比格犬經(jīng)口給芩梔膠囊的長期毒性實驗

1、比格犬經(jīng)口給芩梔膠囊的長期毒性實驗 【關(guān)鍵詞】 比格摘要：目的觀察芩梔膠囊對比格（Beagle）犬有無長期毒性作用。方法芩梔膠囊以4.0，8.0，16.0 g/kg劑量（分別相當(dāng)于臨床成人日用劑量的10，20，40倍），連續(xù)給Beagle犬灌胃給藥28 d，停藥14 d,分別稱量動物體重，計算臟器系數(shù)，測定血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)，并作心電圖和病理組織學(xué)檢查。結(jié)果芩梔膠囊各劑量組動物的一般狀況、體重、攝食量、主要臟器系數(shù)、心電圖、血液學(xué)指標(biāo)及血液生化學(xué)指標(biāo)，與正常對照組比較，均未見明顯差異；病理檢查未見與藥物毒性相關(guān)的主要臟器組織形態(tài)學(xué)改變；停藥后也未見藥物延遲性毒性反應(yīng)。結(jié)論 芩梔膠囊長期用藥

2、無明顯毒性，推測臨床擬用劑量是安全的。關(guān)鍵詞：芩梔膠囊；長期毒性；比格犬The Beagle Dog Chronic Toxicity Test of Qinzhi Capsule Taken OrallyAbstract：ObjectiveTo observe the Beagle dog chronic toxicity induced by Qinzhi Capsule taken orally. MethodsThe Beagle dogs were orally given Qinzhi Capsule for 28 days with the doses of 4.0,8.0 an

3、d 16.0g（crude medicinal materials）/kg(10,20 and 40 times of clinic dose) and for 14 days of stopping administration. The Beagle dogs weights, organ coefficients, the indexes of hematology and biochemistry were determined. The cardiogram and the pathological examination were carried out. ResultsThe o

4、uter appearance and behavior, weights, organ coefficient, the cardiogram, the indexes of hematology and biochemistry in Beagle dogs had no significant difference by comparing with control group. The pathological examination did not discover significant pathological changes related to drug toxicity a

5、nd the delayed toxicity reaction after drug administration. ConclusionQinzhi Capsule has no significant toxicity for long-term administration on Beagle dogs. It infers that the drawing up doses in clinic will be safe.Key words：Qinzhi Capsule;Chronic Toxicity;Beagle Dog芩梔膠囊是采用現(xiàn)代制藥技術(shù)研制而成的中藥天然藥物五類新藥，具有

6、清熱瀉火、解毒的功效，主治風(fēng)溫肺熱病之肺胃火熱證見身熱、心煩、口渴、咳嗽痰黃等癥，也可用于病毒或細菌感染引起的上呼吸道感染見上述癥狀者。實驗研究表明，它具有明顯的抗病毒、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對大鼠無長期毒性作用。為了保證臨床用藥的安全性，本實驗進行了芩梔膠囊Beagle犬經(jīng)口給藥1個月的長期毒性實驗研究。現(xiàn)報道如下。1 材料1 藥物與試劑芩梔膠囊（每克內(nèi)容物相當(dāng)于生藥17.8 g），由芩梔膠囊課題組提供,規(guī)格：0.225 g/粒（黃芩苷85 mg/粒，梔子苷18 mg/粒，黃芩總黃酮97 mg/粒，梔子總環(huán)烯醚萜苷26 mg/粒），批號030914。實驗前用生理鹽水配成所需濃度。0.9

7、%氯化鈉注射液，南京小營藥業(yè)有限公司，批號200309113；甲醛溶液，南京化學(xué)試劑廠，批號021201；ALT測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0353；AST測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0305；ALP測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0601；BUN測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0018；TBili測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0307；Cr測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0294；TCHO測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號9241；Glu測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號02

8、34；ALB測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0140；TP測試藥盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批號0139。2動物Beagle犬，南京新學(xué)人科技開發(fā)有限公司提供，檢疫兩周后用于實驗，實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（蘇）200200028。動物分籠單只飼養(yǎng)，自由飲水，室溫(233)，濕度45%70。3 儀器Vital200全自動生化分析儀，荷蘭威圖科學(xué)儀器公司；奧林巴斯顯微鏡，日本；ECG6511,NIHON KOHDEN公司；ABCVET獸用全自動血球計數(shù)儀，法國ABX公司；優(yōu)利特200尿常規(guī)分析儀，桂林醫(yī)療電子儀器有限公司；THROMBOSCREEN 400C型凝血儀，美

9、國太平洋凝血制品公司；電解質(zhì)分析儀，美國MEDICA電解質(zhì)分析儀。2 方法和結(jié)果1，2選取Beagle犬24只，體重57 kg，隨機分為4組，每組6只，各半。動物單只單籠飼養(yǎng)。每只動物均經(jīng)口喂飼給藥2.5 ml/kg，正常對照組給予生理鹽水，小、中、大三個劑量組分別給予4.0，8.0，16.0 g（生藥）/kg的芩梔膠囊藥液（分別相當(dāng)于臨床成人日用劑量的10，20，40倍），1次/d，連續(xù)28 d。每日觀察記錄Beagle犬一般狀況如進食、行為活動、糞便質(zhì)地等。每周稱體重1次，及時調(diào)整給藥劑量。末次給藥24 h后，每組活殺雌雄各2只動物，進行心電圖、血液學(xué)、血液生化學(xué)指標(biāo)檢測和病理組織學(xué)檢查，

10、對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。各組余下動物停藥14 d后活殺，按上法進行相關(guān)指標(biāo)檢測。 2.1 對Beagle犬一般狀況的影響在實驗期間，芩梔膠囊各劑量組和正常對照組Beagle犬的外觀、行為、排泄物、攝食量等狀況正常，未出現(xiàn)惡心嘔吐、流涎、嗜睡、肌顫等現(xiàn)象，無一死亡，停藥觀察2周，亦無變化。2.2 對Beagle犬體重的影響給Beagle犬連續(xù)用藥28 d和停藥14 d，每隔7 d稱體重。結(jié)果：芩梔膠囊各劑量組動物體重正常增長，與正常對照組比較，無顯著性差異(P0.05)。見表12。表1 對雄性Beagle犬體重增長的影響（略）表2 對雌性Beagle犬體重增長的影響（略）2.3 對Beagle

11、犬血液學(xué)指標(biāo)的影響給Beagle犬連續(xù)用藥28 d和停藥14 d后，取靜脈血進行血液學(xué)指標(biāo)檢查。結(jié)果：芩梔膠囊各劑量組動物相關(guān)指標(biāo)未見明顯改變，均在生理范圍之內(nèi)，與正常對照組比較，無顯著性差異(P0.05)，見表36。提示：芩梔膠囊對Beagle犬各項血液學(xué)指標(biāo)無明顯影響。表3 給藥后28 d雄性Beagle犬的凝血時間及血常規(guī)指標(biāo)（略）表4 給藥后28 d對雌性Beagle犬的凝血時間及血常規(guī)指標(biāo)（略）表5 停藥14 d雄性Beagle犬的凝血時間及血常規(guī)指標(biāo)（略）表6 停藥14 d雌性Beagle犬的凝血時間及血常規(guī)指標(biāo)（略）2.4 對Beagle犬血液生化指標(biāo)的影響給Beagle犬連續(xù)用

12、藥28 d和停藥14 d后，用Vital200全自動生化分析儀檢測其血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、血糖(Glu)、總膽固醇(TCHO)等指標(biāo)水平。結(jié)果：芩梔膠囊各劑量組動物相關(guān)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動，與正常對照組比較，無顯著性差異(P0.05)，見表710。提示：芩梔膠囊對Beagle犬肝、腎功能及糖、蛋白質(zhì)代謝無明顯影響。表7 給藥28 d后雄性Beagle犬的血液生化指標(biāo)（略）表8 給藥28 d后雌性Beagle犬的血液生化指標(biāo) （略）表9停藥14 d后雄性Beagle犬的血液生化指標(biāo) （略）表10 停藥14 d后雌

13、性Beagle犬的血液生化指標(biāo)（略）2.5 對Beagle犬臟器系數(shù)的影響給Beagle犬連續(xù)用藥28 d和停藥14 d后，稱體重，處死，解剖，取心、肝、脾、肺、腎等主要臟器，稱重，計算臟器系數(shù)。結(jié)果：芩梔膠囊各劑量組動物臟器系數(shù)無明顯變化，與正常對照組比較，無顯著性差異(P0.05)，見表1114。提示：芩梔膠囊對Beagle犬主要臟器重量無明顯影響。表11 給藥28 d雄性Beagle犬的臟器系數(shù)（略）表12給藥28 d雌性Beagle犬的臟器系數(shù)（略）表13 停藥14 d雄性Beagle犬的臟器系數(shù)（略）表14 停藥14 d雄性Beagle犬的臟器系數(shù)（略） 6 對Beagle犬心電圖的

14、影響給Beagle犬連續(xù)用藥28 d和停藥14 d后，在動物清醒狀態(tài)下，描記動物導(dǎo)聯(lián)心電圖。結(jié)果：芩梔膠囊各劑量組動物除個別有T波倒置外，心率、PR間期、QRS間期等指標(biāo)無明顯變化，與正常對照組比較，無顯著性差異(P0.05)，見表1516。提示：芩梔膠囊對Beagle犬心電圖無明顯影響。表15 對雄性Beagle犬心率、PR間期、QRS間期的影響（略） 表16 對雌性Beagle犬心率、PR間期、QRS間期的影響（略） 3 討論芩梔膠囊臨床擬用劑量2粒/次，3次/d，7 d為1個療程。本實驗以4.0，8.0，16.0 g（生藥）/kg劑量（分別相當(dāng)于臨床成人日用劑量的10，20，40倍），連續(xù)給Beagle犬經(jīng)口喂飼給藥28 d。結(jié)果：（1）與正常對照組比較，動物的一般狀況、體重、攝食量、主要臟器系數(shù)、心電圖、血液學(xué)指標(biāo)及血液生化學(xué)指標(biāo)，均未見明顯差異；（2）病理檢查表明，主要臟器的組織形態(tài)學(xué)正常，未見與藥物毒性相關(guān)的明顯病變