A型腓骨肌萎縮癥綜述

1、2A 型腓骨肌萎縮癥（綜述）2014-08-26 01:27來源：丁香園作者：辛夷籽軸突型腓骨肌萎縮癥（CMT）是一種遺傳異質(zhì)性疾病，目前已鑒定出 11 種相關(guān)基因，其中又以 MFN2 基因突變最為常見（CMT2A）。近期的 JAMA Neurol 雜志發(fā)表最新臨床綜述，旨在闡述 CMT2A 的臨床與分子特征，從而明確預(yù)后影響因素，理解特定表型與臨床嚴(yán)重后果間的相關(guān)性，并鑒定相關(guān)基因間的相互作用。具體內(nèi)容如下：腓骨肌萎縮癥（CMT），是一種遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病變，以四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無力和萎縮伴感覺障礙為特征，具有明顯的臨床與遺傳異質(zhì)性。CMT 主要根據(jù)遺傳方式（常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺

2、傳或 X- 連鎖遺傳）以及正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MNCV）進(jìn)行分類。其中脫髓鞘型（CMT1），正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）<30m/s；軸突型（CMT2），MNCV>40m/s，中間型，MNCV 在 30-40m/s 之間。另外 CMT1 型為常染色體顯性遺傳，而 CMT2 型可為常染色體顯性、隱性遺傳或 X 連鎖遺傳，具有遺傳異質(zhì)性，目前已鑒定出 11 種相關(guān)基因 ( 具體如下 )。表一：已知與 CMT2 相關(guān)的基因KIF1B基因/OMIM 605995MFN2基因/ OMIM 608507/ CMT2ARAB7基因/ OMIM 602298/ CMT2BTRPV4基因/ OMI

3、M 605427/ CMT2CGARS基因/ OMIM 600287/ CMT2DNEFL基因/ OMIM 162280/ CMT2EHSPB1基因/ OMIM 602195/ CMT2FMPZ基因/ OMIM 159440/ CMT2IGDAP1基因/ OMIM 606598/ CMT2KHSPB8基因/ OMIM 608014/ CMT2LAARS基因/ OMIM 601065/ CMT2N其中與 MFN2 基因（編碼線粒體融合核蛋白）突變相關(guān)的 CMT2A 為最常見的 CMT2 亞型。在本文中，作者共報道了 43 名 MFN2 突變患者的表型與分子特征。方法：1. 患者：本綜述共納入 4

4、3 名患者（23 名男性，20 名女性），17 名患者為孤立案例， 另外 26 名患者來自 8個常染色體顯性遺傳家系。研究者分析了這 43 名患者的臨床以及電生理數(shù)據(jù)。CMT 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)源于文獻(xiàn)“Hereditary motor and sensory neuropathies”。所有患者均接受完整神經(jīng)系統(tǒng)檢查。采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)量表，進(jìn)行肌力評估。通過 CMT 神經(jīng)病學(xué)得分（CMTNS）評估身體殘疾程度與神經(jīng)病變的嚴(yán)重度：輕度 <10 分，中度 10-20 分，重度 >20 分。為進(jìn)一步評估臨床演變過程，使用 CMTNS 梯度（CMTNS-G）測定 CMTNS 比

5、率（疾病檢查期間 / 疾病持續(xù)期間）。通過聽力、耳鼻喉科檢查，檢測患者的語音、聽力問題。對 24 名患者進(jìn)行肺功能檢查以及腦 / 脊髓的核磁共振成像。2. 電生理數(shù)據(jù)：對所有患者進(jìn)行四肢肌電圖以及神經(jīng)傳導(dǎo)研究。當(dāng)無法記錄復(fù)合肌肉動作電位時，使用脊髓以及面部神經(jīng)的研究進(jìn)行脫髓鞘型 / 軸突型分類。3. 遺傳分析：獲得患者知情同意書后，繪制患者全血基因組 DNA。研究者首先通過 Sanger 測序技術(shù)，排除GJB1（沒有男性之間的遺傳），PO 以及 GDAP1 基因型。MFN2 基因的 19 個外顯子以及側(cè)翼區(qū)通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，進(jìn)行擴(kuò)增。隨后，使用 DNA 測序試劑盒對每個片段進(jìn)行測序。對顯示有

6、視神經(jīng)萎縮的患者或家系，進(jìn)行 OPA1 以及 Leber 遺傳性視神經(jīng)病變基因的研究。結(jié)果匯總：患者1. 發(fā)病年齡以及首發(fā)癥狀：納入的 43 名受試者，平均 CMT2A 發(fā)病年齡（AAO）為 14.5 歲（1-66 歲間）。根據(jù) AAO，將受試者分為組 1/ 早發(fā)組（AAO<10 歲），平均發(fā)病年齡為 3.9 歲，共 25 名患者；以及組 2/ 晚發(fā)組（AAO10 歲），平均發(fā)病年齡為 29.2 歲，共 18 名患者。43 名患者的首發(fā)癥狀包括行走困難、摔倒、腳踝或膝蓋扭傷，痙攣等。4 名患者有包括腳部燒灼感或遠(yuǎn)端感覺喪失等初始臨床特征在內(nèi)的感覺異常。2. 神經(jīng)系統(tǒng)檢查：所有患者顯示有下

7、肢遠(yuǎn)端肌肉輕度到重度的萎縮以及無力，涉及腿的前后部，其中 4 例為非對稱性。2 名患者，腿部屈肌殘疾程度重于伸肌。14 名患者（33%）有近端無力，主要為下肢。1 名患者有翼狀肩胛，組 1 內(nèi) 1 名患者自 16 歲起乘坐輪椅，并有雙側(cè)面癱。除 1 名患者外，其余 42 名患者均由感覺喪失。僅 3 例患者（組 1）出現(xiàn)扁平足。其余患者為高弓足。有 4 例髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的報道，其中 3 例見于組 1。5 名患者（12%）有雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，其中 3 例于 20 歲前發(fā)病，2 例 50 歲后發(fā)病。6 名患者（14%）有因?yàn)閱蝹?cè)或雙側(cè)聲帶麻痹（VCP）導(dǎo)致的發(fā)音困難。組 2 中，2 名患者有聽神經(jīng)病變

8、， 4 名患者（9%）出現(xiàn)手指震顫。3. 功能性殘疾以及疾病演變：所有病例的平均 CMNTS（功能性殘疾）為 15 分。組 1CMTNS 得分（平均 19分）高于晚發(fā)組（平均 10 分），具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組疾病持續(xù)時間分別為 28.5 年（組 1）與 19 年（組2）。使用 CMTNS-G 進(jìn)一步評估疾病演變，提示疾病過程相對統(tǒng)一。組 1 的平均 CMTNS-G 得分顯著高于組2。早發(fā)組 9 名（36%）患者乘坐輪椅，晚發(fā)組僅 2 名患者（11%）乘坐做輪椅。組 1 內(nèi)剩余的 16 名患者（64%），可以通過輔助行走（拐杖或踝、足輔助器）。組 2 內(nèi) 18 名患者中有 16 名（89%）可以

9、不借助輔助行走。肺功能：乘坐輪椅的 4 名患者（CMTNS>21），用力肺活量顯著減少，為預(yù)計值的 60%-63%。4 名（18%）平均 CMTNS 為 16 分的患者，有輕度肺活量的降低，為預(yù)計值的 70%-80%。脊髓及腦成像：6 名患者脊髓成像異常。其中 4 例僅顯示上肢腱反射活躍，并有脊髓積水（頸椎或胸椎水平）；2 名患者僅有脊髓萎縮。1 名患者有腦水腫，但無認(rèn)知損傷并且脊髓成像正常。電生理：復(fù)合肌肉動作電位下降顯著見于下肢及正中神經(jīng)。除 1 名患者（感覺神經(jīng)動作電位正常但復(fù)合肌肉動作電位消失）外，其余患者的感覺神經(jīng)動作電位均異?；蛳А＿@名患者可被歸為遠(yuǎn)端運(yùn)動神經(jīng)病變。分子遺傳

10、學(xué)：1.MFN2 基因突變譜：在 25 例數(shù)據(jù)中（17 例孤立性、8 例家族性）共現(xiàn) 20 例罕見的 MFN2 基因錯義變異。其中：p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、p.Thr105Met、p.Arg280His、p.Arg364Trp 以及 p.Val705Ile 的 6 項突變包括，已經(jīng)被報道與 CMT2A 相關(guān)。另外有 14 項本次研究發(fā)現(xiàn)的新型變異（具體見下表）。2. 罕見遺傳模式的證據(jù)：8 個家系（26 名患者）確定為常染色體顯性遺傳，14 名孤立性患者高度懷疑為常顯性遺傳。奇怪的是，2 號家系中所有患者攜帶 p.Arg364Pro 突變，但雙親未檢測到。這可能歸因?yàn)樯承?/p>

11、嵌合體。唯一一名通過 MRI 成像，顯示有皮質(zhì)萎縮相關(guān)腦積水的患者，發(fā)病年齡早，遺傳模式為隱性遺傳，因?yàn)樵摶颊邤y帶的 2 項新突變 p.Gly80Val 以及 p.Arg104Gln 來自兩名健康家長之一。另外，一名患者攜帶有罕見的GDAP1 基因變異聯(lián)合 MFN2 突變，另一名患者攜帶 OPA1 基因突變聯(lián)合 MFN2 突變。討論本文通過 AAO，將 43 名患者分為兩組進(jìn)行檢測。早發(fā)組患者有涉及近端、遠(yuǎn)端肌肉的更嚴(yán)重的運(yùn)動以及感覺缺陷，因?yàn)樵摻M 36% 的患者乘坐輪椅。相反的，晚發(fā)型患者表型更輕并且大多可以行動。p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、 p.Arg364Pro 以及 p

12、.Arg364Trp 突變，導(dǎo)致在 10 歲之前的發(fā)病。然而 p.Ile126Ser、p.Leu146Phe、p.Leu167Pro、p.Arg259Cys、p.Ser612Tyr 以及 p.Val705Ile 與 10 歲后（包括 10 歲）發(fā)病的癥狀相關(guān)。其它突變的發(fā)病年齡范圍較廣，如 p.Arg280His，提示環(huán)境和 / 或遺傳因素涉及臨床表型的確定。統(tǒng)計學(xué)上來說，功能性殘疾得分（CMTNS）在早發(fā)組高于晚發(fā)組，和之前研究發(fā)表的結(jié)果一致。在本次研究隊列中，更高的 CMTNS 可能與疾病更長的持續(xù)期（組 1> 組 2）部分相關(guān)。使用 CMTNS-G 進(jìn)一步評估疾病演變，結(jié)果顯示組一

13、高于組二，這提示：疾病發(fā)病越早，病情越嚴(yán)重。攜帶 p.Lys662Glu 以及 p.His20Tyr 突變的患者，發(fā)病早但是疾病過程為中度（CMTNS-G 較低）。另外，即使同個家系的不同患者，也會出現(xiàn)顯著的疾病過程變異。如家系 1、2、3、4 內(nèi)患者的 CMTNS-G 變化很大。這一結(jié)果與之前的 85% 患者于 20 歲之前無法行動的報道相反。然而，這種明顯的差異可由發(fā)病年齡不同解釋，如之前研究中平均 AAO 為 4.4 年，而本次研究為 14.5 年。12% 的早發(fā)或晚發(fā)型周圍神經(jīng)病變的患者，出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。視神經(jīng)萎縮可能出現(xiàn)在兒童期，但也可能在成人期出現(xiàn)，本次研究顯示，2 名 60 歲左

14、右的患者出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。這與之前提示視神經(jīng)萎縮只發(fā)生于早期或嚴(yán)重軸突神經(jīng)病變的報道相反。另外，只有 2 名同一家系的患者出現(xiàn)聽神經(jīng)病變。正如之前研究所提出的相同，聽力神經(jīng)病變與神經(jīng)病變的嚴(yán)重度不相關(guān)。6 名患者出現(xiàn)聲帶麻痹，其中 4 名為早發(fā)型， 5 名為嚴(yán)重殘疾（CMTNS>20 分），這與 Zuchner 等研究者報道的成果相一致。聲帶麻痹并非只見于 CMT2A，在 CMT4A、CMT2C、17CMT4C、18CMT4F 與 CMT4B1 中均有報道。早發(fā)組研究顯示，腓總神經(jīng) MNCV 最低值為 36m/s，而正中神經(jīng)最低值為為 40m/s，這與 CMT2A的定義相一致。除了周圍神經(jīng)

15、病變，一些患者有特殊特征，如 4 名患者中出現(xiàn)（9%）髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良，之前在其它 CMT 形式中也有髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的報道，尤其 CMT1A 中。在我們的病例中，呼吸問題與功能性殘疾相關(guān)，因?yàn)?，所有肺活量?yán)重降低的患者均乘坐輪椅（<70% 的預(yù)測值）。研究發(fā)現(xiàn)脊髓異常發(fā)病率較高為 26%，包括脊髓萎縮或脊髓積水，其中 2 名患者深腱反射活躍。之前有研究報道，軸向運(yùn)動以及感覺病變的患者（遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病變 V 型）出現(xiàn)脊髓萎縮。CMT2A 病變，可涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)腦室周圍、腦干、腦白質(zhì)改變與皮質(zhì)萎縮等。一名 24 歲腦積水患者中，出現(xiàn)彌漫性腦萎縮，為異質(zhì)性復(fù)合，這在早發(fā)型 CMT2A

16、疾病中很罕見，可能為腦線粒體疾病的后果。盡管新生突變已經(jīng)研究很廣泛，但本文首次提出，CMT2A 家系中的生殖系嵌合體。并且本文也提示 CMT2 的常染色體隱性遺傳模式，這與 MFN2 基因突變相關(guān)，尤其是腦積水表型。最后，一些罕見的變異能夠在同一個體中被鑒定，例如 1 名患者有額外的 GDAP1 突變，另 1 名患者有額外的 OPA1 突變。結(jié)論：腓骨肌萎縮 2A 型與 MFN2 突變相關(guān)，具有高度臨床異質(zhì)性。病情嚴(yán)重程度可從輕度到重度，并且有不同遺傳形式。視神經(jīng)萎縮與 VCP 發(fā)生在嚴(yán)重殘疾或早發(fā)型的 CMT 患者中，晚發(fā)型患者也可出現(xiàn)。脊髓積水以及脊髓萎縮的證據(jù)提示，CMT2A 疾病涉及中

17、樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究還顯示 OPA1 與 GDAP1 基因可以與 MFN2 基因突變同時發(fā)生。CMT2 患者中兩種致病性突變的共存，可以導(dǎo)致復(fù)雜的分子診斷以及疾病的遺傳咨詢。表二：MNF2 突變匯總氨基酸改變核苷酸改變家系/孤立案例來源其它p.His20Tyrc.58C>T孤立性本次研究發(fā)病早但是疾病過程為中度p.Gly80Valc.239G>T孤立性本次研究p.Arg94Glnc.281G>A4號家系/孤立性Kijima et al（2005）;Züchner et al（ 2006）10歲之前的發(fā)病p.Arg94Trpc.280C>T6、7號家系/孤立性Chu

18、ng et al, （2006）;Züchner et al,（2006）10歲之前的發(fā)病p.Arg104Glnc.311G>Ab孤立性本次研究p.Thr105Metc.314C>T孤立性Lawson et al,（2005）;Züchner et al,（ 2006）p.lle126Serc.377>G5號家系/孤立性本次研究10歲后（包括10歲）發(fā)病p.Leu146Phec.436C>T孤立性本次研究10歲后（包括10歲）發(fā)病p.Leu167Prop.Leu167Pro c.500T>C孤立性本次研究10歲后（包括10歲）發(fā)病p.Arg259Cysc.775C>T孤立性本次研究10歲后（包括10歲）發(fā)病p.Arg280Hisc.839G>A8號家系Chung et al（2006）;Züchner et al,（2006）p.Arg364Proc.1091G>C2號家系本次研究10歲之前的發(fā)病p.Arg364Trpc.1090C>T孤立性Chung et al,（ 2006）;Züchn