藥物臨床試驗基本流程(總結)

1、藥物臨床試驗基本流程（總結）1、臨床試驗啟動階段1、1獲得藥物臨床試驗批件（有效期3年）1、1制作研究者手冊理化性質、藥理、藥化、藥效、毒理以 及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗開始前的資料匯編。研究者手冊的內 容一般包括：目錄、序言、化學和物理性質、臨床前研究、藥理 學研究、藥代動力學研究、毒理學研究、已有臨床資料、藥品使 用信息。先拜訪研究者還是醫(yī)院相關部門視具體情況而定，沒有 統(tǒng)一標準1、2篩選主要研究者CFDA網站中瀏覽臨床藥理基地名錄， 篩選醫(yī)院（一般來說不是整個醫(yī)院而是某個科室），然后選擇合 適的主任級醫(yī)生；聯系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資 料前，簽

2、保密協(xié)議，然后發(fā)放可行性問卷，收集可行性問卷，確 認完整無誤，回復感謝信，感謝其參與問卷調查）如果可行，可 安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗；（電話預 約研究者，給予方案和研究者手冊，agenda確認要討論的具體問 題）Agenda：研究人員的分配 方案的可行性 能否入夠病人及如何 保證其依從性藥品管理檔案管理研究者職責主要研究者資質 的確認相關研究人員的資質硬件設施考察倫理委員會的訪視 （承不承認中心倫理、倫理開會頻率、送審清單、倫理委員會人 員清單)書寫訪視報告；再次拜訪，與其討論方案、試驗時間、 試驗費用等問題；1、3試驗文件準備會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制 定臨

3、床試驗方案、病例報告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO 制定臨床試驗中其他用表；1、4其他研究者篩選 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究 者，可根據首研者的推薦以及公司曾經合作的情況進行綜合判 斷；準備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報告 表；與其談論方案，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數、時間進 度和經費預算；選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意；1、5召開多中心臨床方案認論會(研究者會議)，討論試驗 方案、CRF等注：是否需要召開研究者會議要看具體情況1、6取得倫理委員會批件 注：IRB (Independent Review Board) /IEC (Independen

4、t Ethics Committee) IRB 為美國的倫 理委員會，IEC/EC為歐盟的倫理委員會按照GCP的要求，所有臨 床試驗必須得到倫理委員會的批準。在實際進行臨床試驗時，首 先必須取得牽頭單位倫理委員會的批準，其他參加單位是否要過 倫理根據各家單位的具體要求而定。倫理委員會將對有關批件、藥檢報告、研究者手冊、知情同 意書樣本、試驗方案(protocal).病例報告表進行審批；1、7試驗藥品準備1、7及1、8可在研究者會議后開始準備，同時申請倫理委員會批件 督促申辦方進行試驗用藥品的送檢；生物統(tǒng)計師設計隨機分組方 案；根據隨機分組方案，設計藥品標簽；設計應急信件；藥品包 裝：為每一個受

5、試者準備好一盒藥物，藥盒上貼好標簽，并裝入 相應的應急信件；1、8各種物品印刷和準備（CRF、知情同意書、患者日記、標 簽、藥盒、禮品）1、9各方簽訂協(xié)議1、10召開臨床試驗啟動會（啟動訪視），事后書寫訪視報告 會議內容包括：試驗人員培訓，以達到統(tǒng)一標準的目的，試驗相 關文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者1、11在臨床試驗登記平臺進行登記1、lk1藥物臨床試驗登記與信息公示的范圍和內容凡獲國家食 品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗批件并在我國進行臨床試驗（含生 物等效性試驗、PK試驗/藥物代謝動力學試驗、I、II、III、IV期 試驗等）的，均應登陸信息平臺（網址：www、cde、org. cn）, 按要

6、求進行臨床試驗登記與信息公示。登記內容包括：臨床試驗 批件的復印件、已確定的臨床試驗方案、臨床試驗負責機構及主 要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、倫理委員會審核同意 書、知情同意書樣本、CRF樣本1、11、2藥物臨床試驗登記與信息公示的實施要求自本公告發(fā)布 之日起，對新獲得藥物臨床試驗批件的，申請人須在獲批件后1 個月內完成試驗預登記，以獲取試驗唯一登記號；在第1例受試 者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內未 完成首次提交公示的，申請人須提交說明；3年內未完成首次提交 公示的，批件自行廢止。對已獲得藥物臨床試驗批件且批件有效 的，申請人須在本公告發(fā)布之日起3個月內完成信息

7、登記。藥物 臨床試驗啟動后，申請人與研究者應根據相關規(guī)范性文件要求與 藥物臨床試驗登記填寫指南，通過信息平臺及時完成相關試 驗信息更新與登記公示。1、12啟動臨床試驗2、臨床試驗進行階段2、1訪視前充分準備2、1、1制定試驗的總體訪視時間表2、1、2每一次訪視前，回顧試驗的進展情況、前次未解決的 問題；2、1、3與研究者聯系，確定訪視日期，并了解試驗用品是否 充足；2、1、4制定訪視工作的計劃、日程表，準備訪視所需的文件 資料和物品；2、2監(jiān)察項目2、2、1與研究者會面說明本次訪視的主要任務，了解試驗進 展情況（受試者入選情況、病例報告表填寫情況），以前訪視所 發(fā)現問題的解決情況。2、2、2核

8、對并更新研究者管理文件夾，研究人員及職責有無 變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓），檢查并補 充試驗用品；2、2、3研究設施有無變化（是否校正、正常值范圍、設施品 牌、耗材供應狀況）2、2、4 檢查知情同意書（ICF： informed consent form）簽 字日期與入選日期簽名情況（見證人、監(jiān)護人、醫(yī)生）版本號碼 修改日期新情況發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）是否交 予受試者了解知情同意過程2、2、5核查原始文件（病歷、實驗室檢查、病人日記等）及 病例報告表全部內容的一致性，確保其準確無誤，發(fā)現遺漏或是 錯誤應通知研究者更改并記錄及標記。（注意對試驗方案的依從 性

9、、完整性、一致性、嚴重不良事件的發(fā)現與報告）；CRF表填寫 要點數據的完整性、準確性、可辨認性、合理性。安全性數據及記錄，確認有無嚴重不良事件發(fā)生。入選、排除標準,有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機號碼。受試者是否按規(guī)定要求進行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。2、2、6收集病例報告表；2、2、7試驗藥品管理的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記 錄、清點藥品并與相應記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反 方案要求）；檢查藥品的保存狀況和記錄情況。檢查藥品數量，與記錄的數量核對檢查應急信封檢查藥 物使用情況的記錄（患者日

10、記），是否違反方案要求是否按隨機號 碼發(fā)放2、2、8AE （不良事件）的處理檢查SAE （嚴重不良事件） 的報告（報告程序是否符合GCP及標準操作規(guī)程（SOP）要求報告及 時間，是否通知申辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤SAE頁填寫情況（是否 記錄了不良事件的種類、描述、開始時間與持續(xù)時間、相關癥 狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否 及時）SAE處理（是否得到了應有的醫(yī)療保護或適當的經濟補償、 是否停藥）確認是否與試驗藥物相關是否需要開啟應急信封 跟蹤不良事件的最終結果監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次 查看知情同意書注意個人隱私，受試者在試驗中的編號，不暴

11、 露其姓名、住址和身份證號碼2、2、9研究者文件夾的更新2、2、10書寫監(jiān)察報告2、3記錄所發(fā)現的問題；2、4與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現的問題，交流其 他研究單位的進展和經驗；2、5將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報告 表等按規(guī)定存放；2、6填寫訪視報告；2、7更新各項記錄表格；2、8對發(fā)現問題的追蹤及解決；2、9安排后續(xù)訪視計劃；2、10臨床試驗過程中，如試驗方案、知情同意書、病例報告 表發(fā)生改動，需報倫理委員會審批；2、11臨床試驗中發(fā)生SAE （嚴重不良事件），必須在24小 時內報告藥品監(jiān)督部門，并盡快報告?zhèn)惱砦瘑T會和申辦者；2、12病例報告表收集同時，生物統(tǒng)計師建立

12、數據庫，設定邏 輯校驗程序，并將收集到的病例報告表輸入。輸入過程中發(fā)現病 例報告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加 以解決；2、13當數據庫中已有一定病例記錄時，生物統(tǒng)計師開始編撰 統(tǒng)計分析程序，并利用已有數據進行調試。3、臨床試驗總結階段結束訪視：訪視前的準備：電話預約 時間并確認3、1檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；3、2收集所有病例報告表并與原始文件核對檢查3、3通知倫理委員會3、4試驗用藥的回收和銷毀（結束訪視）詳細記錄試驗用 藥品的回收、存放；詳細記錄臨床藥品的銷毀方法及經過3、5回收所有試驗用品3、6更新所有記錄表格3、7書寫監(jiān)察報告，檔案歸檔3、6數據入庫在進行階段

13、，已經進行了一遍數據輸入，收集 所有病例報告表后，再輸入一遍。將兩遍輸入的數據進行自動校對，輸出兩者差別表。根據兩者差別表，對照原始病例報告表進行改正3、7生物統(tǒng)計師編寫數據邏輯校驗程序，以程序分析數據庫 中數據的合理性3、8對于邏輯校驗程序發(fā)現的問題，對照原始病例報告表。 如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報告表填寫有 誤，則再返回醫(yī)院，進行檢查更正3、9所有數據通過數據邏輯校驗程序的審查后，鎖定數據庫3、10統(tǒng)計分析生物統(tǒng)計師（甲）編寫統(tǒng)計分析程序。對每個醫(yī)院進行分析；對所有醫(yī)院總和進行分析；對符合方 案集進行分析；對意向集進行分析。生物統(tǒng)計師（乙）編寫驗算程序，對生物統(tǒng)計師（甲）

14、的分 析結果進行驗算。生物統(tǒng)計師提交統(tǒng)計分析報告。3、11召開臨床試驗總結會（二次揭盲）3、12合同尾款結算3、13申報資料蓋章3、14資料準備CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計）合同（注意小包項目、考核）藥品（我方或廠家） 備案。3、15會同研究者、申辦者、CRO,根據統(tǒng)計分析結果，撰寫 臨床試驗總結報告臨床監(jiān)查員獨立或協(xié)同研究者起草臨床總結報 告和分中心小結；臨床總結報告和分中心小結最終由研究者審核 并確定，并交由各中心簽字、蓋章。3、17臨床資料存檔臨床試驗中所有文件均需按GCP要求存 檔，并指定與人負責。應嚴格遵循“No record, No action "之 原則，對臨床中涉

15、及的每項工作均進行文件歸檔管理，并按照 GCP要求存放。注：GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同， 主要是對原件的歸檔要求不同。這時需要詢問每個基地的歸檔清 單，必要時準備兩份原件，蓋兩個章，確?；睾蜕贽k者文件夾 都有原件。3、17向SFDA提交臨床試驗總結和相關文件，注冊報批I期 臨床試驗標準操作規(guī)程I期臨床試驗的目的：研究人對新藥的耐 受程度提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進行1、準備階段1、1有國家藥監(jiān)局的臨床試驗批件，藥檢部門簽發(fā)的試驗藥 質檢報告1、2申辦者提供研究者手冊及其他有關資料1、3經申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗方案1、4有關文件（臨床試驗批件、藥品質檢

16、報告、臨床試驗方 案、知情同意書和CRF）送倫理委員會審批，要有書面批準1、5研究者與申辦者簽訂合同1、6挑選參加試驗的研究人員1、7篩選受試者，對初篩合格者進行體格檢查及其他有關檢 查（包括實驗室檢查）1、8經上述檢查合格的受試者簽署知情同意書2、耐受性試驗2、1試驗開始前一日住院，住院時間根據需要而定2、2根據臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍 確定最小起始劑量2、3估計最大給藥劑量2、4分組通常從最小劑量到最大劑量間設3-5組，每組6-8 人2、5自小劑量組開始，每次進行一個劑量組的試驗。給藥后 詳細觀察并記錄反應情況。如無任何反應，才能進行下一個劑 量。每例受試者只接受一個劑

17、量試驗。2、6觀察指標和觀察時間觀察指標包括：一般指標，心率、 呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等；特殊指標，根據 藥品性質而定。觀察時間根據藥品特點和不同給藥途徑而定。2、7當給予最大劑量仍未出現任何不良反應時即可結束試 驗。如給予某一劑量后已出現某種不良反應，耐受性試驗即應終 止。3、人體藥代動力學試驗3、1確定試驗組人員，準備實驗室器材、藥品等。3、2建立藥物濃度測定方法3、3分組及確定各組受試者人數一個或多個給藥途徑，一種 給藥途徑可設多個劑量組，每組8T2人。3、4受試者應在試驗前一日住院，并根據試驗需要決定住院 時間。3、5按試驗方案及操作流程圖進行試驗，留取血、尿標本， 妥

18、善保存?zhèn)錅y；并觀察和記錄不良反應3、6測定標本內藥物濃度，做好試驗記錄。3、7用規(guī)定的程序計算藥代動力學參數，必須包括Cmax、 Tmax、 Tl/2b、 Vd、 Kei、 Clr 及 AUC。3、8按藥品申報要求寫好總結報告。3、9整理全部原始資料并裝訂存檔。n期、in期臨床試驗標 準操作規(guī)程藥物H期、m期臨床試驗的目的：證實藥物的療效與 安全性與常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點和缺點在部分病例中進行藥 代動力學研究，確定治療劑量范圍n期與ni期臨床試驗的技術要 求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗的數量和規(guī)模更加擴 大，并可有一部分非對照病例。目前，國外藥品在中國進行ni期 臨床試驗也要求進行PK試

19、驗，因藥監(jiān)局認為外國人種可能與中國 人種之間存在差異。1、臨床試驗開始前1、1有國家藥監(jiān)局的臨床試驗批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質 量檢驗報告。1、2挑選參加臨床試驗的單位及主要研究者1、3申辦者提供研究者手冊及其他有關資料。1、4申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗方案。1、5設計并準備臨床試驗中所用的各種文件和記錄表格。1、6有關文件（臨床試驗批件、藥品檢驗報告、臨床試驗方 案）送倫理委員會審批，并獲書面批準書。1、7研究者與申辦者簽訂合同1、8試驗藥品的準備：分配、驗收、貯存、登記等。1、9試驗場所有必要的醫(yī)療設備、急救藥品和措施1、10由當地衛(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗啟動會（申辦 者、組長單

20、位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加）。討論 臨床試驗方案，并分配藥品、試劑、有關資料和登記表。2、臨床試驗中2、1按試驗方案規(guī)定的標準入選病例（隨機、盲法、開放）2、2入選受試者簽署知情同意書2、3按規(guī)定的流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查。逐日 （住院病例）或按規(guī)定時間（門診病例）填寫病例記錄表。2、4監(jiān)察員與參加臨床試驗單位密切聯系，做好數據核對及 其他聯系工作，并與研究者保持經常聯系。2、5研究者與各參加單位保持經常聯系，掌握臨床試驗進度 和進展情況，協(xié)助解決試驗中的各種問題，并做好記錄。2、6試驗方案中規(guī)定的特殊檢查項目，各參加單位應及時將 標本送至指定單位檢查2、7臨床試驗進程中申

21、報者應隨時提供有關臨床試驗新的信 息資料，研究者根據情況及時通報有關參加人員。2、8臨床試驗進程中如對試驗方案、知情同意書或向受試者 提供的信息資料有新的修改補充時，均應申報倫理委員會審批， 并獲書面同意。2、9臨床試驗過程中如藥政管理部門對有關法規(guī)有修改補充 意見時，應及時對試驗方案做相應修改，并向倫理委員會報告。2、10發(fā)生SAE （嚴重不良事件）時，應在規(guī)定時間內，報告 主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給予適 當處理并做好記錄。2、11進行中期小結及評估，如發(fā)現問題需對試驗方案進行修 改或調整時，應送交倫理委員會審批后執(zhí)行。3、臨床試驗結束后3、1由組長單位通知各參加單

22、位停止臨床試驗的時間。3、2收齊所有資料，按試驗方案中的規(guī)定進行統(tǒng)計、分析， 盲法試驗按規(guī)定程序破盲。3、3各參加單位應做好各自的分總結3、4召集各參加單位討論總結報告，并進行修改補充3、5對療效作出評價；對不良事件和嚴重不良事件作出評估 和說明，并對試驗藥品的安全性作出評價。如有可能對該藥的臨 床應用前景及其在臨床治療中的地位作出評價。3、6按申報要求寫出臨床試驗總結，連同各參加單位的分總 結，送申辦者3、7原始資料歸檔3、8準備答辯CRF制定規(guī)程病例報告表(Case Report Form)申辦者和/或監(jiān)察員應在臨床試驗開始前制定病例報告表的 填寫、更改、監(jiān)察和收集的標準操作程序(SOP)

23、,對所有參加臨 床試驗的人員進行培訓。對CRF中所填內容的任何修改或變動都 應有研究人員的簽名，原始記錄修改時不能使用涂改液，也不能 將原始資料或數據涂黑，只能將要修改的內容劃一條線表示刪 去。CRF中所記錄的任何數據應該與原始記錄保持一致。研究人員 必須按表格原設計要求填寫，不得對CRF做任何修改。1、病例報告表的設計1、1CRF為研究人員的工作文件，并應能幫助研究人員實施試 驗，一份設計良好的CRF以恰當的格式收集所要求的全部資料。 在設計CRF時，應考慮到以下人員的建議：研究人員，以保證CRF 易于使用統(tǒng)計學家，以便數據錄入和分析資料管理者(最好是那 些負責處理試驗者)，以保證與資料處理

24、步驟的一致性。1、2病例報告表中必須包含下列部分的資料：對已征得受試 者同意以及同意日期的記錄對入選/剔除標準的記錄安全性資料的 組成部分：人口統(tǒng)計學、診斷藥物療法、報告不良反應、實驗室 資料、綜合療效參數、試驗結果對記錄不良反應詳情的提示/報告 SAE的要求對記錄任何藥物治療變化的提示對治療方案的依從性的 記錄實施評估的日期觀察期的持續(xù)時間研究人員的簽名與日期療 效評估安全性評估試驗指癥的病史和既往治療試驗流程圖/評估時 間表1、3設計的病例報告表應收集試驗方案要求的用于評價安全 性和有效性資料的數據。GCP規(guī)定，在統(tǒng)計分析中發(fā)現有遺漏、未 用或多于的數據要加以說明，所以病例報告表中不應收集

25、與試驗 方案和/或研究無關的數據，否則應注明理由。1、4在每次訪問結束和/或病例報告表最后的審核頁上必須有 研究者簽名和日期的位置。2、病例報告表填寫2、1臨床試驗開始前應制定填寫病例報告表的標準操作規(guī)程 (SOP),對如何填寫病例報告表作出規(guī)定，主要內容包括以下幾 方面：正確填寫病例報告表的步驟填寫病例報告表應選擇的墨水 顏色填寫病例報告表要求的所有信息字跡清楚和易于辨認保存病 例報告表的地方2、2所有的注釋應填在CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁，對未執(zhí) 行方案要求的訪問和監(jiān)察也應在病例報告表中注釋。研究人員填 寫病例報告表中所有應填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓 未查，那么血壓這一格不應空著

26、，應寫明“未做”，必要時，應 寫明未做的理由。3、病例報告表的更正3、1申辦者應書面規(guī)定更正病例報告表的標準操作規(guī)程 (SOP),規(guī)定在研究現場CRF更正的程序和申辦者已收回的病例 報告表的更正程序，包括：指定專人負責更正和修改病例報告表 病例報告表不能涂改，只能用附加說明的方式所有的更正和修改 均要有更正者的簽名和注明日期3、2只有在沒有更準確的方法收集到臨床試驗的資料時，才 會從受試者日記中獲得信息。如果病例報告表使用受試者日記中 的信息，研究人員應和受試者一起對這些數據進行復核，更正和 改動患者日記中的信息應有患者的簽名和日期。3、3為保持病例報告表與復印件一致，一旦申辦者收回病例 報告

27、表后，申辦者和研究人員都不得單獨更改病例報告表，除非 經特定的程序。非正常的改動，例如，原始文件未出現支持這一 改動的記錄，應對更改作出解釋。對病例報告表的更正，書面SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原 始記錄的信息證明是正當的。4、病例報告表的監(jiān)察4、1在試驗開始前，申辦者和監(jiān)察員應與研究人員討論制定 臨床試驗監(jiān)察的標準操作規(guī)程（SOP）,從而得到研究人員的配 合；在臨床試驗過程中，監(jiān)察員應自始至終按照這一規(guī)定進行監(jiān) 察。SOP應規(guī)定監(jiān)察頻度，說明期望原始文件與病例報告表復核的 百分比，對監(jiān)察臨床試驗文件的要求及監(jiān)察報告的內容和格式。4、2常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應檢查

28、、比較病例報告表和原始 文件，確保信息被準確記錄、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應逐頁核 實病例報告表，以確保病例報告表的連貫一致、每頁數據的完 整、簽名在表格的恰當位置和每頁均有受試者的編碼和試驗方案 的編碼。臨床試驗方案設計規(guī)程臨床試驗方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗方案 對有效性、安全性評價的標準及觀察指標和判定異常的規(guī)定等設 計必須分明確具體，以保證各參加單位的結果及組間誤差不至于 達到具有統(tǒng)計學顯著意義。臨床試驗方案的內容：立題依據試驗 背景 試驗目的試驗設計研究方法（包括統(tǒng)計學考慮）試驗的 組織執(zhí)行和完成的條件 試驗進度和總

29、結要求I期臨床耐受性試 驗方案設計規(guī)程I期臨床試驗包括依次進行的三部分：單次給藥 耐受性試驗方案單次給藥藥代動力學試驗方案連續(xù)給藥藥代動 力學試驗方案I期臨床耐受性試驗方案設計的內容：1、首頁2、試驗藥物簡介：包括中文名、國際非專利藥名（INN）、 結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用和作用機制、臨 床前藥理和毒理研究結果、初步臨床試驗結果。3、研究目的4、試驗樣品：包括樣品名稱、代號、制劑規(guī)格、制劑制備 單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數 量并附藥檢質量人用合格報告單5、受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標準、排除標 準、入選人數及登記表6、試驗設計與研究方案單

30、次給藥耐受性試驗方案設計要 點：一般采用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機 雙盲試驗最小初始計量按照Blackwell改良法，并參考同類藥物 臨床用量進行估算確定最大劑量設置劑量組，通常設置5個劑量 組處理藥物不良反應的條件與措施設計試驗觀察表、流程圖和各 項觀察指標單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點：劑量 選擇選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的中高低3 個劑量。其中中劑量應與準備進行H期臨床試驗的劑量相同或接 近受試者的選擇870名符合入選標準的受試者，篩選前簽署知情 同意書試驗設計采用三項交叉拉丁方設計生物樣本的分離測試方 法藥代動力學測定方法的標準化質控方法藥代

31、動力學參數7、觀察指標8、數據處理與統(tǒng)計分析9、總結報告10、末頁H期臨床試驗方案設計規(guī)程H期臨床試驗(phase II clinical trial)為隨機盲法對照試驗，其方案設計應符合 “四性”原則，即代表性，重復性，隨機性及合理性。要求受試 者的情況符合試驗藥物所要求的適應癥，以準確反映藥物的療 效；要求試驗結果準確可靠，經得起重復驗證，要求試驗中各組 病人的分配是均衡的，盡量減少對療效判斷的干擾；1、題目：包括試驗藥物名稱，觀察病種及臨床試驗的類別和 分期2、前言：簡述試驗藥物的研制背景，進行試驗的理由及任 務來源，試驗藥物或研究產品的名稱，適應癥，臨床前藥理、毒 理研究簡況3、試驗方

32、案設計應該遵循的基本原則和指導原則：赫爾 辛基宣言藥品注冊管理辦法GCP及ICH-GCP4、試驗目的：簡要說明臨床試驗要解決的主要問題，即初 步評價試驗藥物的療效及安全性，推薦臨床給藥劑量5、試驗方法設計：應符合新藥臨床研究指導原則中有 關類別藥物所規(guī)定的技術標準，嚴格執(zhí)行藥品注冊管理辦法 中規(guī)定的注冊要求。規(guī)定明確的診斷標準，療效和不良事件的技術指標和判斷為 正常和異常的標準必須設立對照組，進行對照試驗采用隨機方法進行病例分組研究例數需符合：II期根據規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100例，對照組和試驗組各100例6、病例選擇：制定明確的入選標準、排除標準和出組標準7、治療方法：詳細說明治療藥物

33、、對照藥物的給藥途徑、 給藥方法、給藥次數、療程等8、臨床試驗記錄方法：全部病例均按方案要求觀察，認真 填寫CRF認真記錄患者的服藥情況病歷及病歷記錄表作為原始記 錄，任何更正必須由研究人員簽名并標明日期臨床試驗中各種實 驗室數據必須按照試驗方案要求完整記錄于病例報告表正常范圍 的實驗室數據也應記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的 數據須加以核實9、療效判定：按照WHO、NCI療效評價標準進行10、不良反應評價：按照WHO、NCI不良反應評價標準進行 分級、判定與藥物的關系并加以記錄。對試驗期間出現的不良反 應，應詳細記錄其表現、嚴重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理 措施等，評價其與試驗藥物

34、的相關性制定出現不良反應需要終 止觀察的標準，對因不良反應而停止觀察的病例應追蹤觀察，詳 細記錄其結果發(fā)生嚴重不良反應事件研究者應對受試者采取適 當的保護措施，并報告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會11、終止和撤除臨床試驗的標準：規(guī)定終止臨床試驗的標準如 下由于特殊原因不能堅持治療者試驗中出現嚴重不良反應者試 驗中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者患者主動退出臨床 試驗12、數據處理與統(tǒng)計方法：原始數據采用計算機數據庫進行 管理不同資料應采用不同的統(tǒng)計學方法，并說明所用統(tǒng)計軟件名 稱13、試驗病例的分配：若為多中心試驗，要根據臨床試驗預 期的進度、病種、病例來源選擇臨床試驗觀察單位的數量，再

35、根 據各觀察單位的情況，結合統(tǒng)計學要求確定各個單位的觀察例數14、參考文獻：列出制定臨床試驗方案所參考的主要文獻15、臨床試驗流程表：臨床試驗開始前，要制定臨床試驗流 程表。確保試驗有序、規(guī)范地進行，保證臨床試驗的質量ni期臨 床試驗方案設計規(guī)程HI期臨床試驗為擴大的多中心臨床試驗，技 術要求和管理規(guī)范與I【期相同，只是前者中參加試驗的數量和規(guī) 模更加擴大，并可有一部分非對照病例。1、題目：包括試驗藥物名稱、觀察病例及臨床試驗的期別2、前言：扼要描述所進行試驗藥物的研制背景，進行試驗 的原因，或試驗任務的來源，試驗藥物的組成、功能、主治、適 應癥，臨床前藥理、毒理的簡況，研制單位、臨床試驗的負

36、責單 位和參加單位，進行臨床試驗的預期時間等。3、試驗方案設計的依據：赫爾辛基宣言、新藥審批 辦法、GCP、ICH-GCP、II期臨床試驗研究結果4、試驗目的：進一步評價試驗藥物的療效和安全性5、病例選擇：根據研究目的確定入選標準、排除標準和出 組標準6、試驗方法：基本的試驗方法為隨機對照試驗法，根據試 驗藥物的具體情況可采用合適的盲法。對照試驗：隨機對照試驗分為平行對照試驗和交叉對照試 驗。根據對照藥物的不同分為陽性對照（標 準藥物）和陰性對照 （安慰劑）。對照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要 求。注：交叉對照試驗平行對照試驗隨機化：對照試驗中各組病 例之分配必須實行隨機化，并要明確隨

37、機化方法。盲法試驗：隨機對照試驗中普遍采用盲法試驗，要確立試驗 是單盲還是雙盲。明確雙盲試驗中，隨機密碼的管理、破盲的方 法及時間、地點，以及受試者出現緊急情況時如何揭盲等問題。 注：單盲雙盲雙盲雙模擬開放7、試驗病例數：試驗組例數300例，另設對照組。8、治療方法：詳細說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、 給藥方法、給藥次數、療程等。要明確規(guī)定除試驗藥物外，不得 加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法9、觀察指標：包括一般檢查項目、安全性指標、診斷性指 標和療效性指標。特殊實驗室檢查項目，要說明試劑來源、儀器 型號、類別、測試程序和方法等。尤其是在多中心試驗，要明確 質量控制的辦法10、臨床試驗記錄方法：全部病例均按方案要求觀察，認真 填寫病例記錄表格 認真記錄患者的服藥情況病歷及病歷記錄表 格作為原始記錄，做任何更正時需要研究人員簽名并標明日期臨 床試驗中各種實驗室數據均應記錄，原始報告表應黏在病歷記錄 上在正常范圍的實驗室數據也應記錄，對顯著偏高或在臨床可接 受范圍以外的數據需加以核實11、療效判定：按照WHO、NCI療效評價標準進行16、不良反應評價：按照MIO、NCI不良反應評價標準進行 分級、判定