最新一次性使用血液灌流器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、Word 可修改歡迎下載一次性使用血液灌流器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請(qǐng)人對(duì)一次性使用血液灌流器（以下簡稱灌流器） 注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫， 同時(shí)也為藥品 監(jiān)督管理部門對(duì)注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對(duì)灌流器產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明 和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用， 若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法 規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供

2、詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的灌流器，是指采用活性炭或吸附樹脂等 非特異性吸附劑材料， 配合血液灌流裝置，用于清除病人體內(nèi)內(nèi) 源性和外源性藥物、 毒物的產(chǎn)品，但不適用于免疫吸附等其他以 特異性吸附方式清除血液中毒性物質(zhì)的灌流器產(chǎn)品。其他非特異性吸附血液灌流器產(chǎn)品可參考使用二、注冊申報(bào)資料要求(一)綜述資料1 .概述灌流器為田類醫(yī)療器械，分類編碼 10-04-02 o產(chǎn)品名稱應(yīng) 符合醫(yī)療

3、器械通用名稱命名規(guī)則(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào))的規(guī)定，并解釋申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品描述說明灌流器適用范圍、工作原理、滅菌方式、結(jié)構(gòu)組成、原 材料、性能指標(biāo)、有效期以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。 必要時(shí)提供圖示。3 .型號(hào)規(guī)格對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、 功能、特征等方面加以描述， 且應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。4 .包裝說明有關(guān)灌流器的包裝信息， 應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初 包裝材料。5 .適用范圍和禁忌癥(1)適用范圍；(2)預(yù)期使用環(huán)境；(3)適用人群；(4)禁忌癥(如適用)6 .參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究

4、及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅 菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列由。對(duì)于同類 產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。7 .原材料控制提交灌流器所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加 劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供與血液接觸的原材料生物學(xué)性能符合 GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第 1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中

5、的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)（本指導(dǎo)原則中未標(biāo)明年代號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）的生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì) 于首次用于灌流器的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于與循環(huán)血 液接觸的相關(guān)研究資料。應(yīng)詳細(xì)描述吸附劑合成過程，闡明各合成過程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑、包膜材料等組分，列明各組分的化 學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分的作用。描述各組分的來源、 毒理學(xué)信息、符合的標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控要求（包括相關(guān)殘留控制要求）以及質(zhì)控要求的確定依據(jù)（如允許限量等）。原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議，以及原材 料符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如：YY/T 0242-2007醫(yī)用輸液、輸血

6、、注射器具用聚丙烯專用料、YY/T 0806-2010醫(yī)用輸液、輸血、 注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料等要求的檢測報(bào)告。（二）研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品性能、生物相容性評(píng)價(jià)、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：1 .產(chǎn)品性能研究（1）設(shè)計(jì)特征：列明灌流器各部件的名稱、結(jié)構(gòu)、功能和 材質(zhì)信息，其中材質(zhì)至少應(yīng)包括化學(xué)名稱、商品名/代號(hào)、組成比例。提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件 等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、 參數(shù)和性能，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證 的內(nèi)容。提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。詳細(xì)描述各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)。（2）物理特

7、性灌流器外觀、血室容量、微粒脫落、滲磨圓球率、磨后圓球 率、密封性能、耐溫性能、吸附性能（對(duì)戊巴比妥鈉吸附、對(duì)肌酊吸附、對(duì)維生素B12吸附）等指標(biāo)，如有其他功能性、安全性指 標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)應(yīng)一并提供，并提供其確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。（3）化學(xué)性能要求還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛鹊?。采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需對(duì)環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行監(jiān)控。2 .生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累積接觸時(shí)間，并參考GB/T16886.1提供完整的生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法。產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)

8、。實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。3 .滅菌工藝研究明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：(1)產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過程對(duì)于血液灌流器產(chǎn)品的影響。(2)初包裝與滅菌過程的適應(yīng)性。(3)應(yīng)明確滅菌工藝(方法和參數(shù))和無菌保證水平(SAD, 并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。無菌保證水平(SAD應(yīng)不低于1X 10-6。(4)殘留毒性：若滅菌使用的方法容易由現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明 確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。4 .有效期和包裝研究有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性。

9、可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南和YY/T 0681.1無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 1部分：加速老化試驗(yàn)指南。產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。5 .動(dòng)物試驗(yàn)研究對(duì)于宣稱用于清除蛋白結(jié)合率較高的外源性毒物的產(chǎn)品，或采用了新的吸附材料的灌流器產(chǎn)品，應(yīng)在相關(guān)臨床研究前進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究，以評(píng)估產(chǎn)品的安全有效性。6 .其他資料：證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。灌流器中的吸附劑在加工過程中一般會(huì)引入一些化學(xué)物質(zhì)， 如單體、溶劑、催化劑、交

10、聯(lián)劑等，如二甲醍、甲醇、甲苯等， 這些物質(zhì)具有一定潛在毒性并應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，申請(qǐng)人應(yīng)選擇相關(guān)化學(xué)物質(zhì)在臨床上暴露量最大的產(chǎn)品，參考已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則已知可瀝濾物允許限值確定技術(shù)審查指導(dǎo)原則等指導(dǎo)原則提交其模擬臨床最惡劣環(huán)境下的溶生并參考其臨床可接受限度并根據(jù) 不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。企業(yè)還應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品適用范圍宣稱，選取典型性物質(zhì)進(jìn)行體外試驗(yàn)研究，證明其對(duì)宣稱的物質(zhì)的清除效果，如尿毒癥相關(guān)的高蛋白結(jié)合率的內(nèi)源性毒素、 尿毒癥相關(guān)的中大分子、 高蛋白結(jié)合 率的外源性毒物等。（三）生產(chǎn)制造信息應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特

11、殊工藝， 并說明其過程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況 及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地的， 應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、 生產(chǎn)場地的 實(shí)際情況。（四）臨床評(píng)價(jià)資料申請(qǐng)人應(yīng)按醫(yī)療器械注冊管理辦法醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇合理的臨床評(píng)價(jià)方式，提交臨床評(píng)價(jià)資料。如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告等文件。臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、 試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種

12、和嚴(yán)重 程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo) 準(zhǔn)。建議對(duì)用于清除腎衰竭患者體內(nèi)高蛋白結(jié)合的內(nèi)源性毒素（蛋白結(jié)合率大于 60%,下同）或藥物中毒患者體內(nèi)高蛋白結(jié)合 藥物、用于清除腎衰竭患者體內(nèi)中大分子毒素兩種不同治療用途 分別進(jìn)行臨床驗(yàn)證。1 .臨床試驗(yàn)基本要求試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、 研究人群、觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法、 對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。 可采用兩中心或多中心完成臨床試 驗(yàn)，其中多中心試驗(yàn)的各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報(bào)告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退由或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計(jì)可能對(duì)結(jié)果造成的影響。其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案要求可參考 醫(yī)療器械

13、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 指導(dǎo)原則要求。2 .試驗(yàn)品和對(duì)照品選擇原則申報(bào)產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時(shí)，建議選擇原材料和組件最全，經(jīng)過全項(xiàng)目注冊檢測的型號(hào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用相同或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。對(duì)照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報(bào)產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。3 .入選和排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期用途確定目標(biāo)人群，制定具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：需要接受血液灌流治療的患者。試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有代表性：1 .對(duì)于用于清除腎衰竭患者體內(nèi)蛋白結(jié)合較高水平的內(nèi)源 性毒素或中毒患者外源性毒物血液灌流，受試者應(yīng)為尿毒癥患者中需要使用血液灌流進(jìn)行清除體內(nèi)與蛋白結(jié)合較高水平的內(nèi)源

14、 性（大于60%毒素或需要清除高蛋白結(jié)合的外源性藥物中毒患 者。2.對(duì)于用于清除尿毒癥體內(nèi)蓄積的中大分子的血液灌流，受試者的選擇原則上應(yīng)為需要通過血液灌流清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子或蛋白結(jié)合率大于60%勺內(nèi)源性毒素患者，比如常規(guī)血液透析無法有效清除體內(nèi)蓄積的中大分子內(nèi)源性毒素的 患者等。具體以企業(yè)產(chǎn)品申報(bào)實(shí)際決定。排除標(biāo)準(zhǔn)：需同時(shí)使用其他血液凈化治療，如CRRT血漿置換/血漿吸附/白蛋白透析等；既往對(duì)體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過敏史者；凝血功能異常且伴有嚴(yán)重由血傾向、急性或活動(dòng)性由血的患者；嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重的心肺功能不全患者；急性感染或惡性腫瘤；精神性疾病患者；正在或一個(gè)月內(nèi)參加過其他臨

15、床試驗(yàn)者；妊娠及哺乳期婦女，以及近期準(zhǔn)備懷孕者；難以糾正的嚴(yán)重休克患者；依從性差的患者或其他研究者認(rèn)為不適合入組者。4 .研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)建議申請(qǐng)人采用平行、 前瞻、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械 與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對(duì)比。 對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用相同 或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。試驗(yàn)組應(yīng)單獨(dú)使用或與低通量透析器聯(lián)合使用， 對(duì)照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量 與申報(bào)產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)及術(shù) 后隨訪時(shí)間應(yīng)一致， 對(duì)照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。采用多中心研究時(shí)各中心方案應(yīng)一致。應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用血液灌流器及

16、對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等信息。5 .比較的類型如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。6 .臨床操作臨床操作應(yīng)符合血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(最新版)等臨床操作規(guī)范。7 .評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)定舉例明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評(píng)估指標(biāo)。(1)預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的內(nèi) 源性毒素或中毒患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的外源性毒物的血 液灌流有效性指標(biāo)主要療效指標(biāo)：灌流前后目標(biāo)物質(zhì)清除效果，如灌流前后規(guī)定目標(biāo)物質(zhì)濃度的下降率。安全性指標(biāo)10Word 可修改歡迎下載觀察時(shí)間點(diǎn)：應(yīng)

17、分別觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)臨床指標(biāo)：治療前后的受試者生命體征、血生化指標(biāo) （肝功 能、腎功能、溶血試驗(yàn)等），治療前、治療開始后15分鐘及治療 結(jié)束后的血常規(guī)，其他不良事件如血壓下降、發(fā)熱反應(yīng)、凝血、 過敏反應(yīng)等。不良事件：臨床試驗(yàn)過程中由現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。臨床研究過程中由現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。（2）預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子的血液灌流治療有效性指標(biāo)主要觀察指標(biāo)：對(duì)目標(biāo)物清除效果，如用于清除體內(nèi)蓄積的 中大分子可選擇B -2微球蛋白的清除效果作為主要觀察指標(biāo)。次要觀察指標(biāo)：應(yīng)選擇有臨床意義的蛋白結(jié)合率大于60%勺內(nèi)源性毒素的下降率作為次要觀察指標(biāo)。安全

18、性指標(biāo)觀察時(shí)間點(diǎn)：應(yīng)分別觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)臨床指標(biāo)：治療前后的受試者生命體征、血生化指標(biāo) （肝功 能、腎功能、溶血試驗(yàn)等），治療前、治療開始后15分鐘及治療 結(jié)束后的血常規(guī)，其他不良事件如血壓下降、發(fā)熱反應(yīng)、凝血、 過敏反應(yīng)等。不良事件：臨床試驗(yàn)過程中由現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。臨床研究過程中由現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。8 .樣本量確定依據(jù)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定試驗(yàn)例數(shù)，以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性(或安全性)評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨 床試驗(yàn)比較的類型來確定。 應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明

19、確給由具體的 樣本量計(jì)算公式及其來源由處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。采用非劣效性檢驗(yàn)方法對(duì)比時(shí)， 非劣效界值的制定建議參考 相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定執(zhí)行并滿足臨床要求。以下舉例內(nèi)容僅供參考：(1)預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的內(nèi) 源性毒素或中毒患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的外源性毒物的血 液灌流企業(yè)應(yīng)基于相關(guān)指南、 臨床文獻(xiàn)等選擇有臨床意義的目標(biāo)物 質(zhì)清除率指標(biāo)作為統(tǒng)計(jì)假設(shè)，并在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的前提下計(jì)算 樣本量，樣本量計(jì)算中相關(guān)參數(shù)應(yīng)給由詳細(xì)的依據(jù)。(2)預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子毒素的血液灌流治療假設(shè)用于清除體內(nèi)蓄積的中大分子毒素作為主要觀察指標(biāo)， 例如假設(shè)

20、目標(biāo)物之一為B 2微球蛋白，且B 2微球蛋白下降率的 平均水平在35%非劣效界值取15%則在顯著性水平 0.05 (雙 側(cè))、80%ffi握度、考慮 5%兌落率的情況下，計(jì)算得每組所需例 數(shù)為165例，2組共需例數(shù)330例。9 .統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性， 所有簽署知情同意并使用了 受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入分析。 對(duì)于偏離或違反方案及有關(guān) 數(shù)據(jù)剔除等處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集(Full Analysis Set, FAS )、符合方案集(Per Protocol Set, PPS和安全集(Safety Set, SS),研

21、究方案中應(yīng)明確各分析集 的定義。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案 集上進(jìn)行；對(duì)于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上 進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值(目標(biāo)值/非劣效界值)等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。(1)描述性分析計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、 標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。(2)臨床終點(diǎn)分析不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)值及相應(yīng)的 95哨信區(qū)間進(jìn)行表達(dá)。隨機(jī)對(duì)照設(shè) 計(jì)的試驗(yàn)

22、宜給由試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率的差值及其95%置信區(qū)間。多中心臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的組間比較分析時(shí)還應(yīng)當(dāng)考慮中心 效應(yīng)。(3)安全性評(píng)價(jià)為評(píng)估器械的安全性，建議申請(qǐng)人提交使用該器械時(shí)觀察到 的所有不良事件，無論患者是否提前退由臨床研究。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例 數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例由現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、 程度、發(fā)生原因及其與試驗(yàn)產(chǎn)品的相關(guān)性。10 .試驗(yàn)所用樣品的信息應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息： 產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、 使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息(生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用

23、途、 使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊證號(hào)等)。11 .臨床試驗(yàn)報(bào)告多中心臨床試驗(yàn)建議由主要研究者根據(jù)臨床試驗(yàn)總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，撰寫并由具臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，應(yīng)包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及 其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項(xiàng)、存在問 題及改進(jìn)意見等。止匕外，需注意以下問題：(1)明確所有試驗(yàn)對(duì)象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗(yàn)對(duì)象是否均納入統(tǒng)計(jì)， 失訪試驗(yàn)對(duì)象需明確失訪原因，且分析可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。(2)提交療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原 始數(shù)據(jù)。(3

24、)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用 器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。對(duì)于嚴(yán)重不良 事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做由 臨床判斷，采取措施，保護(hù)試驗(yàn)對(duì)象利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。 無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。(五)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié) 果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定文件?？蓞⒖糦Y/T 03162016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的 應(yīng)用制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān) 任組長。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后 使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)

25、企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng) 計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過程。對(duì)于上市 前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦 發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)， 采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入的風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析， 收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。提供灌流器上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾： 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施； 綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受； 已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：1 .產(chǎn)品安全特征清單；2 .產(chǎn)品可預(yù)

26、見危害及危害分析清單 （說明危害、可預(yù)見事件 序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；3 .風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)， 以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在技術(shù)要求中予以規(guī)定。灌流器產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)YY 0464-2009一次性使用血液灌流器等國家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、 行業(yè)

27、標(biāo)準(zhǔn)的表示方法， 所有產(chǎn)品的組件、材 料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列” 等”含糊用詞。1 .產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明明確規(guī)格型號(hào)及區(qū)別、 產(chǎn)品組成及結(jié)構(gòu)示意圖、各組件原材料、滅菌方法、有效期、初包裝材料等要求。2 .性能指標(biāo)(1)物理性能要求：灌流器外觀、血室容量、微粒脫落、 密封性能、吸附性能(對(duì)戊巴比妥鈉吸附、對(duì)肌酊吸附、對(duì)維生 素B12吸附)、耐溫性能等指標(biāo)，對(duì)于產(chǎn)品吸附性能，還應(yīng)依據(jù)產(chǎn) 品特性制定目標(biāo)物質(zhì)吸附性能的檢測要求。所有組件應(yīng)具有各自性能要求，如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件的結(jié)構(gòu)、 尺寸、性能要求。(2)化學(xué)性能要求還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛鹊取?如使用特殊原材料，建議補(bǔ)充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。 采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品， 需對(duì)環(huán)氧乙烷殘留 量進(jìn)行監(jiān)控。