靶向藥物匯總分析

1、3/6/2022.第1頁腫瘤靶向治療與產品分析3/6/2022.第2頁抗腫瘤藥品市場的巨大潛力資料來源資料來源:IMS Health:IMS Health，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所3/6/2022.第3頁抗腫瘤藥品市場結構及其變化趨勢到2010年，分子靶向藥物的市場份額將突破40%! 資料來源資料來源: :CA.Cancer.J.ClinCA.Cancer.J.Clin ，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所圖三、圖三、 全球抗腫瘤藥物市場結構全球抗腫瘤藥物市場結構(2004)(2004)3/6/2022.第4頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物腫瘤分子靶向治療：腫瘤分子靶向治療：在腫

2、瘤分子細胞生物學的基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結構分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結合的抗體、配體等達到直接治療或導向治療目的的一類療法。 3/6/2022.第5頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物資料來源資料來源: :Clin.Cancer.ResClin.Cancer.Res，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所3/6/2022.第6頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物資料來源資料來源: :Int.Arch.Allergy.ImmunolInt.Arch.Allergy.Immunol，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所19971997年年1111月月, ,美國美

3、國FDAFDA批準批準GenentechGenentech公司的公司的RituximabRituximab（美羅華、利妥昔單抗（美羅華、利妥昔單抗) )用于治療某些非霍奇金淋巴瘤用于治療某些非霍奇金淋巴瘤 （NHLNHL）, ,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自19971997年年來，美國來，美國FDAFDA批準已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十批準已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十數種，并取得了極好的社會與經濟效益。數種，并取得了極好的社會與經濟效益。 3/6/2022.第7頁理想的分子靶向藥物高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物3/6

4、/2022.第8頁分子靶向治療的難題尋找特異性靶點腫瘤診斷癌基因突變人源化分子靶向治療的難題3/6/2022.第9頁主要靶向治療藥物在中國的上市時間主要靶向治療藥物在中國的上市時間2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美羅華美羅華 MabTheraMabThera 希羅達希羅達 XelodaXeloda 赫賽汀赫賽汀 HerceptinHerceptin 格列衛(wèi)格列衛(wèi) GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特羅凱特羅凱 TarcevaTarceva 愛必妥愛必妥 Erbitux

5、Erbitux 3/6/2022.第10頁腫瘤靶向治療的概念靶向治療（targeted therapy）：針對細胞受體、關鍵基因和調控分子等特異性位點（靶標）的治療從而殺死腫瘤細胞的治療方法。3/6/2022.第11頁2005年腫瘤臨床11大進展（ASCO）1、曲妥珠單抗可降低HER-2陽性乳腺癌復發(fā)率2、術后化療可提高早期肺癌患者生存率3、術后化療可降低結直腸癌的復發(fā)率4、貝伐單抗可延長晚期肺癌患者生存率5、貝伐單抗可改善結直腸癌患者生存率6、疫苗可有效預防HPV感染3/6/2022.第12頁2005年腫瘤臨床11大進展（ASCO）7.Lenalidomide可減少骨髓增生異常綜合征患者遺傳

6、異常和輸血次數8.化療可改善胃癌患者生存率9.替莫唑胺治療惡性膠質瘤有效10.40歲以下人群皮膚癌發(fā)病率升高11.很多腫瘤患兒成年后存在明顯健康問題3/6/2022.第13頁腫瘤靶向治療的應用與特點靶向治療的應用目前主要為非小細胞肺癌、大腸癌 、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等；靶向治療的特點靶向性和非細胞毒性；調節(jié)作用和細胞穩(wěn)定性作用；毒副作用相對少而輕；與常規(guī)化療、放療合用有更好的效果。3/6/2022.第14頁內科治療的新靶點內科治療的新靶點1、抗EGFR單克隆抗體 美羅華(淋巴瘤)、赫賽汀(乳腺癌)、C225(轉移性結直腸癌)2、EGFR-TK酶抑制劑 伊馬替尼（Glevic,imatinib

7、）CML,GIST 愛羅替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 腎癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,腎癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌3、抗腫瘤新生血管制劑抗腫瘤新生血管制劑 血管內皮抑素血管內皮抑素 恩度恩度 NSCLC 單克隆抗體貝伐單抗（單克隆抗體貝伐單抗（Avastin）大腸癌、）大腸癌、NSCLC4、促分化和凋亡誘導劑促分化和凋亡誘導劑3/6/2022.第15頁 EGFR 在相當一部分腫瘤中都有不同程度的表達：非

8、小細胞肺癌非小細胞肺癌 40 - 80% 卵巢癌卵巢癌 35 - 60%結直腸癌結直腸癌 25 - 77% 乳腺癌乳腺癌 14 - 91%胃胃 癌癌 30 - 60% 胰腺癌胰腺癌 30 - 50%前列腺癌前列腺癌 40- 70% 頭頸癌頭頸癌 90 100% 現在已知 EGFR 在腫瘤細胞的生長、修復和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達常預示病人預后差，轉移快，對化療藥物抗拒、激素耐藥、生存較短等。EGFR 在各種腫瘤中的表達情況3/6/2022.第16頁一、信號轉導抑制劑伊馬替尼 （格列衛(wèi)）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市吉非替尼 （易瑞沙）（gefit

9、inib，ZD1839，Iressa） 2003年上市艾羅替尼 （特羅凱）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市3/6/2022.第17頁伊馬替尼(格列衛(wèi)) 一種合成的苯氨嘧啶衍生物，可以選擇性的抑制酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 異常融合蛋白的表達并抑制有 Bcr-Abl 表達的白血病細胞的增值，主要治療慢性粒細胞白血病和胃腸道基質細胞瘤。1）慢性粒細胞白血病 CML分子病因是費城染色體 Ph+，是由9號染色體和22號染色體易位形成P210 Bcr-Abl 融合蛋白，發(fā)生于所有的CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+成人淋巴細胞白血病ALL中。3/6/2022.第18頁

10、 現在已經證明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時，它又是 PDGF-R 抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下了重要的基礎。 本品能使98的CML病人獲得臨床血液學的完全緩解（ CR ），一般在給藥后3周內出現。 在260名急變期患者中，62有效，中位生存期69個月。伊馬替尼(格列衛(wèi))3/6/2022.第19頁2）胃腸基質細胞瘤 GISTs： 伊馬替尼在晚期、轉移性胃腸間質腫瘤的治療中，也取得了突破性進展。原因是GIST常表達c-Kit原癌基因，并常伴有kit突變而導致的配體依賴型激酶活化。 對36名不可切除的轉移性GIS

11、Ts病人進行的觀察發(fā)現，c-Kit陽性的患者有效率是54，另外34的患者為穩(wěn)定，總的臨床受益率為88，從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。伊馬替尼(格列衛(wèi))3/6/2022.第20頁吉非替尼(易瑞沙) 苯胺奎那唑啉化合物，一種小分子物質，是第一個被FDA批準的強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 1）非小細胞肺癌 NSCLC：單藥作為二藥治療用藥。2）乳腺癌：一項II期臨床試驗顯示，吉非替尼聯合泰索帝一線治療晚期乳腺癌可獲得73.7的臨床受益率。3）其他惡性腫瘤：許多 I/II 期臨床研究顯示，吉非替尼在其他EGFR高表達的腫瘤中表現出較好的療效。3/6/2022.第21頁艾羅替尼(特羅凱) 艾羅替

12、尼另一種奎那唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導致細胞生長停止和走向死亡。1）NSCLC：美國FDA已經批準艾羅替尼作為一線治療NSCLC。2）其他腫瘤 治療神經膠質瘤有效，晚期腎癌，頭頸部鱗癌也獲得了令人鼓舞的結果。3/6/2022.第22頁二、單克隆抗體表表 1 已經批準的腫瘤治療單克隆抗體已經批準的腫瘤治療單克隆抗體3/6/2022.第23頁利妥昔單抗 利妥昔單抗（Rituximab，美羅華） 針對 B 細胞 CD20 抗原研制的高純度單克隆抗體。美羅華和CD20特異性結合導致B細胞增殖，誘導B細胞凋亡和提高腫瘤細胞對化療的敏感性。 與

13、化療方案CHOP（環(huán)磷酰胺750mg/，d1；阿霉素50mg/，d1；長春新堿1.4mg/，d1，強的松40mg/天 ，d15 ）合用，有效率可達90以上，并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應。3/6/2022.第24頁曲妥珠單抗 曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀） 為一種重組DNA人源化IgG單克隆抗體。 乳腺癌約有1/4的病人Her-2基因過度表達，臨床表現為惡性度較高，容易轉移和復發(fā)并對治療性藥物抗拒，預后一般都不好。 赫賽汀能和細胞表面的Her-2蛋白結合，通過內吞作用進入細胞內，使腫瘤細胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。 大量臨床資料證實赫賽汀單用在乳腺癌的有效率是21，但最

14、精彩的是它與化療的聯合應用上，能提高腫瘤對化療的敏感性，使原來無效的病人再次獲得緩解明顯的提高了AC（環(huán)磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時間。3/6/2022.第25頁西妥昔單抗西妥昔單抗西妥昔單抗（Erbitux，C225，Cetuximab） 是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGF a 與EGFR的結合。這一競爭性結合的后果是抑制了相關配體結合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。 臨床上對結腸癌、頭頸部腫瘤有效 試驗證明，只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯合化療方案的使用有可能效果會更好。3/6/2022.第26頁貝伐單抗 針

15、對VEGF的單克隆抗體，體內可以阻斷新生血管生成。 2004年發(fā)表的一項研究顯示貝伐單抗聯合化療方案能提高大腸癌病人的中位生存時間4.7個月，美國FDA已經批準作為轉移性大腸癌的一線治療方案。 對于NSCLC，一項研究顯示貝伐單抗聯合化療能延長患者中位生存期2.3個月,但是貝伐單抗組有15-25患者有不同程度的高血壓，3-5%的患者有蛋白尿。 在其他的癌癥比如乳腺癌方面也取得了類似的不錯的結果。3/6/2022.第27頁展 望 強強聯合的化療方案： 同類靶向藥物的聯合，如吉非替尼艾羅替尼； 同一靶點，但是針對不同位點的藥物聯合，如吉非替尼/艾羅替尼西妥昔單抗； 不同靶點的藥物聯合，如吉非替尼/

16、艾羅替尼/西妥昔單抗針對另一靶點的藥物，如抗血管生成藥物貝伐單抗，多靶點抗葉酸藥物Alimta，以及各種化療藥物等。由于前兩種方案存在受體飽和和競爭性結合等問題，所以第三種聯合用藥方式最多見。3/6/2022.第28頁展 望EGFR 靶向治療是目前科研及臨床的研究熱點之一，但迄今還有很多問題沒有弄清楚：Her-2有預測意義，但是EGFR蛋白似乎與NSCLC的療效沒有關系；不是所有EGFR突變的NSCLC患者用Iressa治療都有效，為什么？為什么開始有效的后來有的變的無效了？靶向藥物長期使用的不良反應不容忽視：吉非替尼長期使用出現傷口愈合困難艾羅替尼出現遷延不愈的皮疹曲妥珠單抗長期使用會引起心

17、臟毒性3/6/2022.第29頁基礎研究在靶向藥物開發(fā)中發(fā)揮重要作用Folkman 進行了進行了30年的研究，近兩年才在臨床年的研究，近兩年才在臨床實現；實現；EGFR 的研究也有的研究也有20多年，實用價值直到近多年，實用價值直到近3年才在臨床上得到體現。年才在臨床上得到體現。展 望3/6/2022.第30頁恩度主要競爭產品分析3/6/2022.第31頁競爭產品的概念品牌競爭（相同成分的產品）：血管內皮品牌競爭（相同成分的產品）：血管內皮抑素抑素（已停止生產已停止生產）；同類競爭（相同類別的產品）：腫瘤血管同類競爭（相同類別的產品）：腫瘤血管生成抑制劑；生成抑制劑； 易瑞沙（Iressa）特

18、羅凱（Tarceva） 阿瓦斯?。ˋvastin）參一膠囊（Rg3）品類競爭（不同類別的產品）：品類競爭（不同類別的產品）：能與能與NP或同類化療方案聯合應用的各種抗腫瘤或同類化療方案聯合應用的各種抗腫瘤藥物、化療方案、其它治療方案等。藥物、化療方案、其它治療方案等。3/6/2022.第32頁競爭產品的概念競爭產品并不是固定不變的，競爭產品也競爭產品并不是固定不變的，競爭產品也可能變成聯合使用的產品。可能變成聯合使用的產品。3/6/2022.第33頁“奄奄一息奄奄一息”的易瑞沙的易瑞沙 通用名：吉非替尼/Gefitinib 商品名：易瑞沙/Iressa 3/6/2022.第34頁關于阿斯利康

19、阿斯利康總部位于英國倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國捷利康公司于1999年合并而成 。 目前在全球19個國家有27個生產基地 。其產品銷售覆蓋全球100多個國家和地區(qū)。 2006年公司銷售收入為264.7億美元。 阿斯特拉公司和捷利康公司分別于93年、94年進入中國，1999年兩者在中國的業(yè)務正式合并成為阿斯利康。 其中國總部位于上海，生產基地位于無錫市，在中國大陸的20多個主要城市設有辦事處。阿斯利康目前在中國銷售的醫(yī)藥產品已有約80%在中國本地生產。3/6/2022.第35頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa 的上市經過2002年在日本上市，日本是該藥在全球的最大市場。它是世

20、界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 。 美國FDA在2003年5月經“快速通道”批準了易瑞沙上市。2004年全球銷售額超過4億美元 。2005年2月在中國上市，用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。目前易瑞沙已在日本、中國香港、印度尼西亞、韓國、菲律賓、中國臺灣、馬來西亞和新加坡等幾乎所有亞洲國家和地區(qū)上市。3/6/2022.第36頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa 的作用機制吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 。EGFR是分子量為170kd的跨膜糖蛋白，胞外區(qū)與EGF、轉化生長因子( TGF )等配體結合后，

21、胞內區(qū)C-末端的酪氨酸殘基磷酸化激活，最終引起細胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促進浸潤及轉移等 。在正常支氣管上皮中，EGFR只在增殖活躍的基底層表達。NSCLC的EGFR表達率為32%84%。其中EGFR過表達在鱗癌多見（約84%），腺癌及大細胞癌次之（65%68%），小細胞肺癌罕見EGFR表達。另外晚期患者比早期患者常見。 3/6/2022.第37頁3/6/2022.第38頁吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細胞表面吉非替尼通過阻斷細胞表面EGFREGFR信號傳導通路，阻礙腫信號傳導通路，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞的凋亡。瘤的生長、轉移和血管生成，并可誘導腫

22、瘤細胞的凋亡。 3/6/2022.第39頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa作用機制示意圖3/6/2022.第40頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa 的ISEL臨床試驗在年月經“快速通道”批準了易瑞沙的上市申請，但他們同時認為，除了腫瘤病灶大小外，更重要的標準是服藥后病人的壽命是否得以延長。有鑒于此，首次關于吉非替尼肺癌生存期研究的臨床試驗隨即展開，也就是試驗。臨床試驗開始于2003年11月，完成于2004年12月。結果顯示：與安慰劑組相比，易瑞沙組在總體生存期方面沒有明顯差異。 3/6/2022.第41頁ISEL：設計隨機分組隨機分組 ( (雙盲雙盲) )易瑞沙易瑞沙 (250 (250mg/d) +

23、) +最佳支持治療最佳支持治療安慰劑安慰劑 + +最佳最佳支持治療支持治療生存時間生存時間主要終點主要終點: :最終最終受益受益 按按2 2：1 1比例隨機分為易瑞沙組和安慰劑組比例隨機分為易瑞沙組和安慰劑組是是IIIIII期生存率研究，在以前接受過期生存率研究，在以前接受過1 12 2個化療方案失敗或不能耐受的晚期個化療方案失敗或不能耐受的晚期非小細胞肺癌病人中，比較易瑞沙非小細胞肺癌病人中，比較易瑞沙250mg/d250mg/d加最佳支持治療與安慰劑加最佳加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療。支持治療。3/6/2022.第42頁ISEL：背景入組1692例病人主要終點指標：總體生存期次要終

24、點指標（治療失敗時間，客觀緩解和生活質量），2005年2月的安全性情況預先設計對東方人進行亞組分析3/6/2022.第43頁初步結果易瑞沙對總體生存的改善效果與安慰劑相比無統(tǒng)計學顯著性中位生存期是 5.6和 5.1個月, HR 0.89, p=0.11, 時序檢驗.東方人的生存期明顯改善中位生存期 9.5個月比 5.5個月, p=0.01非吸煙者生存期明顯改善中位生存期 8.9比6.1個月, p=0.01ISEL (易瑞沙對肺癌生存影響的評價研究，研究709)3/6/2022.第44頁東方病人的中位生存期東方病人的中位生存期(n=342)(n=342)P=0.01HR=0.66 (0.48,

25、0.91)3/6/2022.第45頁易瑞沙治療非小細胞肺癌病人中國注冊試驗3/6/2022.第46頁研究設計研究設計 中國區(qū)病例數為159人，均為化療、放療無效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治療，沒有進行安慰劑對照或者與其他藥物進行對照（“求證性試驗” ）。 開放、無對照、多中心、臨床試驗 評價吉非替尼治療既往化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者的療效和安全性3/6/2022.第47頁療效小結療效小結療效指標療效指標結果結果主要評價指標：客觀緩解率主要評價指標：客觀緩解率 客觀緩解率27.0%次要評價指標次要評價指標 疾病控制率54.1% 癥狀緩解率32.5% 中位無進展生存期97天 3/6/20

26、22.第48頁安全性小結安全性小結 總體表現良好 主要的不良事件為皮疹, 皮膚瘙癢和腹瀉，2例肝功能異常暫停用藥后完全恢復，1例腎功能衰竭死亡病例未能排除與研究藥物有關 本研究中未發(fā)生明確的肺間質性病變，但曾有1例治療中CT檢查懷疑有肺纖維變可能提前退出研究3/6/2022.第49頁安全性分析不良事件安全性分析不良事件在在 5% 5% 的受試者中報告的藥物相關不良事件：的受試者中報告的藥物相關不良事件：不良事件標準術語不良事件標準術語吉非替尼吉非替尼 250 250mgmg(N =159 )(N =159 )n (%)n (%) 不良事件分類不良事件分類腹瀉 16 (10.1)皮膚瘙癢25 (

27、15.7)口腔潰瘍10 (6.3)皮膚皸裂8 (5.0) 皮膚蛻皮8 (5.0)皮膚干燥11 (6.9)皮疹70 (44.0)3/6/2022.第50頁中國注冊臨床試驗結論中國注冊臨床試驗結論本研究結果顯示：本研究結果顯示：吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 在既往接受過化學治療失敗的中國晚期在既往接受過化學治療失敗的中國晚期非小細胞肺癌患者中有良好療效，緩解率非小細胞肺癌患者中有良好療效，緩解率27.027.0吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 的整體安全性良好，本研究中觀察到的的整體安全性良好，本研究中觀察到的藥物安全特性和目前已知的相一致藥物安全特性和目前已知的相一致3/6/

28、2022.第51頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa處方資料要點商品名：易瑞沙/IRESSA。主要成份：吉非替尼適應癥：本品適用于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。對于既往化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應率指標而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期方面的臨床受益。對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：基于鉑劑的二聯化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。 3/6/2022.第52頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa的藥代學靜

29、脈給藥后，平均清除半衰期為48小時 。本品口服給藥后，血漿峰濃度出現在給藥后的37小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。 3/6/2022.第53頁用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。劑量調整：當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250mg的劑量（見不良反應）。不良反應：最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、痛癢、皮膚干燥和痤瘡，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物不良反應。因ADRs停止治療的患者僅有1%。3

30、/6/2022.第54頁 價格：10片/5500元/盒550元/日3/6/2022.第55頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa的優(yōu)勢口服給藥，方便。知名外企產品。最早的抗血管生成藥物，在國內已經占領一定的市場份額。作用機制單一、明確。3/6/2022.第56頁易瑞沙易瑞沙 /Iressa的劣勢作用機制：EGFR過度表達的臨床意義有不同報道。Swinson等對160例NSCLC手術標本檢測顯示，EGFR表達與NSCLC患者的不良預后有關。另一項研究對83例NSCLC患者是手術標本的EGFR進行分析，顯示EGFR高表達者生存期較短。但另一些研究檢測NSCLC患者的手術標本，顯示EGFR過表達不是影響患者

31、生存的獨立預后因子。腫瘤血管生成受多種促進因子和抑制因子的共同調節(jié)，兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，易瑞沙的作用靶點單一，易產生耐藥性。 3/6/2022.第57頁臨床應用結果：II期臨床結果顯示其對西方人無效，在美國、日本廣受質疑（間質性肺病等），在歐洲未獲上市。短期療效明顯，但并不能有效延長患者生存期；3/6/2022.第58頁 恩度恩度易瑞沙易瑞沙定位化療與靶向治療藥物聯合應用的成功典范晚期NSCLC病人生命的新希望 上市時間2006-72005-3劑型注射劑口服藥物分類生物制劑化學藥品藥品名稱重組人血管內皮抑制素注射液吉非替尼技術優(yōu)勢包含體復性技術世界性領先無作用機理抑制腫瘤新生血管的生成表皮生

32、長因子酪氨酸激酶抑制劑治療費用15000元/月16500元/月市場策略樹立內皮抑素第一品牌領導學術發(fā)展亞洲人群發(fā)展學術專家廣泛的產品宣傳銷售策略專職代表，贊助和臨床試驗促進銷售靈活專職專線通過各種贊助和臨床試驗促進銷售獨特賣點世界上首例血管內皮抑制素抗癌新藥第一個EGFRTKI制劑，領先的靶向治療藥物適應癥腫瘤血管生成抑制劑肺癌及其它實體腫瘤局部晚期或轉移性非小細胞肺癌三線治療潛在適應癥所有腫瘤對其它EGFR表達的實體腫瘤副作用心臟不良反應皮疹、腹瀉、間質性肺炎目標客戶腫瘤科和呼吸科各地學術帶頭人主任/教授腫瘤科和呼吸科各地學術帶頭人主任/教授目標醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院商業(yè)模

33、式靈活一級經銷商至二級經銷商至三級經銷商，現款與化療聯用能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP無效國際試驗少多知名度大相對大醫(yī)生接受度部分接受多數接受靶向性具有非細胞毒性和靶向性，具有非細胞毒性和靶向性，3/6/2022.第59頁“山雨欲來”阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀 /Avastin貝伐單抗貝伐單抗/Bevacizumab3/6/2022.第60頁羅氏公司介紹羅氏始創(chuàng)于1896 年，總部位于瑞士巴塞爾。目前，羅氏集團的 業(yè)務已遍布世界 150 多個國家，共擁有近 65,000 名員工。 羅氏在以下領域成就斐然：羅氏在以下領域成就斐然：全球診斷領域排名第一全球腫瘤領域排名第一移植學和

34、病毒學領域的全球領先者全球生物科技領域排名第二3/6/2022.第61頁羅氏中國1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負責中國市場，直到1950年。 從1988年起，羅氏相繼在北京、上海、廣州設立了辦事處，并開始計劃在中國國內建立合資企業(yè)。1994年，羅氏于上海成立首家合資企業(yè)-上海羅氏制藥有限公司。 2000年羅氏在上海外高橋保稅區(qū)注冊了獨資公司羅氏診斷產品(上海)有限公司。2004年1月，羅氏宣布在中國上海設立藥品研發(fā)中心。這是羅氏在瑞士、德國、美國、日本之外的第五大全球性研發(fā)中心。3/6/2022.第62頁羅氏的主要產品涉及：抗腫瘤治療、支持治療和腫瘤診斷。其腫瘤產品包括赫賽汀、美羅華、

35、希羅達，特羅凱等，分別用于治療乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及結直腸癌。其它主要產品包括NeoRecormon（治療腫瘤引起的貧血），Bondronat（預防乳癌病人的骨質疏松，骨轉移，腫瘤引起的高鈣血癥），Kytril（化療和放療引起的惡心嘔吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細胞癌）。 3/6/2022.第63頁羅氏抗腫瘤產品2005年3月31日，歐洲藥品管理局批準口服化療藥卡培他濱（希羅達，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于結腸癌術后輔助化療。 HER2過度表達的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的

36、轉移性乳腺。 厄洛替尼可試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療。 3/6/2022.第64頁伊班膦酸注射液。用于腫瘤引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）。 3/6/2022.第65頁阿瓦斯汀概況美國羅氏公司和基因泰克公司研制。2004年2月獲FDA批準在美國上市、用于晚期結直腸癌的一線治療。2007年全球銷售額超過23億美元，比前一年增長39%。3/6/2022.第66頁阿瓦斯汀的成分的成分重組人類抗VEGF單克隆IgG1抗體。3/6/2022.第67頁阿瓦斯汀的作用機制阿瓦斯汀可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體結合。3/6/2022.第68頁阿瓦

37、斯丁藥代學特性靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍1150天），預測達到穩(wěn)態(tài)的時間為100天。 3/6/2022.第69頁阿瓦斯汀主要臨床試驗阿瓦斯汀主要臨床試驗研究1：雙盲、隨機，評價阿瓦斯汀作為轉移性結直腸癌的一線治療。第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。預先決定，當IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評價為可以接受時，第3組的入組即中止。 3

38、/6/2022.第70頁813名患者被隨機分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評分為0分，21%原發(fā)于直腸，28%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。第3組的110名患者。首要的研究終點是總生存期。3/6/2022.第71頁研究1的主要結果3/6/2022.第72頁在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時間是8.5月。 3/6/2022.第73頁研究2：隨機試驗，評價阿瓦斯汀與5-FU/LV聯合作為轉移性結直腸癌的一線治療方案。第

39、1組：單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；第3組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治療直到病情進展。首要的研究終點是有效率和無進展生存期。 3/6/2022.第74頁研究2主要結果3/6/2022.第75頁阿瓦斯汀單藥治療與術后應用在接受以5氟脲嘧啶伊利替康為基礎的化療仍進展的轉移性結直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5氟脲嘧啶四氫葉酸鈣奧沙利鉑的FOLF

40、OX方案差而被中止。最少應在術后28天才開始阿瓦斯汀治療。在開始阿瓦斯汀治療時，手術切口應完全愈合。在選擇性手術時，應暫停阿瓦斯汀治療。 3/6/2022.第76頁不良反應最嚴重的不良反應：胃腸穿孔/傷口難愈合、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴重不良反應(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。最常見不良反應為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 3/6/2022.第77頁胃腸道穿孔：使用Avastin可以導致胃腸道穿孔及傷口裂開，有時伴有腹腔內膿腫，

41、也可導致死亡。靜推IFL（開普拓+四氫葉酸鈣+5-Fu）與Avastin 聯合使用時發(fā)生胃腸道穿孔的比例是2%，典型的表現是腹痛及便秘，嘔吐。使用avasin出現消化道穿孔或需要醫(yī)療干預的傷口延期愈合時要永久性的停止使用Avastin。3/6/2022.第78頁出血：很嚴重，有時甚至是致命的。化療聯合Avastin治療非小細胞肺癌時出現過嚴重的咳血。在一個小規(guī)模的研究中發(fā)現，發(fā)生嚴重的或致命性咯血的比例在鱗癌和腺癌分別是31%和4%。 高血壓：Avastin可使患者高血壓發(fā)生率增加17%24%。嚴重時血壓200/140mmHg。3/6/2022.第79頁蛋白尿：與不同化療方案并用出現+以上蛋白

42、尿的發(fā)生率為14%28%，24小時尿蛋白3.5g（NCL副作用級）。患者出現腎病綜合征比例為0.5%。出現腎病綜合征患者停藥后，其蛋白尿同時下降，但24小時尿蛋白不能降至正常。 充血性心衰：在1032患者中，22例出現NCI副作用度的心衰（2%）。并用蒽環(huán)類藥物則發(fā)生率可高至14%。有蒽環(huán)類應用史和心臟病患者心衰發(fā)生率為4%。3/6/2022.第80頁適應癥Avastin適用于聯合以5FU為基礎的化療方案一線治療轉移性結直腸癌。聯合化療作為復發(fā)和轉移性非小細胞肺癌的一線治療用藥。 3/6/2022.第81頁阿瓦斯丁的用量與用法阿瓦斯丁的用量與用法推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至

43、疾病進展。Avastin應在術后28天以后使用，且傷口完全愈合。平均清除半衰期為20天Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。3/6/2022.第82頁阿瓦斯丁的價格阿瓦斯丁的價格還沒有上市3/6/2022.第83頁阿瓦斯丁與NSCLC878名晚期NSCLC患者參加Avastin聯合化療的隨機、對照、多中心III期臨床試驗。以鉑為基礎的化療(paclitaxel和carboplatin)或化療合并Avastin 。3/6/2022.第84頁結果：接受Avastin聯合化療的患者總體生存期提高了25%；接受Avastin聯合化療的患者生存期為1年，而只接受化療的

44、患者生存期僅為10個月。3/6/2022.第85頁NCCN指南3/6/2022.第86頁特羅凱通用名稱：鹽酸厄洛替尼片商品名稱：Tarceva英文名稱：Erlotinib Hydrochloride Tablets3/6/2022.第87頁FDA于2004年11月19日批準特羅凱用于治療既往化療失敗的局部進展性或轉移性NSCLC患者。FDA于2005年11月2日批準特羅凱吉西他濱聯合方案治療既往未經治療、難以手術切除的局部進展性、轉移性胰腺癌。 2006年4月6日，特羅凱何時得到了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的許可。3/6/2022.第88頁本品主要成份為鹽酸厄洛替尼?；瘜W名稱：N-

45、(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽分子式：C22H23N3O4HCl分子量：429.90化學結構式：3/6/2022.第89頁特羅凱的成分與作用機制主要成份為鹽酸厄洛替尼，喹唑啉類似物，化學名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑。通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應。3/6/2022.第90頁BR.21研究：特羅凱單藥治療標準研究：特羅凱單藥治療標準療法失敗的晚期非小細胞肺癌患者療法失敗的晚期非小細胞肺癌患者 針對復發(fā)性IIIB/IV

46、的、有或沒有HER1/EGFR突變的非小細胞肺癌患者的多中心、隨機雙盲安慰劑對照的研究。由加拿大臨床研究小組國家癌癥協會主持。2001年11月到2003年2月期間在17個國家的82個中心里入組了731名患者。以2:1的比例隨機分成每天口服特羅凱150mg組和安慰劑組。每天持續(xù)治療直到出現疾病進展或不可接受的毒性。 3/6/2022.第91頁主要目標是觀察特羅凱是否能夠從延長總生存時間。次要目標包括：癥狀的改善、有效率、療效的持續(xù)時間、疾病穩(wěn)定率、無進展生存以及與健康相關的生活質量。 3/6/2022.第92頁安慰劑組的中位生存期4.7個月，特羅凱組的是6.7個月。HR為0.73（p=0.001），意味著特羅凱組比安慰劑組的生存率