骨標志物檢測工作在臨床應(yīng)用和意義

1、骨標志物檢測工作在臨床應(yīng)用和意義內(nèi)容內(nèi)容 骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷和治療骨質(zhì)疏松的診斷和治療 羅氏骨標志物羅氏骨標志物 骨標志物概況骨標志物概況 骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用內(nèi)容內(nèi)容 骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷和治療骨質(zhì)疏松的診斷和治療 羅氏骨標志物羅氏骨標志物 骨標志物概況骨標志物概況 骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨標志物的競爭產(chǎn)品骨標志物的競爭產(chǎn)品 骨的代謝過程骨的代謝過程兩個階段兩個階段: : 吸收和合成吸收和合成總總 I I型膠型膠原氨原氨基端基端前肽前肽-膠原膠原降解降解產(chǎn)物產(chǎn)物N N 端骨鈣素端骨鈣素骨的化學(xué)組

2、成骨的化學(xué)組成有機基質(zhì)有機基質(zhì)30%30%無機基質(zhì) 70% 磷酸鈣 羥基磷灰石有機基質(zhì) 30% 1型膠原（90%） 骨鈣素（10%）單位體積內(nèi)無機質(zhì)和有機質(zhì)總量被稱為骨量 。骨質(zhì)疏松癥的定義骨質(zhì)疏松癥的定義骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁減少骨質(zhì)變薄，骨小梁減少骨脆性增加，骨折危險度升高骨脆性增加，骨折危險度升高全身骨代謝障礙疾病全身骨代謝障礙疾病主要發(fā)病人群：主要發(fā)病人群：4545歲以上的歲以上的絕經(jīng)婦女，絕經(jīng)婦女，6060歲以上的老年人歲以上的老年人臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：疼痛疼痛 、駝背、駝背 、呼吸功能下降、呼

3、吸功能下降 、骨折、骨折我國老年人口我國老年人口1.341.34億，每年以億，每年以3.2%3.2%的速度增加，的速度增加，6060歲以歲以上人口占總?cè)丝谏先丝谡伎側(cè)丝?0%10%以上以上【特點特點】 靜態(tài)，隱匿性疾病靜態(tài)，隱匿性疾病非特異性癥狀易被忽視非特異性癥狀易被忽視病程較長病程較長骨質(zhì)疏松的危害骨質(zhì)疏松的危害脊椎骨折 身高降低 駝背 疼痛（慢性或急性）股骨頸骨折脛骨骨折 急診外科治療 30 % 無效 20 % 死亡橈骨和肱骨骨折 保守治療 比下肢和髂骨骨折病情輕 內(nèi)容內(nèi)容 骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷和治療骨質(zhì)疏松的診斷和治療 羅氏骨標志物羅氏骨標志物 骨標志物概況骨標

4、志物概況 骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨標志物的競爭產(chǎn)品骨標志物的競爭產(chǎn)品骨質(zhì)疏松癥的診斷方法骨質(zhì)疏松癥的診斷方法X線檢查 骨密度（BMD）測定 鈣、鎂、磷檢測 骨標志物（吸收、合成、轉(zhuǎn)換）檢測骨標志物（吸收、合成、轉(zhuǎn)換）檢測 -Crosslaps -Crosslaps （-膠原降解產(chǎn)物）膠原降解產(chǎn)物） total P1NP total P1NP （總（總I I型膠原氨基端前肽）型膠原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin N-MID Osteocalcin （ N N 端骨鈣素端骨鈣素 ） 其它指標檢測 甲狀旁腺素、睪酮、雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白 尿吡啶啉、骨堿性

5、磷酸酶、 1,25(OH)2D3 骨質(zhì)疏松癥的治療方法骨質(zhì)疏松癥的治療方法抗再吸收治療抗再吸收治療二膦酸鹽激素代替療法（HRT）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）降鈣素合成代謝治療合成代謝治療PTH鍶鹽內(nèi)容內(nèi)容 骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷和治療骨質(zhì)疏松的診斷和治療 羅氏骨標志物羅氏骨標志物 骨標志物概況骨標志物概況 骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨標志物的競爭產(chǎn)品骨標志物的競爭產(chǎn)品原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的骨標志物原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的骨標志物PTHPTH維生素維生素 D D骨標志物骨標志物tP1NPtP1NP-CrossLaps-CrossLaps骨鈣素骨鈣素

6、原發(fā)性骨質(zhì)疏松原發(fā)性骨質(zhì)疏松這三種標志物可直接反應(yīng)骨代謝的狀這三種標志物可直接反應(yīng)骨代謝的狀態(tài)態(tài)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松這兩種標志物有助于評估繼發(fā)性骨質(zhì)疏松這兩種標志物有助于評估繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因的病因total P1NP total P1NP （總骨（總骨1 1型前膠原氨基端延長肽）型前膠原氨基端延長肽）骨合成標志物骨合成標志物 90%的骨基質(zhì)是由I型膠原質(zhì)組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端，在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產(chǎn)生，因而PINP成了I型膠原質(zhì)沉積的特異性標志物，也因此可

7、定義為一個具有真正意義的骨形成標志物骨形成標志物。在I型纖維原細胞構(gòu)造期間，PINP被釋放入細胞內(nèi)部，最終進入血液。-CrossLaps-CrossLaps：骨吸收標志物骨吸收標志物膠原交聯(lián)的C端肽1型膠原的降解產(chǎn)物膠原降解時釋放入血 是骨重建過程骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷從腎臟排出。C-C-末端末端N-N-末端末端骨鈣素：骨轉(zhuǎn)化標志物骨鈣素：骨轉(zhuǎn)化標志物 骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白（3%），其作用是其作用是將鈣結(jié)合到骨上將鈣結(jié)合到骨上。 血液中可出現(xiàn)完整的骨鈣素（氨基酸1-49）與N-MID片段（氨基酸1-43）。但是完整

8、的骨鈣素不穩(wěn)定，原因在于蛋白酶可在第43和44個氨基酸中間切斷，切斷后生成更為穩(wěn)定的N-MID片段。 N-MID 骨鈣素Elecsys測定使用兩種特異性的單克隆抗體，這兩種單克隆抗體趨向N-MID片段和N端片段的表位。通過該測定可檢測穩(wěn)定的N-MID片段與完整的骨鈣素分子。體內(nèi)體內(nèi)PTHPTH的功能的功能: : 刺激破骨細胞的活性和促進骨的再吸收 將鈣從骨轉(zhuǎn)移到血液中 減少維生素D受體的數(shù)量，降低細胞對維生素D的敏感性 在腎臟內(nèi)調(diào)節(jié)25（OH）維生素D代謝為1,25-（ OH ）維生素DPTH PTH 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素維生素維生素D D的功能與合成的功能與合成功能功能維持體內(nèi)鈣的平衡（

9、血液中鈣和磷的濃度）增加小腸對鈣的吸收骨的礦化作用免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用抑制細胞分裂促進細胞分化膽固醇膽固醇7-7-脫氫膽固醇脫氫膽固醇= = 維生素維生素D D前體前體膽骨化醇（維生素膽骨化醇（維生素D3D3） 25-25-羥膽骨化醇羥膽骨化醇 = = 骨化二醇骨化二醇 25-OH-25-OH-維生素維生素D3D31,25-1,25-二羥膽鈣化醇二羥膽鈣化醇= = 骨化三醇骨化三醇1,25-(OH)1,25-(OH)2 2- -維生素維生素D3D3腎腎 (1-羥化酶)肝肝 （25-羥化酶）皮膚皮膚紫外光紫外光用羅氏Elecsys 維生素D3 (25-OH)測定10001000: :1 1合成合成

10、骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標志物使用方法骨質(zhì)疏松診斷X-ray,BMD,生物學(xué)檢測原發(fā)性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松PTHVit-D3骨合成P1NP 骨吸收-CrossN-MID骨標志物骨標志物 vs BMDvs BMD骨標志物骨標志物反映全身性的骨代謝變化IOF推薦使用骨標志物作為監(jiān)測和隨訪的指標在36個月即能反映療效和患者的治療依從性聯(lián)合BMD檢測，作為重要的診斷工具BMDBMD是目前WHO，IOF推薦的診斷標準真實反映當(dāng)前骨狀態(tài)，但變化周期長（1

11、2年）精密度相對較低，不同方法測定結(jié)果不同少量放射性骨標志物骨標志物 vs BMDvs BMD骨標志物在治療開始后骨標志物在治療開始后3 3個月就可以提供治療成功的信息個月就可以提供治療成功的信息用用BMDBMD評估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年評估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年 骨標志物診斷參考標準骨標志物診斷參考標準輔助診斷：輔助診斷：維生素維生素D D的檢測指征與測量值的檢測指征與測量值懷疑維生素懷疑維生素D D缺乏缺乏 日光照射不足 因脂肪吸收障礙，腸道吸收維生素D減少 維生素D代謝增強（巴比妥類、抗驚厥藥物） 維生素D喪失增多（腎病綜合征、腹膜透析） 低鈣血癥、低磷血癥、

12、堿性磷酸酶增多 骨的礦物質(zhì)含量減少懷疑維生素懷疑維生素D D過量過量維生素維生素D D的數(shù)值判讀：的數(shù)值判讀：缺乏：20ng/ml (50 nmol/L)維生素D中毒： 200ng/ml (500 nmol/L)(中國骨質(zhì)疏松雜志2014年9月第20卷第9期)骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標志物使用方法治療監(jiān)測：合成代謝治療三個月后治療監(jiān)測：合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治即可判斷治療效果療效果合成治療：合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示1

13、50的增加。總總P1NPP1NP增加超過增加超過4040就就 表明合成治療是成功表明合成治療是成功的。的?？乖傥罩委煟嚎乖傥罩委煟河秒p膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標志物下降，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個治療是成功的。對于抗再吸收治療骨形成標志物和骨再吸收標志物均下降?？偪侾1NPP1NP下降超過下降超過4040就就 表明表明抗再吸收治療是成功抗再吸收治療是成功的。用用P1NPP1NP監(jiān)測治療監(jiān)測治療治療監(jiān)測：抗再吸收治療三個月后治療監(jiān)測：抗再吸收治療三個月后-CrossLaps-CrossLaps即可判即可判斷治療效果斷治療效果期望值：期望值：3 3個月后從基礎(chǔ)值至

14、少降低個月后從基礎(chǔ)值至少降低35-55%35-55%抗再吸收治療抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周-CrossLaps明顯下降。突然停止治療后依從性差的患者情況（.），會導(dǎo)致-CrossLaps即刻升高，表明骨標志物敏感性高。 對治療有反應(yīng)的患者（）骨標志物維持在低水平上。 而對治療無反應(yīng)的患者（-）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。-CrossLaps-CrossLaps從基線水平下降從基線水平下降35-55%35-55%，表示，表示治療成功（治療成功（IOFIOF推薦推薦5 5）骨質(zhì)疏松患者的治療監(jiān)測流程骨質(zhì)疏松患者的治療監(jiān)測流程診斷骨質(zhì)疏松診斷骨質(zhì)疏松開始治療開

15、始治療, ,，檢測標志物的基礎(chǔ)值，檢測標志物的基礎(chǔ)值-CrossLaps-抗再吸收治療total P1NP-合成代謝治療3 3個月后監(jiān)測骨標志物個月后監(jiān)測骨標志物total P1NPtotal P1NP或或-CrossLaps-CrossLaps抗再吸收治療后抗再吸收治療后-CrossLaps-CrossLaps明顯下降（大明顯下降（大于于35-55%35-55%）合成代謝治療后合成代謝治療后total P1NPtotal P1NP明顯上升明顯上升（大于（大于40%40%）抗再吸收治療后抗再吸收治療后-CrossLapsCrossLaps無明顯降低無明顯降低合成代謝治療后合成代謝治療后tota

16、l P1NPtotal P1NP無明顯升無明顯升高高維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控，維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控，每隔每隔6-126-12個月一次個月一次詢問依從性、胃腸道副作詢問依從性、胃腸道副作用，必要時調(diào)整治療方案用，必要時調(diào)整治療方案骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標志物使用方法風(fēng)險評估風(fēng)險評估骨折風(fēng)險高還是低？骨折風(fēng)險高還是低？ -CrossLaps-CrossLaps是鑒定骨折風(fēng)險有用的是鑒定骨折風(fēng)險有用的輔助指標。輔助指標。6580歲女性臀部骨折的10年期風(fēng)險率明顯增加骨標志物檢測的臨床應(yīng)用骨標志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)

17、疏松癥的輔助診斷 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標志物使用方法骨標志物使用方法Elecsys Bone MarkerElecsys Bone Marker 羅氏擁有最完善的骨標志物檢測菜單, P1NP, -crosslaps, Osteocalin（MID), 25-OH Vit D3和PTH采血時間：空腹清晨8點，長期觀察建議在相同條件下采血。使用常規(guī)方法采血，抗凝（EDTAK3或肝素鋰）處理，置于標準管或內(nèi)有分離膠的試管收集 1818分鐘檢測，快速準確，即時可得檢測結(jié)果分鐘檢測，快速準確，即時可得檢測結(jié)果配套質(zhì)控品PreciControl Bone（復(fù)合質(zhì)控）ECL全自動分析系統(tǒng)Elecsys 2010, cobas e 411, cobas e 601和Modular E170骨標志物的臨床應(yīng)用和使用建議（骨標志物的臨床應(yīng)用和使用建議（IOFIOF）Elecsys Elecsys 類型類型治療治療期望值期望值檢測間隔檢測間隔-CrossLaps -CrossLaps 骨吸收骨吸收標志物標志物抗吸收治療抗吸收治療至少下降至少下降35355555治療前測基礎(chǔ)值