臨床藥理學(xué)筆記

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上臨床藥理學(xué)筆記2012 級臨床五年五班整理v 緒論及臨床藥物代謝動力學(xué)1. 臨床藥理學(xué)：是一門研究藥物與人體相互作用及其規(guī)律的新興學(xué)科，是藥理學(xué)科的分支。2. 藥物代謝動力學(xué)：應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量的研究藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。3.消除半衰期：消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間，可以表示藥物在體內(nèi)消除速度。4.Vd：（表觀分布容積）體內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時，按血藥濃度來推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。5.AUC：（血藥濃度時間曲線下面積）以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，以相應(yīng)時間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度時間曲線，

2、坐標(biāo)軸與血藥濃度時間曲線之間所圍成的面積稱血藥濃度時間曲線下面積。間接反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量。6.CSS：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，當(dāng)一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時， 血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。一般給藥后 45 個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。7.生物利用度 bioavailability：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。8.生物等效性（bioequivalence，）：藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，使用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。9.給某病人靜脈注射頭孢氨芐

3、1.0g，立即測血藥濃度為 100mg/L，4h 后為 10mg/L，假設(shè)該藥體內(nèi)過程符合一室模型，按一級動力學(xué)消除，其中 60%藥物以原形從腎臟排泄，其余生物轉(zhuǎn)化。試求算該藥的 k 、AUC、Vd、CL 和 t1/2。若該病人的腎排泄速率常數(shù)降為原來的 40%時， 則該時刻病人體內(nèi)藥物的 k 和 t1/2 值各為多少？專心-專注-專業(yè)0一級消除動力學(xué)c=c e-ktAUC=C0/k Vd=Dt/Ct（1000/100=10)CL=k*Vd t1/2=0.693/kv 藥品的注冊與管理 正常腎臟排泄速率常數(shù) kb=60%k 正常生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù) ki=（1-60%）kKb=40%kb k=Kb

4、+ki t1/2=0.693/k新藥：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。藥品注冊：根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性，有效性， 質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。簡答論述題：（考題）試述新藥臨床試驗的分期和內(nèi)容。（常考） 新藥的臨床試驗分為、期臨床試驗。期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段，內(nèi)容包括藥物耐受性試驗與藥動學(xué)研究，為制定給藥方案提供依據(jù)。目的是在健康志愿者中研究人體對新藥的耐受程度，通過藥動學(xué)研究藥物在人體內(nèi)的吸收，分布，代謝，排泄的規(guī)律，為期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。期臨床試驗是隨機(jī)對照臨床試驗，對新藥的安全性有效性作出初步評

5、價，推薦臨床用藥劑量。 目的是確定新藥是否安全有效，確定藥物的適應(yīng)癥，找出最佳的治療方案，對其不良反應(yīng)和危險性作出評價和防止辦法。設(shè)計原則：四性原則：代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性，合理性試驗設(shè)計：1.對照:平行對照和交叉對照 2.隨機(jī):分層或區(qū)組隨機(jī)化方法 3.盲法試驗 4.安慰劑期臨床試驗：是擴(kuò)大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步評價新藥的安全性有效性。是新藥治療作用的確證階段，目的是進(jìn)一步驗證藥物對適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益和風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。期臨床試驗：即上市后臨床試驗，在新藥上市后的應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測，目的是進(jìn)一步考察新藥的安全有效性，其重點(diǎn)是不良反應(yīng)考察

6、。v 藥物臨床研究GCP：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗研究：任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及（或）試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。范圍包括新藥臨床評價，老藥重新評價，以及新的臨床用藥方案研究等。藥物臨床試驗研究包括：臨床試驗（、期）和生物等效性研究。四性原則：代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性，合理性對照的設(shè)置可以有以下幾種：空白對照，安慰對照，標(biāo)準(zhǔn)對照，雙模擬對照（考題）四性原則（期臨床試驗設(shè)計的四性原則） 答：代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性，合理性（考題）若你進(jìn)行新藥的臨床試驗，應(yīng)如何考慮新藥臨床試驗前的準(zhǔn)備和必

7、要條件？1. 必須完成臨床前研究，對被試新藥有效性和安全性要提供充分資料2. 必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范3. 臨床研究的實施單位必須是國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，且由有資格的醫(yī)務(wù)人員主持進(jìn)行4. 臨床研究開展前必須有完整的，詳細(xì)的臨床研究方案5. 凡本人不能充分表達(dá)其允諾與否的人們，如精神病患者，囚犯、兒童（兒童專用藥例外） 等不能選為受試者6. 臨床試驗方案必須經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，知情同意書必須獲得受試者簽署7. 受試者必須志愿參加臨床研究，并保證受試者隨時v 治療藥物監(jiān)測 TDM：采用靈敏的分析測定手段，測定血液和其他生物體液中藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度并運(yùn)

8、用藥動學(xué)原理求得各種藥動學(xué)參數(shù)，從而制定最佳用藥方案，實現(xiàn)個體化用藥，做到合理用藥。目標(biāo)濃度：指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒有絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果。血藥濃度與其作用部位濃度的關(guān)系：1. 藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時間與其在作用部位的濃度呈正比。2. 血中游離型藥物濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系更為密切,對真實反映血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系極為重要。治療藥物監(jiān)測的意義：1、臨床合理用藥 2、藥物過量中毒的診斷 3、控制藥物質(zhì)量 4、判斷病人用藥依從性 5、提供法律基礎(chǔ)TDM 的藥理學(xué)基礎(chǔ)：前提：相同的血藥濃度具有相同的藥理效

9、應(yīng)。影響血藥濃度的因素：1、藥物本身的因素（1.藥物的理化性質(zhì) 2.藥劑學(xué)因素 3.藥物活性代謝產(chǎn)物 4.手性藥物對映體 5.藥物相互作用）2、機(jī)體因素（性別、年齡、遺傳、生理、病理）無需進(jìn)行 TDM 的藥物：1、藥物安全范圍大，不必劑量個體化（青霉素）2、藥物效應(yīng)強(qiáng)度在臨床上能定量者 3、血藥濃度與藥理效應(yīng)無相關(guān)性 （簡答）需 TDM 藥物具備基本條件：1、相同的血藥濃度具有相同的藥理效應(yīng)（藥效和毒性反應(yīng)與血藥濃度呈一定相關(guān)性）2、需長時間用藥 3、判斷藥物療效指證不明顯 4、已知有效濃度范圍和藥代動力學(xué)的參數(shù) 4、具有快速、靈敏、準(zhǔn)確和特異性測定的方法 （簡答）TDM 指征1、毒：安全范圍

10、窄且個體差異大的藥物2、飽：在治療劑量下，具有非線性動力學(xué)特征的藥物3、難：藥物中毒反應(yīng)與所治療疾病癥狀相似4、久：長期用藥又發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物5、聯(lián)：聯(lián)合用藥時發(fā)生相互作用6、變：藥動學(xué)參數(shù)改變，腎肝心和胃腸等臟器疾病，生物利用差異異大的藥物7、找：常用劑量下無效，需查找原因;個別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥;提供醫(yī)學(xué)法律依據(jù)TDM 的臨床應(yīng)用：1、利用藥動學(xué)原理設(shè)計給藥方案 2、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法Bavesian 反饋法重復(fù)一點(diǎn)法）3、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案。TDM 的常用方法：光譜法、色譜法、免疫法、其他分析法TDM 的發(fā)展趨勢：1.分析檢測技術(shù)更先進(jìn) 2.游離藥物濃度

11、監(jiān)測有了新進(jìn)展 3.群體藥代動力學(xué)研究發(fā)展迅速。4.活性代謝產(chǎn)物及手性藥物監(jiān)測技術(shù)不斷完善。v 小兒臨床用藥藥物的體內(nèi)分布在小兒和成年人上有一定的差異，其原因有：小兒的身體組成成分與成人有差異；小兒的血腦屏障發(fā)育未全對藥物的屏障作用較差；小兒的血漿蛋白與藥物的結(jié)合力較低。v 老年人臨床用藥一、老年人生理、生化功能的特點(diǎn)組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)的退化，生理和生化功能的減退自身穩(wěn)定機(jī)制的下降，常伴有老年性疾病 二、老年人的用藥特點(diǎn)1、用藥種類多且療程長 2、主觀選擇藥物的要求高 3、個體差異大 4、依從性差5、不良反應(yīng)發(fā)生率高三、老年人藥動學(xué)特點(diǎn)吸收1、胃酸缺乏 2、胃排開和腸蠕動速度減慢 3、胃腸道和肝血

12、流量減少4、腸壁絨毛變厚變鈍分布1、機(jī)體成分的改變 2、藥物與血漿蛋白結(jié)合的變化代謝1、肝血流量減少 2、肝微粒體酶活性降低排泄1、腎血流量減少 2、腎小球濾過率下降 3、肌酐清除率降低4、腎小管分泌再吸收能力下降四、老年人用藥原則 1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 2、恰當(dāng)選擇藥物及劑型 3、給藥方案應(yīng)個體化4、恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥 5、控制療程并注意隨訪 6、減少和控制使用補(bǔ)養(yǎng)藥五、老年人用常規(guī)劑量華法林導(dǎo)致出血的原因華法林為間接作用的抗凝劑，通過抑制維生素 K 在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子、，從而發(fā)揮抗凝作用。肝臟微粒體內(nèi)的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)?羧基谷 氨酸，后者再與鈣離子結(jié)合，才能發(fā)揮其凝血

13、活性。本藥尚能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素 K 依賴性凝血因子前體物質(zhì)，并使之釋放入血，該物質(zhì)抗原性與有關(guān)凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。因此，在本藥作用下，凝血因子、蛋白 S 和蛋白 C 合成減少， 而假凝血因子亦即維生素 K 拮抗藥誘導(dǎo)蛋白質(zhì)增多，達(dá)到抗凝效應(yīng)。v 妊娠與哺乳期婦女的臨床用藥一、妊娠母體藥動學(xué)特點(diǎn)吸收胃酸分泌減少胃腸排空、蠕動減慢分布血容量體液量增加白蛋白減少配體增加代謝部分藥物代謝增加（如苯妥英鈉）部分藥物代謝抑制（如茶堿類）排泄 早期心搏量腎血流量增加排泄增加 晚期腎動脈受壓腎血流量減少排泄減少二、胎兒藥動學(xué)吸收 存在羊水腸道

14、循環(huán)分布 胎肝、腦、心臟中游離濃度高，避免母體快速靜脈給藥肝、腦體積大，脂性大，且 20%40%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔靜脈代謝 部位 胎肝、胎腎上腺等 活性 比成人低可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加排泄 腎小球濾過率低，排泄慢 水溶性代謝產(chǎn)物易在體內(nèi)蓄積三、妊娠期婦女用藥原則1、根據(jù)孕齡用藥 2、選擇用藥種類 3、盡量少用或單用藥 4、避免使用新藥四、影響藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素1、藥物脂溶性 2、藥物相對分子質(zhì)量 3、藥物解離度4、藥物與蛋白的結(jié)合率 5、膜表面積和厚度 6、胎盤血流量五、妊娠用藥對胎兒致畸的特點(diǎn)1 個月全或無現(xiàn)象，可致流產(chǎn)1-3 個月影響器官和系統(tǒng)發(fā)育

15、，造成畸形3 個月后牙、神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)功能異常妊娠中晚期藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和功能紊亂，例如胎兒的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂六、妊娠用藥對胎兒的影響、簡述藥物致畸與胎兒發(fā)育階段的關(guān)系1、受精后 12 周：藥物對胚胎的影響是“全或無”，即要么沒有影響，要么有影響導(dǎo)致流產(chǎn)，一般不會導(dǎo)致胎兒畸形，因此在當(dāng)你在不知道是否懷孕的孕前或早孕時期服用藥物，一般不會對胎兒有太大影響，不必過分擔(dān)心，也不必因此做人工流產(chǎn)。2、受精后 38 周：稱為致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成時期，極易受藥物等外界因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形，此時期不必用藥時果斷不用，包括一般保健品、滋補(bǔ)藥。如必須用藥，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)

16、慎安全用藥。如有服藥史，可在懷孕 1620 周進(jìn)行產(chǎn)前診斷(包括 B 超)，進(jìn)一步了解胎兒生長發(fā)育情況及排除胎兒畸形。3、孕中晚期：這一時期是胎兒的器官基本分化完成，并繼續(xù)生長。這段時間藥物致畸的可能性 大大下降，但是有些藥物仍可能影響胎兒的正常發(fā)育。4、分娩前：孕婦最后 1 周用藥應(yīng)非凡注重，因為胎兒成為新生嬰兒時，體內(nèi)的代謝系統(tǒng)不完善， 還不能迅速而有效地處理和消除藥物，藥物可能在嬰兒體內(nèi)蓄積并產(chǎn)生藥物過量的表現(xiàn)。如痢特靈會抑制新生兒的造血功能、造成黃疸、溶血性貧血等；還有的能使新生兒產(chǎn)生低血糖；甚至有的還會導(dǎo)致胎兒死亡。v 遺傳藥理學(xué)與臨床用藥遺傳藥理學(xué)：是研究遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響，

17、也是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相互滲透而發(fā)展起來的一門邊緣學(xué)科。藥物基因組學(xué) pharmacogenomics：是在人類基因組計劃獲得進(jìn)展的基礎(chǔ)上提出來的，是在細(xì)胞、組織、個體和群體水平研究與疾病易感性和藥物反應(yīng)相關(guān)的基因的表達(dá)差異。研究內(nèi)容：探討藥物反應(yīng)個體差異與遺傳的關(guān)系闡明遺傳變異的分子基礎(chǔ)和臨床意義建立藥物引起異常反應(yīng)的預(yù)測反應(yīng)分析藥物對遺傳基因的影響（包括致畸和致癌作用） 研究遺傳病的藥物治療和基因治療。研究目的：用于特定病人亞群體，提高療效，減少不良反應(yīng)。選擇藥物，調(diào)整劑量，尋找致病因素。藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性在藥物治療中的意義：強(qiáng)代謝者對標(biāo)準(zhǔn)劑量由于它很有效地代謝有活性的藥物而不產(chǎn)生副作用，

18、若代謝者易出現(xiàn)副作用。如果藥物的效應(yīng)不是由于藥物本身引起的，而是由于其活性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的，在強(qiáng)代謝者就容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。舉例說明遺傳藥理學(xué)(如：某藥物代謝酶基因的多態(tài)性)與個體化給藥(臨床合理用藥)的關(guān)系 診斷治療千人一藥量，基因?qū)蛞蝗艘凰幜?，安全有效，可避免一般診斷的毒性作用及劑量的調(diào)整。遺傳藥理學(xué) TDM 應(yīng)考慮的因素:如藥物劑量可能通過直接的臨床檢測而確定，或者有反應(yīng)差異小的藥物可以替代，則多態(tài)性代謝沒有實際的臨床意義。其他影響因素如藥物相互作用， 疾病對藥物代謝的影響或是多種酶的 PM 個體等，可加強(qiáng)多態(tài)在受影響個體中的臨床意義。舉例：CYP2C19 基因多態(tài)性對酶活性的影響具有明

19、顯的基因劑量關(guān)系，野生型純合子的酶活性高于野生型雜合子，更高于突變等位基因純合子，如地西泮、去甲西泮及舍曲林的體內(nèi)代謝清除率均依照上述規(guī)律變化。在幽門螺桿菌感染性消化道潰瘍患者的治療中，奧美拉挫合用阿莫西林等抗生素的療效與 CYP2C19 的遺傳多態(tài)性有關(guān)，PM 和 EM 雜合子的消化道潰瘍愈合率明顯高于 EM 純合子。CYP2C19 酶的缺陷還會加重藥物的不良反應(yīng)，如突變等位基因 CYP2C192 可導(dǎo)致特羅西林出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性。v 藥物的相互作用藥物的相互作用（druginteracttion）是指幾種藥物同時或前后序貫應(yīng)用時藥物原有的理化性質(zhì)以及藥動學(xué)或藥效學(xué)發(fā)生改變。相互作用對（in

20、teraction pair）藥效發(fā)生變化的藥物稱為目標(biāo)藥物（object drug orIndexdrug），引起這種變化的藥物為相互作用藥（interacting drug）發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險人群（了解）：患各種慢性疾病的老年人需長期應(yīng)用藥物維持治療的病人多臟器功能障礙者接受多個醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人。 藥物相互作用的分類和機(jī)制1、體外相互作用：藥物在進(jìn)入體內(nèi)之前，由于藥物理化性質(zhì)的相互影響導(dǎo)致藥物性質(zhì)或藥效發(fā) 生改變。（1） 配伍禁忌：降解、沉淀、渾濁、變色。原因：酸堿中和作用、離子反應(yīng)、溶解度變化。（2） 制劑中賦形劑影響藥物的生物利用度（3） 藥物與容器的相互作用2、藥動

21、學(xué)相互作用：當(dāng)一種藥物影響另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄時，改變了該藥的 血漿濃度，并進(jìn)一步影響其作用靶點(diǎn)的藥物濃度時，則發(fā)生藥動學(xué)的相互影響。3、藥效學(xué)的相互作用：作用于同一受體或生理系統(tǒng)上的藥物間產(chǎn)生的相加、協(xié)同或拮抗作用。 藥動學(xué)相互作用：1、影響藥物吸收的相互作用物理性的相互作用：螯合物的影響（四環(huán)素與硫酸亞鐵、考來烯胺與酸性分子阿司匹林地高辛等）、吸附作用的影響（活性炭、白陶土、蒙脫石等）生物學(xué)的相互作用：a、胃腸道 PH 的變化：酮康唑、伊曲康唑的吸收有賴于足夠的胃酸分泌，臨床應(yīng)用時應(yīng)避免與抑制胃液分泌的藥物同時服用。b、胃腸道運(yùn)動的影響：胃排空的變 化一般影響吸收速度，而對吸

22、收程度影響較小。c、胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響：介導(dǎo)藥物吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體），介導(dǎo)藥物排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)體（P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白2）d、食物對藥物吸收的影響（異煙肼與食物同服 AUC 下降 57%）。e、對小腸吸收功能的影響（新霉素等可損害腸粘膜的吸收功能）。藥物在胃腸道外的相互作用：主要見于注射部位的藥物相互影響（局麻藥中加入腎上腺素可延長麻醉時間，防中毒）2、影響藥物分布的相互作用競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)：結(jié)合力強(qiáng)的藥物將結(jié)合力弱的藥物置換為游離型，使其藥理活性相應(yīng)增強(qiáng)。競爭組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)，改變組織分布量：奎尼丁能將地高辛從其組織的結(jié)合位點(diǎn)上置換下來，增高地高辛的血中濃度，引

23、起毒性反應(yīng)改變組織血流量：去甲腎上腺素減少肝血流量，使利多卡因在主要代謝部位肝臟的分布量減少，可明顯減慢該藥的代謝。異丙腎上腺素增加肝臟學(xué)力量，可降低利多卡因血濃度3、影響藥物代謝的相互作用1、酶誘導(dǎo)作用：肝 CYP450 酶受某些藥物（巴比妥類，利福平）誘導(dǎo)后活性增強(qiáng)，從而增加藥物代謝的速率。苯巴比妥可誘導(dǎo) CYP2C9 導(dǎo)致華法林抗凝作用減弱，在加入和停用酶誘導(dǎo)劑時需對原治療藥物的給藥方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以避免酶誘導(dǎo)引起的不利藥物的相互作用。2、酶抑制作用：競爭性抑制非競爭性抑制反競爭性抑制不可逆性抑制。抑制作用 大多發(fā)生在酶蛋白水平上可不伴有酶蛋白含量的減少，酶抑制的過程通常要比酶誘導(dǎo)快得

24、多。 合理利用酶抑制的相互作用：環(huán)孢霉素是一種價格較昂貴的免疫抑制劑，將酮康唑與環(huán)孢霉素連用可降低環(huán)孢霉素劑量從而節(jié)省開支；蛋白抑制劑沙奎那韋生物利用度很低，而同類藥利托那韋是 CYP3A4 的抑制劑，兩藥合用可使沙奎那韋的生物利用度增加 20 倍，可在保持療效的同時減少該藥劑量降低治療成本。腸道 CYP 酶和 P-糖蛋白的影響：腸道上皮中有高濃度的 CYP 酶表達(dá)，它們參與藥物吸收前的代謝，其中含量最豐富的是 CYP3A4，已知 CYP3A4 對藥物的首關(guān)消除起主要作用。P-糖蛋白是一種外流性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。紅霉素、酮康唑、奎尼丁等藥物對腸道 CYP3A4 與 P-糖蛋白都有抑制作用。西柚汁僅對腸

25、道 CYP3A4 有抑制作用，而對肝臟 CYP3A4 無影響。在腸壁被大量代謝的藥物與西柚汁同服，其生物利用度可明顯增加。4、影響藥物排泄的相互作用1、改變尿液 PH，影響腎小管重吸收：用碳酸氫鈉堿化尿液，可使苯巴比妥解離增多，腎小管重吸收減少，加速其排泄。2、干擾腎小管分泌：丙磺舒和青霉素競爭腎小管上的酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可延緩青霉素經(jīng)腎排 泄；非甾體抗炎藥可增加甲氨蝶呤的毒性，與其抑制甲氨蝶呤的腎小管分泌有關(guān)。藥效學(xué)的相互作用相加作用（addition）是指兩種性質(zhì)相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)等于或接近兩種藥物分別應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)之和。（氨基糖苷類抗生素與非去極化型藥物如肌松藥合用，肌肉松弛

26、作用加強(qiáng)，重者呼吸麻痹）協(xié)同作用（synergism）又稱增效，是指兩種藥物合用時分別作用于不同部位或受體而產(chǎn)生 協(xié)同的效用，該協(xié)同效應(yīng)應(yīng)大于單用時各效用的總和。（鎮(zhèn)靜催眠藥與抗精神病藥合用，中樞抑 制作用加強(qiáng)）拮抗作用（antagonism）是指兩種或兩種以上的藥物合用引起藥物效應(yīng)降低的現(xiàn)象，兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用一種藥物的效應(yīng)。包括競爭性拮抗，非競爭性拮抗、生理性拮抗和化學(xué)性拮抗。4、藥物相互作用的預(yù)測（臨床前）體外篩查方法：微粒體、肝細(xì)胞、肝組織薄片、純化的 CYP 酶等。通常這些方法只能評價酶抑制而不能評價酶誘導(dǎo)。5、藥物相互作用的臨床對策詳細(xì)記錄用藥史掌握重要的藥物相

27、互作用的發(fā)生機(jī)理計算機(jī)化的藥物相互作用警示系統(tǒng)在保證療效的情況下，盡量減少合用藥物數(shù)量對使用治療窗窄小的藥物的患者提高警惕。 考題：解釋下列藥物相互作用機(jī)制和結(jié)果：1、去甲腎上腺素利多卡因：去甲腎上腺素減少肝血流量，使利多卡因在主要代謝部位肝的分布量減少，可明顯減慢利多卡因的代謝使其血藥濃度增高，療效增加。2、青霉素丙磺舒：丙磺舒競爭性抑制青霉素自腎小管分泌，減少其經(jīng)尿排泄，是青霉素血中濃度升高，嚴(yán)重可導(dǎo)致藥物中毒。3、西柚汁+非洛地平：西柚汁對腸道 CYP3A4 有抑制作用，可降低非洛地平的代謝速率，導(dǎo)致其血藥溶度升高，半衰期延長，藥理活性增強(qiáng)。4、抗酸藥+酮康唑：胃腸道 PH 的改變可使某

28、些藥物解離度或溶解度發(fā)生改變，進(jìn)而影響吸收。酮康唑的吸收依賴于足夠的胃液分泌，抗酸藥提高了 PH，進(jìn)而影響了其生物利用度。5、西柚汁+特非那定：西柚汁對腸道 CYP3A4 有抑制作用，可降低特非那定的代謝速率，導(dǎo)致其血藥溶度升高，半衰期延長，藥理活性增強(qiáng)。6、四環(huán)素+鐵劑：四環(huán)素類與鐵劑服用會在腸道內(nèi)形成難溶解的螯合物，進(jìn)而導(dǎo)致四環(huán)素的血藥溶度明顯降低，生物利用度下降。v 肝腎疾病與臨床用藥肝攝取率（extraction ratio，ER）是指藥物通過肝時從門脈血消除的分?jǐn)?shù)?？捎霉奖硎救缦拢篍R=Q(CA-CV)/Q* CA=( CA-CV)/ CA藥物的肝清除率（hepatic clear

29、ance CLH）是指單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含的藥物被肝清除。一、肝攝取率的意義：、ER0.5 為高肝攝取率藥物ER1),或以純成 本或純效益表示（0）.特別適用于資源有限的情況下，或者只有一個備選方案的時候使用。一 般僅用于宏觀決策者使用。最小成本分析（CMA）:當(dāng)兩種或兩種以上藥物的治療方案的結(jié)果被認(rèn)定是相等時，可進(jìn)行 最小成本分析。這里的結(jié)果相等包括相同的治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率和程度 。v 抗菌藥物：抗菌藥物：對病原菌有抑制和殺滅的作用用于防治細(xì)菌性感染疾病的藥物，包括人工合成抗菌藥和抗生素?？股兀菏俏⑸锏拇x產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅和抑制其他病原微生物包括天然抗生素和人工合成抗生素。抗微生物藥：用于治療病原微生物感染的藥物。能抑制和殺滅病原微生物，對人體細(xì)胞沒有傷害。主要有：抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥抑菌藥：有抑制細(xì)菌生長、繁殖能力的藥物。如磺胺類、四環(huán)素類等。殺菌藥：要?dú)缥⑸锬芰Φ乃幬?。如青霉素類、氨基糖苷類等抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍。窄譜：僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用，如異煙肼。廣譜：不僅對細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次氏體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用、 如四環(huán)素、氯霉素抗菌活性：抑制和殺滅病原菌的能力最低抑菌濃度（MIC）：在體外培養(yǎng)細(xì)菌 18-24 小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度