的SCID-hu小鼠，再將髓系白血病患者的骨髓細(xì)胞植入SCID-hu小鼠皮下的人類胎兒骨片.六、內(nèi)分泌及代謝性疾病動(dòng)

27、物模型n（1）糖尿病動(dòng)物模型（ Animal model of diabetes mellitus）.n糖尿病糖尿病 專家估計(jì)，中國(guó)大陸的糖尿病患者已有專家估計(jì)，中國(guó)大陸的糖尿病患者已有二二千五百萬名千五百萬名。若加上潛在人群，受糖尿病威脅若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達(dá)到四千萬人，并且每年以百分之一的的總數(shù)達(dá)到四千萬人，并且每年以百分之一的速度增長(zhǎng)。每年消耗的社會(huì)資源約五百億元人速度增長(zhǎng)。每年消耗的社會(huì)資源約五百億元人民幣。民幣。 糖尿病是一種常見的慢性疾病，由于遺傳糖尿病是一種常見的慢性疾病，由于遺傳因素和多種環(huán)境因素聯(lián)合作用使胰島素分泌絕因素和多種環(huán)境因素聯(lián)合作用使胰島素分泌絕對(duì)或相

28、對(duì)分泌不足，引起糖類，蛋白質(zhì)，脂肪對(duì)或相對(duì)分泌不足，引起糖類，蛋白質(zhì)，脂肪的代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖的一組全身性的代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖的一組全身性代謝紊亂的疾病。代謝紊亂的疾病。.n1 1型糖尿病與型糖尿病與2 2型糖尿病的區(qū)別型糖尿病的區(qū)別 項(xiàng)項(xiàng) 目目 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病 胰島素依賴胰島素依賴 YesYes No No 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 30 30歲歲 中老年中老年 起病起病 急急 緩慢緩慢 癥狀癥狀 中、重中、重 輕、中輕、中 體重體重 減輕，消瘦減輕，消瘦 不減，肥胖多見不減，肥胖多見 酮癥酸中毒酮癥酸中毒 易發(fā)生易發(fā)生 不易發(fā)生不易發(fā)生胰島素釋放曲線

29、胰島素釋放曲線 低平低平 大致正常，高峰后移，或大致正常，高峰后移，或 高胰島素血癥高胰島素血癥. 自發(fā)性糖尿病模型自發(fā)性糖尿病模型nKKKK糖尿病小鼠：糖尿病小鼠：2 2型型nNOD/LtJNOD/LtJ小鼠小鼠: 1: 1型型nBBWistarBBWistar大鼠：大鼠：1 1型型n肥胖性糖尿病肥胖性糖尿病WistarWistar大鼠：大鼠：2 2型型n糖尿病地鼠：糖尿病地鼠：2 2型型.七、骨骼系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型n（1）長(zhǎng)骨干骨折動(dòng)物模型（Animal model of long bone shaft fracture）n（2）長(zhǎng)骨干缺損動(dòng)物模型（Animal model of bone

30、defects）n（3）兔膝關(guān)節(jié)軟骨缺損動(dòng)物模型（Animal model of Articular cartilage defects of the knee）.n（4）兔激素性股骨頭壞死模型（ Animal model of steroid-induced osteonecrosis in femoral head of rabbit）n（5）大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型（ Animal model of rheumatoid arthritis in rat）n（6）脊髓損傷動(dòng)物模型（ Animal model of spinal cord injury）.n八、皮膚系統(tǒng)疾病n（1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡動(dòng)物模型（ Ani