腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀

1、腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤組織產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生的能夠反映腫瘤自身存在的化學(xué)物質(zhì)。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)該是腫瘤組織特有而不存在于正常組織，但目前還未找到這種正常組織中絕對不存在的腫瘤特異成份。人類對腫瘤標(biāo)志物的熟悉最先可回溯到1846年，BenceJones從后來證明為多發(fā)性骨髓瘤的患者尿液中發(fā)覺的BenceJones蛋白，其本質(zhì)為漿細(xì)胞瘤分泌的一種免疫球蛋白輕鏈的二聚體，因分子量小，能夠從尿中排出。爾后又發(fā)覺一些腫瘤分泌的異位激素及促性腺激素等可作為絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞及芽細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志。20世紀(jì)40年代發(fā)覺堿性磷酸酶在成骨血瘤中顯著增高。20世紀(jì)50年代末發(fā)覺某

2、些同工酶與腫瘤具有相關(guān)性，可用于腫瘤的診斷。但是腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤診斷的普遍工具起始于1963年Abelev發(fā)覺甲胎蛋白及1965年Gold和Freeman發(fā)覺癌胚抗原以后1。目前腫瘤標(biāo)志研究已從分子水平進(jìn)入到基因水平，腫瘤標(biāo)志的概念，內(nèi)容及應(yīng)用都在不斷地?cái)U(kuò)展。本文就目前研究較多的腫瘤標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀分述于下。1 蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物2 1甲胎蛋白(AFP)由590個(gè)氨基酸組成的單一多聚體糖蛋白，含糖4%分子量69063,編碼基因定位于染色體4q114q22區(qū)域。要緊由胎肝合成，第二是卵黃囊，胃腸道黏膜及腎臟也能少量合成。肝細(xì)胞癌、卵黃囊腫瘤、胚胎性腫瘤和一部份肝外腫瘤可從頭合成胎兒期AFP

3、而使血清AFP濃度上升。AFP為肝癌的特異性診斷指標(biāo)，>200ng/ml為可疑，>500ng/ml可確診，可用于肝癌普查、療效觀看及預(yù)后的判定。非腫瘤性疾病如先本性膽道閉鎖癥、急慢性肝炎、肝硬化等AFP也可呈不同程度增高。一樣說來，良性肝疾患血清AFP上升是臨時(shí)的，大多在2周3周后下降或處于波動狀態(tài)，常伴有轉(zhuǎn)氨酶的同步或略早的上升；而惡性肝病的AFP常進(jìn)行性升高，在初期時(shí)也無轉(zhuǎn)氨酶上升。目前用LcA凝集素親和免疫雙相電泳等方式測定巖藻糖化的AFP來辨別良、惡性肝病已在國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室中慢慢開展并取得中意成效2。癌胚抗原（CEA）CEAM一種細(xì)胞表面相關(guān)糖蛋白，分子量為1500003000

4、00,其中45帆蛋白質(zhì)。編碼基因位于19號染色體。初期胎兒的胃腸道、肝、胰都可產(chǎn)生CEA成年胃腸道也能合成CEA并分泌入胃腸道。胃腸道腫瘤細(xì)胞因極性消失，CEA返流入淋巴和血流，致使血清CEA曾高。97%t康成人血清CEA濃度在wg/L以下。整個(gè)胃腸道惡性腫瘤患者血清中CEAIB可tf高。CEA>20wg/L,高度提示結(jié)腸癌。其他惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、骨血瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、霍奇金氏病等，非腫瘤性疾病如腸道炎癥、肝硬化、結(jié)腸息肉、腎功能不全和抽煙、懷胎等CEATB可升高，故CEM是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，在診斷上只有輔助價(jià)值，但CEA寸預(yù)后判定和療效觀看有較大的臨床價(jià)值，如CE頌清水平

5、與結(jié)腸癌的Duke分期緊密相關(guān),與乳腺癌的有無肝轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。B2微球蛋白（B2M）由100個(gè)氨基酸組成的球蛋白，分子量11800。所有有核細(xì)胞血小板和腫瘤細(xì)胞都可產(chǎn)生（32M（32M是造血系統(tǒng)惡性腫瘤要緊標(biāo)記，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。CA125從乳頭狀漿液囊性卵巢癌中提出OVCA43航原在小鼠中形成的單克隆抗體OC12斷能識別的腫瘤相關(guān)抗原稱為CA125是一種卵巢相關(guān)抗原，健康成人上限為35U/ml，但很多非卵巢癌的惡性腫瘤也可見CA125上升，如婦女胰腺、肝、肺、胃腸道、子宮和乳腺的癌腫。鐵蛋白（Fer）鐵蛋白是由脫鐵蛋白組成的具有大分子結(jié)構(gòu)的糖蛋白，分子量45萬，由2

6、4個(gè)亞單位聚集而成。亞基分為心臟型（H型），較酸性和肝臟型（L型），較堿性兩種。不同比例的H和L亞基聚合成純聚體或不同雜交體，為同工鐵蛋白（IF）。不同同工鐵蛋白電泳時(shí)顯現(xiàn)不同的IF圖譜，胎兒組織的H型占優(yōu)勢。正常人血清鐵蛋白含量約為10wg/L150wg/L,一樣不超過200wg/L,目前以為，酸性鐵蛋白對肝癌的輔助診斷有必然價(jià)值。對造血系統(tǒng)腫瘤也可作為追蹤病情，觀看預(yù)后的參考。目前已別離取得3H和L亞基的單克隆抗體，將在腫瘤專門是肝癌的診斷和導(dǎo)向醫(yī)治中發(fā)揮更大作用。3 重要酶類及其同工酶腫瘤標(biāo)志物酸性磷酸酶(ALP)存在于血細(xì)胞及其他細(xì)胞的溶酶體和前列腺中，是一種由兩個(gè)相同亞單位組成的糖蛋

7、白，分子量10萬。前列腺中ALP的含量較其他組織高出100倍1000倍，有免疫特異性，是前列腺的特性酶。男子的正常上限為40金氏單位/L。已轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中75燦清中ALP活力增高，可達(dá)正常上限的40倍以上。未轉(zhuǎn)移的前列腺癌ALP正?；蜉p度上升，癌腫切除后轉(zhuǎn)為正常。良性前列腺肥大癥的ALP常在正常范圍內(nèi)。堿性磷酸酶(AKP)及其同工酶堿性磷酸酶存在于多種組織的細(xì)胞膜上，免疫測定證明AKP有肝型、胎盤型和小腸型三種原級同工酶，由三個(gè)不同的基因位點(diǎn)調(diào)控。正常人血清AKPt若是肝型及胃型。肝細(xì)胞癌病人血清AK哇多樣性，一樣均顯現(xiàn)肝型，伴有肝硬化或骨轉(zhuǎn)移者別離可顯現(xiàn)小腸型或胃型。在部份肝細(xì)胞癌患者

8、血清中可顯現(xiàn)一條泳速快于肝型的AKR為Kasahara同工酶(AKP),陽性率均為%，此酶在肝外型腫瘤及良性肝病的假陽性很低，為診斷肝癌的一個(gè)補(bǔ)充手腕3。0cL巖藻糖甘酶(AFU)AFU是水解糖蛋白或糖脂中L巖藻糖苷鍵的酶，存在于多種細(xì)胞的溶酶體中。正常血清AFU含量為nKat/L,上限為110nKat/L。AFU對肝細(xì)胞癌診斷的靈敏度和特異性別離為75%口91%AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AF邛日性率別離為%和%。轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽性率僅%，故AFU可作為AFP陰性肝癌的補(bǔ)充標(biāo)志及原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的辨別。去竣基凝血酶原（DCP）DC吻異樣凝血酶原，不被正常的凝血

9、途徑激活。用RIA測定發(fā)覺正常人血清中DCL樣不能測出，而肝癌、肝炎和肝硬化者可測出。若是將DCP正常上FM定為300wg/L,肝細(xì)胞癌陽性率為67%且有較高特異性。57%AF衽400g/L以下的肝細(xì)胞癌患者血清DC阿等于或大于300wg/LDC陳預(yù)后和療效觀看上也有必然價(jià)值，故被公以為一個(gè)有效的肝癌標(biāo)志。3激素類腫瘤標(biāo)志物異位激素異位激素是指正常情形下不產(chǎn)生激素的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞后所生成的激素。異位激素幾乎都是肽類激素，具有和正位激素相同相似結(jié)構(gòu)。肺癌專門是小細(xì)胞肺癌是最易產(chǎn)生異位激素的腫瘤，第二是類癌、甲狀腺髓樣瘤。最多見的異位激素是ACTHR其衍生物。甲旁腺素、降鈣素和HC汕是重要的異

10、位激素。糖鏈異樣的糖蛋白激素惡性腫瘤細(xì)胞中因糖鏈加工酶活力改變而使其合成的糖蛋白發(fā)生糖鏈結(jié)構(gòu)異樣。若是產(chǎn)生糖蛋白激素的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌，那么其分泌的激素會有糖鏈的異樣，可藉以診斷。4 鞘糖脂類腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199（CA199）CA19提SW111隊(duì)結(jié)腸癌抗原在小鼠中制成的單克隆抗體199所識別的抗原，是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)的糖類抗原，分子量大于500萬。人血清CA199的眼FM為37000U/L（國外）或30000U/L（國內(nèi)），消化系統(tǒng)癌腫患者血清199明顯增高，如胰腺癌、肝膽系癌、胃癌和結(jié)直腸癌別離可為正常均值的683、53五、279和115倍，以胰腺癌為最高，故CA199被以為是對胰腺癌

11、較好的標(biāo)志4。CA50CA50是和CA199緊密相關(guān)，常同時(shí)表達(dá)的鞘糖脂抗原，血清CA50的上限為14000U/L,對胰腺癌、肝膽系統(tǒng)癌的陽性率別離為85騎口80%和CA199相較，對結(jié)腸癌的陽性率高于CA199為70%5 病毒性腫瘤標(biāo)志物巨細(xì)胞病毒（CMV）能使細(xì)胞轉(zhuǎn)化而被以為在某種程度上有與人體惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。EB病毒（EBV）是傳染性單核細(xì)胞增多癥的病因，同時(shí)鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的發(fā)生也與其有緊密關(guān)系。乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌發(fā)病有緊密關(guān)系，有間接或直接致癌作用，有報(bào)告指出，HBsAg陽性者肝癌發(fā)生率比HBsAg陰性者高216倍。丙型及丁型肝炎病毒也與肝癌的發(fā)生有緊密關(guān)系

12、。單純皰疹病毒HSV理與人子宮頸癌的關(guān)系緊密，45歲以上婦女子宮頸分離HS邛日性率為38%而同年齡組宮頸癌病人的病毒陽性率達(dá)61%。6 增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）PCNA又稱周期素（Cyclin）是一種僅在增殖細(xì)胞中合成和表達(dá)的核內(nèi)多肽，分子量36000,為DN夠聚酶亞單位，其表達(dá)和合成與細(xì)胞增殖周期相關(guān)。PCN的腫瘤組織中含量較高。初步研究說明，PCNAf乳腺癌、結(jié)腸癌的絲裂活動有直接關(guān)系。有報(bào)導(dǎo)，PCNAffiKi67與非霍奇金淋巴瘤惡性程度有良好的相關(guān)性。PCN是有價(jià)值的免疫組化腫瘤標(biāo)志物。7 癌基因及抑癌基因5癌基因與抑癌基因的測定、是目前腫瘤標(biāo)志物研究最前沿、進(jìn)展最快的領(lǐng)域。目前已用

13、于臨床和癌基因測定的有myc基因簇（包括cmysNmycLmyoRmyc）W第8號染色體和帶有免疫球蛋白基因的第14號，第2號從第22號染色體之間易體有關(guān)。在淋巴瘤中Cmyc神經(jīng)母細(xì)胞瘤中Nmyc小細(xì)胞肺癌中Lmyc,橫紋肌肉瘤中RmycST見表達(dá)，以上腫瘤發(fā)覺myc基因表達(dá)的，具復(fù)發(fā)時(shí)刻短，預(yù)后差。ras基因簇（包括Hras、Kras、Nras）與一、六、1一、12染色體轉(zhuǎn)位有關(guān)。在胰腺癌、結(jié)腸癌中Kras,胃癌中Hras有高表達(dá)。CerbB1（上皮生長因子受體）位于7號染色體，在人的食管癌、腦膠質(zhì)瘤中存在基因高表達(dá)，并與預(yù)后相關(guān)聯(lián)?？拱┗虻氖Щ罨蛲蛔兣c癌基因表達(dá)在癌生長中有相同意義。目前

14、用于臨床的抗癌基因有RB基因，位于第13號染色體長臂q14位置，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、部份乳腺癌、骨血瘤及小細(xì)胞肺癌中可見到此基因缺失。P53,位于第17號染色體短臂，約50%80%的結(jié)腸癌及45%70%肺癌顯現(xiàn)P53基因丟失及P53基因突變產(chǎn)物。DDCB癌基因位于第18號染色體長臂q21位置，當(dāng)腸的良性腺瘤向惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，其基因失活，可初期診斷腸癌。8 多種腫瘤標(biāo)志的聯(lián)合檢測用單獨(dú)檢測某一腫瘤標(biāo)志的方式診斷腫瘤存在陽性率不高、特異性不強(qiáng)等問題。在臨床上多采納腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測，以提高陽性率及特異性。原發(fā)性肝癌的多種腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測6，7AFP是診斷肝癌的首選標(biāo)志物，但其在原發(fā)性肝癌中的陽性率只約60

15、%70%，邱德凱6以鐵蛋白、GGTII、AAT聯(lián)合檢測，陽性率達(dá)%蔡文秀等7報(bào)導(dǎo)聯(lián)合檢測AFR鐵蛋白、CEN日性率達(dá)最為簡便和有效的是孟憲鋪等報(bào)導(dǎo)聯(lián)檢AFP和GGTII對肝癌診斷的陽性率達(dá)%肺癌的多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測8CEA是最先用于肺癌的腫瘤標(biāo)志，至今仍被視為非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)特點(diǎn)性腫瘤標(biāo)志。CEA與總唾液酸蛋白TSA聯(lián)檢測診斷肺癌的靈敏性達(dá)54%,特異性達(dá)95%CEAW鐵蛋白聯(lián)檢診斷肺癌的陽性率為胰腺癌的多種腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測。CA199是目前最有效的胰腺癌的診斷標(biāo)志。CA199WCA5瞰檢診斷胰腺癌陽性率達(dá)%CA19九、血清核糖酸酶及AAT聯(lián)檢診斷胰腺癌的正確率達(dá)%參考文獻(xiàn)：1湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)M上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，263265. 2 王逸民.腫瘤標(biāo)志物及其檢測的進(jìn)展概述J臨床查驗(yàn)雜志，1991，1：4244. 3 3朱世能.腫瘤基礎(chǔ)理論M上海：科學(xué)技術(shù)出版社，1986：100.4王福淇，王泳鑫，黃耀章.腫瘤相關(guān)CA199的測定方式及其臨床應(yīng)用J腫瘤，1989，9：70. 5 E帕爾曼多，著.賈立斌，譯.癌基因M.上海：