抗高血壓藥類--利尿藥

1、利尿藥 基本要求重點(diǎn)難點(diǎn)講授學(xué)時(shí)內(nèi)容提要1 基本要求 TOP 1.1 掌握利尿藥按照其作用部位分類及各類藥的主要作用和應(yīng)用特點(diǎn)。1.2 熟悉每類利尿藥的代表藥物、它們的作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。1.3 了解水通道在尿生成過(guò)程中的作用及未來(lái)利尿藥物的發(fā)展。2 重點(diǎn)難點(diǎn) TOP2.1 重點(diǎn)掌握利尿藥的作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.2 難點(diǎn)了解利尿藥的作用部位和作用機(jī)制。3 講授學(xué)時(shí) TOP建議2-4學(xué)時(shí)4 內(nèi)容提要 TOP 4.1 第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)利尿藥的分類目前依據(jù)藥物作用部位可將利尿藥分為以下五類：1碳酸酐酶抑制藥 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本類代

2、表藥為乙酰唑胺。2滲透性利尿藥 也稱為脫水藥。主要作用于髓袢及腎小管其他部位，代表藥為甘露醇。3袢利尿藥 又稱為高效能利尿藥或Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用強(qiáng)，代表藥為呋塞米。4噻嗪類利尿藥 又稱為中效能利尿藥或Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如噻嗪類等。 5保鉀利尿藥 又稱為低效能利尿藥。主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，利尿作用弱，能有減少K+排出，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)二、常用利尿藥（一）袢利尿藥 本類藥主要包括如呋塞米，依他尼酸，布美他尼?！舅幚碜饔谩?本類藥物主要作用部位在髓袢升支粗段，由于本類

3、藥物對(duì)NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能力，而且不易導(dǎo)致酸中毒，因此是目前最有效的利尿藥。 利尿作用的分子機(jī)制是特異性地抑制分布在髓袢升支管腔膜側(cè)的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，因而抑制NaCl的重吸收。可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 排出增多，大劑量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HCO3-排出增加。袢利尿藥通過(guò)對(duì)血管床的直接擴(kuò)張作用影響血流動(dòng)力學(xué)。對(duì)心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。呋塞米還能增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)內(nèi)血流分布?！九R床應(yīng)用】 1急性肺水腫和腦水腫。 2其他嚴(yán)重水腫 可治療心、肝、腎性水腫等各類

4、水腫。主要用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫病人。3急慢性腎功能衰竭。 4高鈣血癥。 5加速某些毒物的排泄?！静涣挤磻?yīng)】1水與電解質(zhì)紊亂 表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯性堿血癥，長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起低血鎂。2耳毒性 表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力減退或暫時(shí)性耳聾，呈劑量依賴性。腎功能不全或同時(shí)使用其他耳毒性藥物，如并用氨基糖苷類抗生素時(shí)較易發(fā)生耳毒性。依他尼酸最易引起，布美他尼的耳毒性最小。3高尿酸血癥。4其他 可引起高血糖（但很少促成糖尿?。簧週DH膽固醇和甘油三酯、降低HDL膽固醇。對(duì)磺胺過(guò)敏的人對(duì)呋塞米、布美他尼和托拉塞米可發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，而非磺胺衍生物的依他尼酸則較少引起過(guò)敏反應(yīng)。（二）噻嗪類及類

5、噻嗪類噻嗪類是臨床廣泛應(yīng)用的一類口服利尿藥和降壓藥。氫氯噻嗪是本類藥物的原型藥物。其他類似噻嗪類的利尿藥有吲噠帕胺等，它們雖無(wú)噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，它們的利尿作用與噻嗪類相似。 【藥理作用】1利尿作用 產(chǎn)生溫和持久的利尿作用。其作用機(jī)制是抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl- 共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl的重吸收。 尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，本類藥也略增加HCO3-的排泄。此外，與袢利尿藥相反，本類藥物還促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管由PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收過(guò)程，減少Ca2+在管腔中的沉積。 2抗利尿作用 其利尿作用機(jī)制不明。3降壓作用 噻嗪類利尿藥是常用的降壓藥，用藥早期通過(guò)利尿、血容量減少而降壓，長(zhǎng)

6、期用藥則通過(guò)擴(kuò)張外周血管而產(chǎn)生降壓作用?！九R床應(yīng)用】1水腫 可用于各種原因引起的水腫。 2高血壓病 本類藥物是治療高血壓的基礎(chǔ)藥物之一，多與其他降壓藥合用，可減少后者的劑量，減少副作用。3其他 可用于腎性尿崩癥及加壓素?zé)o效的垂體性尿崩癥。 也可用于高尿鈣伴有腎結(jié)石者，以抑制高尿鈣引起的腎結(jié)石的形成?！静涣挤磻?yīng)】1電解質(zhì)紊亂 如低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯血癥、代謝性堿血癥等，合用留鉀利尿藥可防治。2高尿酸血癥 痛風(fēng)者慎用。3代謝變化 可導(dǎo)致高血糖、高脂血癥，糖尿病、高脂血癥患者慎用。4過(guò)敏反應(yīng) 本類藥物為磺胺類藥物，與磺胺類有交叉過(guò)敏反應(yīng)。 （三）保鉀利尿藥（potassium-sparing

7、 diuretics）保鉀利尿藥在集合管和遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。 螺內(nèi)酯又稱安體舒通，是人工合成的甾體化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。 【藥理作用】 螺內(nèi)酯是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。另外，該藥也能干擾細(xì)胞內(nèi)醛固酮活性代謝物的形成，表現(xiàn)出排Na+保K+的作用?！九R床應(yīng)用】 螺內(nèi)酯的利尿作用弱，起效緩慢而持久。 其利尿作用與體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān)，僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用。 1治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫 對(duì)肝硬化和腎病綜合征水腫患者較為有效。2充血性心力衰竭 不僅僅限于通過(guò)排Na+、利尿消除水腫，而是通過(guò)抑制心肌纖維化等多方面的作用而改善病人的狀況。 【不良反應(yīng)】 其不良反應(yīng)較輕

8、，少數(shù)患者可引起頭痛、困倦與精神紊亂等。久用可引起高血鉀。此外，還有性激素樣副作用。氨苯蝶啶和阿米洛利雖化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，卻有相同的藥理作用?！舅幚碜饔谩?此二藥的作用并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮，通過(guò)阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時(shí)由于減少Na+的重吸收，使管腔的負(fù)電位降低，因此驅(qū)動(dòng)K+分泌的動(dòng)力減少，抑制了K+分泌，從而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。阿米洛利在高濃度時(shí)，阻滯Na+-H+和Na+-Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)子，可能抑制H+ 和Ca2+的排泄?！九R床應(yīng)用】 它們?cè)谂R床上常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫?！静涣挤磻?yīng)】 不良反應(yīng)較少。 （四）碳酸酐酶抑制藥（carbonic anhydr

9、ase inhibitor） 乙酰唑胺又稱醋唑磺胺，是碳酸酐酶抑制藥的原形藥。 【作用與作用機(jī)制】 乙酰唑胺通過(guò)抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3- 的重吸收，由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會(huì)減少，水的重吸收減少。但集合管Na+重吸收會(huì)大大增加，使K+的分泌相應(yīng)增多（Na+-K+交換增多）。因而碳酸酐酶抑制藥主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。 乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴的HCO3-的轉(zhuǎn)運(yùn)。如眼睫狀體向房水中分泌HCO3-，以及脈絡(luò)叢向腦脊液分泌HCO3-，因而減少房水和腦脊液的生成量以及pH值。【臨床應(yīng)用】 本類藥物現(xiàn)在很少作為利尿藥使用。

10、但它們?nèi)杂袔追N特殊的用途。1治療青光眼 減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，對(duì)多種類型的青光眼有效，是乙酰唑胺應(yīng)用最廣的適應(yīng)證。 2急性高山病 在開(kāi)始攀登前24h口服乙酰唑胺可起到預(yù)防作用。 3堿化尿液 但只在使用初期有效，長(zhǎng)時(shí)間服用乙酰唑胺要注意補(bǔ)充給予碳酸氫鹽。4糾正代謝性堿中毒。5其他 可用于癲癇的輔助治療、伴有低血鉀癥的周期性麻痹，以及嚴(yán)重高磷酸鹽血癥，以增加磷酸鹽的尿排泄等。（五）滲透性利尿藥（osmotic diuretics） 本類藥又稱脫水藥，包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖、尿素等。靜脈注射給藥后，可以提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。當(dāng)這些藥物通過(guò)腎臟時(shí)，不易被重吸收，使水在髓袢升支和近曲小管的重吸收減少，腎排水增加，產(chǎn)生滲透性利尿作用。該類藥一般具備如下特點(diǎn)：靜脈注射后不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織；易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)；不易被腎小管再吸收。甘露醇 【藥理作用和臨床應(yīng)用】1脫水作用 靜脈注射后，能迅速提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用，可降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓。甘露醇口服用藥則造成滲透性腹瀉，可用于從胃腸道消除毒性物質(zhì)。2利尿作用 該藥在腎小球?yàn)V過(guò)后不易被重