復(fù)方α酮酸分散片 03

1、化學(xué)藥品注冊分類5第一部分綜述資料3復(fù)方-酮酸分散片Compound -Ketoacid Dispersible Tablets立題目的與依據(jù)研究機(jī)構(gòu)：地 址：郵政編碼：資料編寫人：資料完成日期：原始資料保存處：聯(lián)系人：聯(lián)系電話： 藥品注冊申請人： 資料3：立題目的與依據(jù)一、品種的一般情況通 用 名 復(fù)方-酮酸分散片英 文 名 Compound -Ketoacid Dispersible Tablets漢語拼音 Fufang -Tongsuan Fensanpian處 方 本品為復(fù)方制劑，含4種-酮基酸鈣、1種-羥基酸鈣和5種氨基酸。組成如下表(每片含)：消旋酮異亮氨酸鈣67mg酮亮氨酸鈣10

2、1mg酮苯丙氨酸鈣68mg酮纈氨酸鈣86mg消旋羥蛋氨酸鈣59mg醋酸賴氨酸105mg蘇氨酸53mg色氨酸23mg組氨酸38mg酪氨酸30mg總氮量/片36mg總鈣量/片1.25 mmol50mg注冊分類 復(fù)方-酮酸分散片是復(fù)方-酮酸片(開同Ò)的改劑型制劑，根據(jù)藥品注冊管理辦法屬化學(xué)藥品5類新藥，即改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。二、立題背景在發(fā)達(dá)國家，普通人群慢性腎病(CKD)患病率達(dá)6.5%10%，美國腎病患者已超過2000萬。據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)天津分會(huì)提供的資料，最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國40歲以上人群慢性腎病患病率高達(dá)8%9%，且發(fā)病仍呈增高趨勢。在國外，尿

3、毒癥患者每人每年透析費(fèi)用需約50萬元人民幣，腎移植患者每人每年需約32萬元人民幣。在美國，雖然慢性腎病患者總數(shù)只占醫(yī)療人群的7%，但其醫(yī)療費(fèi)用卻占全國醫(yī)療預(yù)算費(fèi)用總額的24%。在我國，盡管透析費(fèi)用僅約為發(fā)達(dá)國家的1/10，但對(duì)于普通家庭仍是難以承受，我國大多數(shù)尿毒癥患者目前還無法得到及時(shí)有效的透析治療。因此在我國，尿毒癥患者對(duì)于腎替代療法之外的治療措施的需求更為迫切。營養(yǎng)治療一直是延緩CKD進(jìn)展、緩解尿毒癥癥狀的一種有效措施，在限制蛋白攝入的同時(shí)補(bǔ)充必需氨基酸可以使病人達(dá)到氮平衡。而根據(jù)Brenner的“超濾學(xué)說”理論，殘余腎單位的過度濾過，引起球內(nèi)壓力增高，同時(shí)增加腎小球?yàn)V過率，使殘余腎單位

4、勞損，造成慢性腎臟病的不斷進(jìn)展與惡化。其中，飲食蛋白的含量是調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過的最主要因素。因此，飲食療法的目的不僅僅在于減少尿毒癥的癥狀，還在于保護(hù)殘余腎功能。由德國Fresenius公司開發(fā)并于1990年進(jìn)口中國的腎靈片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名為：復(fù)方-酮酸片(商品名：開同®)，為解決上述問題提供了可行性依據(jù)，它是含4種-酮酸(酮基酸)、1種-羥基酸以及5種必需氨基酸的復(fù)合制劑，其特殊的藥理作用彌補(bǔ)了氨基酸在體內(nèi)會(huì)增高腎小球?yàn)V過率和尿白蛋白排泄的不足。多年來，大量的臨床研究證實(shí)，開同臨床作用的多效性具有不可替代的優(yōu)勢。開同可在緩解尿毒癥癥狀的同時(shí)，保持良

5、好的營養(yǎng)狀態(tài)。首先，它能夠刺激蛋白質(zhì)合成并抑制蛋白質(zhì)降解；通過將氨基轉(zhuǎn)移到酮酸上，節(jié)省了氮的需求，直接抑制尿素的生成，減輕氮質(zhì)血癥；通過減少食物中含硫氨基酸的攝入自動(dòng)糾正代謝性酸中毒；從多角度緩解尿毒癥癥狀。其次，-酮基酸和-羥基酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的必需氨基酸，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，提供機(jī)體所需的部分能量。在低蛋白飲食基礎(chǔ)上補(bǔ)充開同，能明顯升高血清白蛋白水平，使透析前和透析后患者的營養(yǎng)指標(biāo)均獲得改善。開同可延緩CKD的進(jìn)展。尿蛋白的排泄與腎功能損害直接相關(guān)，酮酸加低蛋白飲食可以減少蛋白尿，延緩腎功能損害的進(jìn)展。一項(xiàng)長達(dá)八年的臨床研究證實(shí)，低蛋白飲食補(bǔ)充開同的治療能有效延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，與未接

6、受飲食治療的患者相比，上述患者的透析時(shí)間后延了約40%。2005年，國際專家委員會(huì)會(huì)議就CKD患者的酮酸療法達(dá)成共識(shí)，肯定了補(bǔ)充酮酸/氨基酸的低蛋白飲食在慢性腎臟病治療中的積極作用，認(rèn)為一份設(shè)計(jì)良好的飲食治療方案，作為整個(gè)治療計(jì)劃的一部分是安全的，不會(huì)引起營養(yǎng)不良；它可改善與腎功能不全有關(guān)的代謝異常；可有效延緩CKD進(jìn)展，延長必須通過透析治療尿毒癥癥狀前的時(shí)間；同時(shí)可大量節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，并改善透析前期病人的生活質(zhì)量。開同目前在國內(nèi)外市場尚無同類產(chǎn)品，自進(jìn)口近16年，每年的增長都超過20左右。復(fù)方-酮酸分散片作為開同的改劑型制劑，不僅更易吞咽和吸收，而且作為進(jìn)口藥物的本地化，可以更好地為患者服務(wù)。

7、復(fù)方-酮酸分散片的開發(fā)將會(huì)為社會(huì)和生產(chǎn)企業(yè)帶來良好的效益。三、品種的特點(diǎn)本品可提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也減少。酮基或羥基酸不引起殘存腎單位的超濾，并可改善腎性高磷酸血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，改善腎性骨營養(yǎng)不良。本品配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營養(yǎng)不良引起的不良后果。1藥代動(dòng)力學(xué):對(duì)于正常個(gè)體，口服酮基或羥基酸鈣10分鐘后血漿水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的5倍，并于2060分鐘后達(dá)峰值，90分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基或羥基酸和相對(duì)應(yīng)的

8、氨基酸濃度同時(shí)升高，表明酮基或羥基酸的轉(zhuǎn)氨作用很快。由于在體內(nèi)酮基或羥基酸有其自身的分布途徑，外來的攝入能很快進(jìn)入代謝循環(huán)，其分解代謝途徑與氨基酸相同。對(duì)于慢性腎衰患者，研究表明慢性腎衰患者和正常對(duì)照組各種支鏈酮酸的血漿濃度曲線下面積無明顯差異。提示慢性腎衰患者對(duì)各種支鏈酮酸的胃腸道吸收功能未受損害。有研究表明，口服支鏈酮酸幾分鐘后即出現(xiàn)于靜脈血中，并且給予一次性劑量后約30至60分鐘出現(xiàn)峰值。2臨床療效：慢性腎功能不全(CRF)是影響人類健康的一大頑癥。毒素在體內(nèi)蓄積是慢性腎功能不全的重要發(fā)病機(jī)理之一。尿毒癥癥狀的程度直接與蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物的蓄積有關(guān)。低蛋白飲食可減輕尿毒癥癥狀，并能減慢慢性腎

9、功能不全的進(jìn)一步惡化。但限制蛋白質(zhì)的同時(shí)可引發(fā)體內(nèi)必需氨基酸的缺乏。而復(fù)方-酮酸制劑則很好地解決了上述問題。對(duì)CRF患者蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用酮基或羥基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也減少。自1966年Schloerb首先提出酮酸可作為低蛋白飲食更有效的補(bǔ)充劑治療腎衰患者以來，各國的營養(yǎng)學(xué)家和腎臟病學(xué)者對(duì)酮酸進(jìn)行了大量的研究。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，酮酸能被正常和尿毒癥動(dòng)物和人體所吸收，并結(jié)合體內(nèi)的氨，通過轉(zhuǎn)氨酶的作用形成相應(yīng)的必須氨基酸供蛋白合成，同時(shí)降低非蛋白氮的水平。最具結(jié)論性的證據(jù)來自于尿毒癥患者無蛋白飲食情況下的氮平衡研究。M

10、itch和Walser給無蛋白飲食的慢性腎衰患者服用支鏈酮酸和蛋氨酸、苯丙氨酸羥酸鈣鹽，大多數(shù)患者取得氮平衡，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供了酮酸能完全替代對(duì)應(yīng)氨基酸的明確證據(jù)。酮酸治療慢性腎衰的作用，必須強(qiáng)調(diào)低蛋白飲食的作用。當(dāng)?shù)臄z入超過最低需要量時(shí)，酮酸的作用會(huì)不明顯。幾項(xiàng)研究證實(shí)，低蛋白飲食通過抑制酮酸氧化酶的機(jī)制，減少酮酸氧化，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)氨基酸。馬云航等人將血肌酐水平133707µmol/L的CRF患者106例隨機(jī)分為2組。治療組56例，采用低蛋白飲食加口服-酮酸治療；對(duì)照組50例，單用低蛋白飲食治療。治療前及治療后24周分別測定腎功能等生化指標(biāo)及營養(yǎng)狀況指標(biāo)，并進(jìn)行比較。結(jié)果，兩組

11、在降低血肌酐、尿素氮、血尿酸方面有顯著差異(P0.01)；并可改善營養(yǎng)狀況，提高血漿白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞，增加上臂肌圍。低蛋白飲食加-酮酸療法可改善腎功能和營養(yǎng)狀況，延緩CRF進(jìn)程，推遲開始透析的時(shí)間。對(duì)于已經(jīng)開始透析療法的終末期CRF患者，開同(復(fù)方-酮酸片)可使體內(nèi)的必需氨基酸和必需氨基酸的相應(yīng)酮酸得到補(bǔ)充，減少支鏈氨基酸降解，提高必需氨基酸水平；刺激蛋白質(zhì)的合成，減少蛋白質(zhì)分解；并提高患者體內(nèi)尿素的循環(huán)利用，結(jié)合血中尿素氮合成必需氨基酸，故可糾正負(fù)氮平衡并改善蛋白營養(yǎng)狀況。用體檢、生化分析、調(diào)查問卷等方法對(duì)32例慢性維持性血透患者應(yīng)用開同治療前后進(jìn)行營養(yǎng)狀況的評(píng)價(jià)，同時(shí)與36例未經(jīng)開同

12、治療的慢性維持性血透患者進(jìn)行對(duì)照分析。結(jié)果，開同治療組患者的血清白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白濃度均顯著上升(P0.001)，體質(zhì)指數(shù)BMI、MNA評(píng)分也明顯升高(P0.001)，而對(duì)照組血清白蛋白、血紅蛋白濃度有上升，但前白蛋白濃度、體質(zhì)指數(shù)BMI、MNA評(píng)分無明顯上升。證實(shí)，慢性腎功能衰竭維持性血透患者予以正規(guī)的營養(yǎng)支持和藥物治療以及合理的飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整結(jié)合開同治療，可以改善其營養(yǎng)狀況。酮酸治療慢性腎衰具有必需氨基酸相似的療效。同時(shí)，由于酮酸對(duì)蛋白代謝有調(diào)節(jié)作用，省氮作用更顯著，因而改善氮平衡優(yōu)于必需氨基酸，起到更有效的治療作用。Masud等的研究發(fā)現(xiàn)，酮酸組和氨基酸組慢性腎衰病人都能維持氮平衡

13、和營養(yǎng)狀況，但兩組病人的氮平衡分別為0.69±0.1和-0.16±0.33克氮/日，且酮酸組氮攝入量少15%，提示酮酸省氮作用及改善蛋白質(zhì)代謝的作用優(yōu)于必需氨基酸。對(duì)CRF患者甲狀旁腺素水平的影響甲狀旁腺素水平增高及繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)是CRF患者常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為高磷血癥，低鈣血癥，1,25(OH)2D3缺乏，血PTH增高及腎性骨營養(yǎng)不良。研究表明，口服-酮酸制劑可對(duì)抗或緩解上述因素，較好地改善慢性腎功能不全患者的鈣磷代謝、繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)及腎性骨營養(yǎng)不良。Malvy等對(duì)50例終末期腎功能不全患者的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)極低蛋白飲食加-酮酸治療至少3個(gè)月后，與低

14、蛋白飲食組相比，患者的血鈣升高，血磷降低，血PTH水平降低，堿性磷酸酶(AKP)水平降低。Barsotti等在21例慢性腎功能不全伴繼發(fā)性甲旁亢患者的研究中發(fā)現(xiàn)，極低蛋白飲食加-酮酸治療26個(gè)月后，患者的血鈣升高，血磷降低，血清PTH水平降低，AKP降低。李秀芝等人對(duì)22例腎功能衰竭CRF患者聯(lián)合應(yīng)用低蛋白飲食及開同(復(fù)方-酮酸片)進(jìn)行療效觀察。治療后，血磷下降、血鈣上升，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)患者精神好轉(zhuǎn)、體力改善、體重略有增加。提示，低蛋白飲食并開同能延緩CRF進(jìn)展，并可糾正鈣磷代謝，改善生活質(zhì)量。對(duì)CRF患者免疫功能的影響研究表明，CRF患者往往存在細(xì)胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)為CD3+及CD8

15、+的數(shù)量減少，CD4+/CD8+比值增高。孫延兵等人對(duì)36例CRF患者的研究結(jié)果表明，極低蛋白飲食加必需氨基酸的酮酸可改善CRF患者的免疫功能，其作用優(yōu)于單純低蛋白飲食。酮酸治療后，CD3+水平明顯上升(P0.05)，CD8+水平明顯提高(P0.01)，CD4+/ CD8+比值明顯下降(P0.01)，IgG數(shù)值明顯回升(P0.05)，且與腎功能的改善有明顯的相關(guān)性。-酮酸治療CRF的主要優(yōu)點(diǎn)如下：補(bǔ)充必需氨基酸，但不增加氮負(fù)荷；重復(fù)利用含氮代謝產(chǎn)物；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成或抑制蛋白質(zhì)的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡狀態(tài)；降低血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的攝入減

16、少，蛋白代謝產(chǎn)物的減少，代謝酸中毒得到改善，而酸中毒能影響蛋白質(zhì)、氨基酸的代謝；與必需氨基酸不同，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中酮酸無導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率升高和白蛋白排泄增加現(xiàn)象；服用酮酸加低蛋白飲食不需要適應(yīng)期；更有效地延緩慢性腎功能不全惡化的作用。3毒理學(xué)研究動(dòng)物毒理學(xué)研究：毒理學(xué)研究結(jié)果顯示，開同毒性低。慢性毒理研究表明，犬的最低中毒劑量為1200mg/日，大鼠為2700mg/日。這些劑量調(diào)整為人體(體重為70Kg)用量時(shí)，按犬換算為84g/日，按大鼠換算為189g/日。本品無胚胎毒性。4臨床安全性研究：復(fù)方-酮酸口服制劑很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。復(fù)方-酮酸口服制劑與其它含鈣藥物同時(shí)使用，可使血鈣水平升高。如出現(xiàn)高鈣血癥，建議減少維生素D的攝入量。如高鈣血癥持續(xù)發(fā)生，將本品減量并減少其他含鈣物質(zhì)的攝入。尿毒癥患者服用復(fù)方-酮酸制劑時(shí)，如同時(shí)使用氫氧化鋁藥物，需減少氫氧化鋁的服用量。并注意血磷水平的下降。