細胞毒性藥物安全

1、樅陽縣人民醫(yī)院 張勝芳 細胞毒性藥物一直是治療腫瘤的基礎藥物，在抗腫瘤藥物中占有很大的比例。然而細胞毒性藥物的危害性也是眾所周知的。其可通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖、泌尿、肝腎等系統的毒害，同時具有致畸、免疫抑制及損害生育功能等不良反應1。 由于我們對此類藥物缺乏規(guī)范化管理、藥品調配、使用過程中設備不全、調配人員在工作中未加強職業(yè)防護以及此類藥物的醫(yī)療廢棄物缺乏規(guī)范化管理等原因，導致其對院內環(huán)境及工作人員和病人的健康安全等構成很大威脅，醫(yī)務人員和患者在藥物使用過程中發(fā)生的不良反應和造成的傷害屢見不鮮。 為此，安全、有效、合理地使用細胞毒性藥物成為合理用藥工作的重要一環(huán)、安全用藥的重中之

2、重。本文結合我院靜脈用藥調配中心的工作體會就細胞毒性藥物在調配及臨床使用過程中存在的安全問題及應對措施進行了相關探討。 由于細胞毒性藥物對人體毒害嚴重，醫(yī)師在給病人用藥時常配合營養(yǎng)支持治療，因而輸液量較多。 藥師在審核醫(yī)囑時，應根據藥品說明書及藥典規(guī)定的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等，認真審核醫(yī)囑處方，在審核中發(fā)現電腦黃色警示（示配伍禁忌）或人工審核出的不合理用藥應主動與醫(yī)師溝通，建議其修改醫(yī)囑。 因為細胞毒性藥物的特殊危害性，對于配伍禁忌應拒絕調配和配置。同時能夠產生多種不良反應，藥師在審核處方和處理輸液批次順序時應注意 1、止吐類藥物應安排在細胞毒性藥物之前輸

3、注，如果醫(yī)生未開具止吐類藥物，藥師應主動與醫(yī)師溝通，建議其增加止吐類藥物。 2、細胞毒性藥物不宜安排在首批或最后一批輸注，以免引起病人血管及皮膚傷害，最后輸注的藥物殘留還會增加環(huán)境污染和相關工作人員的身體傷害。 3、某些細胞毒性藥物的毒性與輸注速度有關，如，滴速愈快，則毒性愈大2，藥師應根據其特性，合理安排輸液批次并與臨床護理人員溝通，要求其嚴格控制輸液滴速，5-FU 0.5g/500ml建議輸注3-4小時，以減小其毒副作用；如：替尼泊苷60mg 靜脈滴注不得少于0.5小時；高三尖杉酯堿3mg靜脈滴注時間不得少于3小時；而甲氨蝶呤靜脈滴注時間應在6小時以內，過慢會增加其腎臟毒性3。 多如此類藥

4、品在批次處理時要合理安排輸注時間，使得輸液治療能夠連續(xù)進行，不會因輸注時間過短或過長而造成不良反應的發(fā)生或意外傷害 4、細胞毒性藥物原則上應單獨使用，避免與其他藥物配伍，以免增加不良反應發(fā)生率。必須聯合用藥時應對藥物的理化性質、作用機制、作用時相和藥物代謝動力學等因素充分考慮。 如連續(xù)治療輸液中易產生混濁或沉淀的（如順鉑和塞替哌、5-FU與亞葉酸鈣等，在接瓶時會在輸液管中發(fā)生混濁現象），需在兩藥之間用0.9%氯化鈉注射液進行沖洗輸液管道；或在中間插入一組其他輸液，以防在輸液器中產生反應造成不良后果。 5、部分細胞毒性藥物配伍使用時應注意使用順序，如5-FU與奧沙利鉑配伍使用時，應在奧沙利鉑之后

5、使用；而與MTX合用時，應在MTX后6小時使用；培美曲塞與吉西他濱合用時應在使用吉西他濱90分鐘之后給予4。 6、細胞毒性藥物在選擇溶媒時應嚴格按照藥品說明書，如多柔比星、奧沙利鉑、卡鉑、高三尖杉酯堿等與氯化鈉均存在配伍禁忌，而只能以5%葡萄糖注射液作稀釋溶媒； 絲裂霉素等只能用0.9%氯化鈉注射液稀釋，以酸性溶媒稀釋有可能導致其效價降低等。要綜合考慮細胞毒性藥物時間依賴性、濃度依賴性以及不良反應發(fā)生作用機制，準確審查溶媒使用量和相應輸注時間。 1、細胞毒性藥物應排放于特殊顏色（紅色）的排藥框內，并單獨存放于有明顯標識的特殊位置。 藥學工作人員在脫去細胞毒性藥物外包裝上架和排備細胞毒性藥物過程

6、中應小心謹慎，需戴口罩和一次性手套，如有藥物破損務必及時清場并登記，同時清洗被污染的同盒藥品后方可上架。 防止皮膚直接接觸藥物或被玻璃包裝刺破。一旦造成皮膚接觸或破損應立即用清水清洗并到急診科作清創(chuàng)和消毒處理，避免或減輕不必要的傷害。 2、藥師調配細胞毒性藥物處方時，注意檢查藥品性狀，看是否有破損、污染或變性，準確調配，選擇相應排藥框，確認無誤后簽名，由另一人進行核對。 核對藥師應堅持“四查十對”，特別是科別、診斷、姓名、年齡、藥品、劑型、規(guī)格、數量、用法用量，同時在排藥框內并放入兩只潔凈包裝袋（一只用于盛放配好的輸液，另一只以備調配結束后盛放醫(yī)療廢棄物），然后進行核對簽名，分病區(qū)、分藥品類別

7、分別存放以備次日調配。 在護士站藥物配置間，通常配置環(huán)境為開放式的，職業(yè)防護條件較差，意識淡薄，從而使得細胞毒性藥物通過吸入、皮膚接觸等途徑對調配人員的身體造成一定的傷害， 特別是長期進行配置的工作人員，慢性傷害會引發(fā)免疫功能低下甚至引發(fā)惡性腫瘤等一系列的相關疾病。 為保護配置人員的安全，2002年衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局在醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定第六章第二十八條規(guī)定“醫(yī)療機構要根據臨床需要逐步漸立全腸道外營養(yǎng)和腫瘤化療藥物等靜脈液體配制中心（室），實行集中配制和供應”。 因此靜脈用藥調配中心的建立使細胞毒性藥物的調配環(huán)境得到大大的改善，醫(yī)護人員的安全得到了一定的保障。 為防止細胞毒性藥物在空

8、氣中擴散，配置間室內空氣為負壓（小于室外大氣壓5-10mmHg，潔凈級別為萬級）以保證配置間空氣潔凈并不會外溢而造成環(huán)境污染。 細胞毒性藥物的配置使用全排式生物安全柜，屬于垂直層流臺，通過層流臺頂部的高效過濾器，可以過濾99.99%的0.3m以上的微粒，使操作臺空間形成局部100級的潔凈環(huán)境5，并且通過工作臺面四周的散流孔回風形成相對負壓 從而保證了細胞毒性藥物配置時不會受到污染，同時配置人員不會因藥物隨層流風擴散而吸入體內引發(fā)傷害。同時加裝活性炭過濾器用于過濾排出的有害氣體，以免直接排放到室外造成環(huán)境污染等安全隱患。 2.1、工作人員在配制操作前30min，按操作規(guī)程啟動潔凈間和生物安全柜凈

9、化系統，并確認其處于正常工作狀態(tài)，操作間室溫控制于2026、濕度在75%以下、室內外壓差符合規(guī)定（5-10mmHg）。 2.2、進入潔凈區(qū)進行二次更衣：穿潔凈隔離服，戴雙層手套（內層為外科乳膠手套、外層為厚膠皮手套），且隔離服袖口必須卷入手套之中，戴雙層口罩。 2.3、進入操作間，在配置藥物之前，用75%乙醇擦拭消毒生物安全柜， 在柜臺表面鋪上一次性無菌巾，（在每次配置結束或無菌巾被藥液污染應及時更換）。 2.4、例行“四查十對”：以防止和及時糾正排藥可能出現的錯誤。配置時應避免藥液濺出，如果有部分藥液濺灑到手套上，應用紗布拭去藥液，并立即更換手套， 配置完一種藥物后應將產生的垃圾（如瓶蓋、空

10、西林瓶、空安瓿、注射器等）裝入專門的塑料袋中，并封好袋口。 2.5、配置完畢及時套上針帽，所有廢棄物裝入潔凈包裝袋內，由另一人再次核對藥品名稱和藥物尸體相符性及劑量，準確無誤后簽名。最后扎緊袋口，由專用傳遞口傳出倉外。 2.6、應特別注意：配制時前窗不可高過安全警戒線，否則，操作區(qū)域內不能保證負壓，可能會造成藥物氣霧外散，對工作人員造成傷害或污染潔凈間； 另外，為了防止調配過程中殘存的藥液濺落，污染環(huán)境，我院靜脈用藥調配中心要求工作人員在抽吸藥液后輕拉針栓，并在注入藥液后兩次利用袋內輸液沖冼注射器內殘余藥液以盡量保證“零殘存”。 藥師在對細胞毒性藥物進行成品復核時，戴雙層口罩、手套、及一次性帽

11、子，特別應注意對手的防護，以免被空安瓿劃破或刺傷，同時防止動作過大而導致藥液濺出飛入眼內或面部。 認真核對配置后的輸液和藥物尸體，檢查是否有混濁、沉淀和滲漏，確認無誤后，簽名，最后經電腦條形碼掃描識別復核后封口，放入專用傳遞箱，送至病區(qū)。盛放藥物尸體和配置器具的塑料袋放入專用垃圾箱中等待回收處理。 醫(yī)護人員應嚴格按照醫(yī)囑和靜配中心配置注意事項按批次定時進行輸液治療。細胞毒性藥物治療同時還應綜合考慮以下安全因素 細胞毒性藥物在使用過程中應特別小心，因其對皮膚、血管及病人全身各臟器都有不同程度的侵害，因此在使用過程中配合營養(yǎng)支持治療的同時，常與止吐藥（如甲氧氯普胺、恩丹西酮、格拉司瓊等）、亞葉酸鈣

12、、糖皮質激素等輔 助藥物聯合使用，以減少嘔吐反應和對血液系統的損害等；同時為避免或減弱頻發(fā)性藥物過敏反應，激素類藥物（如地塞米松）還應提前給予。 之后可輸注一些輔助性治療藥，如促肝細胞生長素、亞葉酸鈣、參芪扶正等，以最大程度的減少不良反應的發(fā)生，減少因細胞毒性藥物治療同時帶來對機體的損害。 大劑量使用鉑類藥物時，建議用水化療法，以減少其對病人腎臟的損害。如順鉑100mg/m2一次大劑量給藥時，則通常需要連續(xù)水化4天，即用藥前一天加用藥的三天，輸液中可酌情給予呋塞米等利尿劑加強利尿并注意電解質變化。 護理人員應根據細胞毒性藥物配制后穩(wěn)定性及時輸注，否則會對患者造成傷害，如足葉乙苷配置后應立即輸注

13、，環(huán)磷酰胺配置后不應超過3小時輸注，鴉膽子油、多西他賽藥物穩(wěn)定性較差配置后應及時輸注等 醫(yī)護人員應根據醫(yī)囑和輸液批次綜合考慮和合理按排輸液，從而減少藥物傷害和不良反應的發(fā)生，藥物的治療效果或不良反應受滴速影響的，應該嚴格按照藥品說明書控制輸液滴速。 醫(yī)護人員應在病人輸注細胞毒性藥物時密切觀察，藥液是否有混濁或沉淀現象，注射部位是否有紅腫、藥液血管外滲漏現象而造成靜脈炎。 同時避免首批或最后一組輸注細胞毒性藥物（必要時使用少量0.9%氯化鈉先行輸注或最后輸注防止血管損傷或拔針漏液造成局部侵害）。如果發(fā)生過敏反應或嚴重不良反應，應立即停止輸注，并作相應緊急防護和對癥處理，防止意外事故發(fā)生。 某些藥

14、物如紫杉醇，輸注時應使用配套輸液器，因常規(guī)輸液器為PVC材質，當紫杉醇溶液通過時，會導致PVC材質中的鄰苯二甲酸二辛酯溶出而對人體造成傷害。 怕光的藥物在輸注時應注意避光或加避光袋，如鉑類、表阿霉素、米托蒽醌、長春新堿、達卡巴嗪等。 細胞毒性藥物的醫(yī)療廢棄物包括配置使用的器具、使用過的藥物尸體以及輸注完可能殘留有細胞毒性藥物的空輸液瓶（袋）以及注射器具等接觸過細胞毒性藥物的物品。 靜脈用藥調配中心及護士站均應嚴格按照醫(yī)療廢棄物暫行管理條例規(guī)定，定點、單獨存放，由專人與院工勤人員交接并簽字。不可與生活垃圾或其他一般醫(yī)療廢棄物混放，以消除其對環(huán)境和人身安全造成的危害 細胞毒性藥物是治療腫瘤的核心藥

15、物，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，人們在重視其治療效果的同時，越來越關注其對人體及周圍環(huán)境造成的傷害。 為了更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用，并將毒副作用降至最低，我們應正確地選擇溶媒，合理控制輸液的滴速、時間、順序等，同時應采取最佳的輸液裝置，嚴防配伍禁忌的發(fā)生。 但在以往的半開放式操作環(huán)境下，細胞毒性藥物極有可能通過皮膚接觸或吸入等方式侵入人體，對正常機體組織造成嚴重傷害，通過對病區(qū)調配環(huán)境中的空氣檢測能檢出細胞毒性藥物原形， 甚至于在護士的尿液中能檢出致突變物質或細胞毒性藥物的原形，且持續(xù)5天以上才消失6?？梢娂毎拘运幬锏恼{配環(huán)境非常重要。 我院靜脈用藥調配中心憑借其合理布局和標準化操作規(guī)程，同時擁有受過專業(yè)培訓的藥學專業(yè)技術