微生物第5章細菌的耐藥性

1、l 在人類與傳染病作斗爭的歷程中，以抗生素最具劃時代在人類與傳染病作斗爭的歷程中，以抗生素最具劃時代意義?？股氐恼Q生使過去許多意義?？股氐恼Q生使過去許多“不治之癥不治之癥”成為可治成為可治之癥，它成功終結(jié)了諸如敗血癥、肺炎、結(jié)核病等疾病之癥，它成功終結(jié)了諸如敗血癥、肺炎、結(jié)核病等疾病對人類的致命威脅，為守護人類健康做出了巨大貢獻。對人類的致命威脅，為守護人類健康做出了巨大貢獻。l 有統(tǒng)計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀初延長了近有統(tǒng)計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀初延長了近20年之多，其中約有年之多，其中約有10年得益于抗生素的廣泛使用。它年得益于抗生素的廣泛使用。它將人類的平均壽命延長

2、了將人類的平均壽命延長了20年。年。l 近年來，抗生素的作用范圍又擴大到腫瘤、寄生蟲。近年來，抗生素的作用范圍又擴大到腫瘤、寄生蟲。 1928年弗萊明首先發(fā)現(xiàn)青霉素。年弗萊明首先發(fā)現(xiàn)青霉素。1944年，青霉素在美國得年，青霉素在美國得以大批量的生產(chǎn)，成為二戰(zhàn)中戰(zhàn)地救護的特效藥，挽救了許多以大批量的生產(chǎn)，成為二戰(zhàn)中戰(zhàn)地救護的特效藥，挽救了許多瀕臨死亡的盟軍戰(zhàn)士。甚至連丘吉爾的肺炎，都是因青霉素才瀕臨死亡的盟軍戰(zhàn)士。甚至連丘吉爾的肺炎，都是因青霉素才得以痊愈。得以痊愈。1943年青霉素成中國抗日將士救星。年青霉素成中國抗日將士救星。l 原子彈是第二次世界大戰(zhàn)中殺傷力量最強的武器；青霉原子彈是第二次

3、世界大戰(zhàn)中殺傷力量最強的武器；青霉素就是從這個戰(zhàn)場拯救生命最多的藥物。素就是從這個戰(zhàn)場拯救生命最多的藥物。l 有人把原子彈、雷達和青霉素并列為第二次世界大戰(zhàn)期有人把原子彈、雷達和青霉素并列為第二次世界大戰(zhàn)期間的三大科學(xué)發(fā)明。間的三大科學(xué)發(fā)明。l 為了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗洛里為了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗洛里于于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。弗萊明弗萊明對攝影師來者不拒；弗洛里對攝影師來者不拒；弗洛里對新聞界冷如冰霜；錢對新聞界冷如冰霜；錢恩恩年輕的生化學(xué)家，分析并提純了青霉素年輕的生化學(xué)家，分析并提純了青霉素?？咕幬?/p>

4、：抗菌藥物：指具有抑菌和指具有抑菌和/或殺菌活性、用于預(yù)或殺菌活性、用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素和防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素和化學(xué)合成的藥物?；瘜W(xué)合成的藥物?？股乜股?antibiotics)：是指對特異微生物具有殺是指對特異微生物具有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人低濃度時就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。工半合成兩類。種類種類按化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類-內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢霉素類等內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢霉素類等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素、螺旋霉素等

5、大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素、螺旋霉素等氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等四環(huán)素：四環(huán)素：氯霉素：氯霉素：化學(xué)合成抗菌藥物：磺胺類、喹諾酮類等化學(xué)合成抗菌藥物：磺胺類、喹諾酮類等其它：抗結(jié)核藥物其它：抗結(jié)核藥物按生物來源分類按生物來源分類1.細菌產(chǎn)生的抗生素細菌產(chǎn)生的抗生素：多粘菌素和桿菌肽。多粘菌素和桿菌肽。2.真菌產(chǎn)生的抗生素真菌產(chǎn)生的抗生素：青霉素及頭孢菌素，青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物?，F(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素：放線菌是生產(chǎn)抗生放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源素的主要來源,其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)其

6、中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。生的抗生素最多。如：鏈霉素、四環(huán)素、如：鏈霉素、四環(huán)素、卡那霉素、紅霉素等。卡那霉素、紅霉素等。 -內(nèi)酰胺類抗生素與細胞內(nèi)酰胺類抗生素與細胞壁青霉素結(jié)合蛋白壁青霉素結(jié)合蛋白(PBPs) 結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，活性， 使細胞壁合成受阻使細胞壁合成受阻 。多粘菌素多粘菌素(兩極分子兩極分子)；制霉菌；制霉菌素作用真菌膜上的膽固醇合成。素作用真菌膜上的膽固醇合成。喹諾酮類喹諾酮類林可霉素類林可霉素類氨基糖苷類氨基糖苷類酮康唑酮康唑環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸利福平利福平紅霉素紅霉素制霉菌素制霉菌素桿菌肽桿菌肽甲氧芐胺嘧啶甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類四環(huán)素類兩性霉素兩性

7、霉素B B萬古霉素萬古霉素磺胺藥磺胺藥氯霉素氯霉素多粘菌素類多粘菌素類- -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類核酸合成核酸合成細胞蛋白合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞膜滲透性細胞壁細胞壁細菌對細菌對某種抗菌藥物的相對抵抗性。某種抗菌藥物的相對抵抗性。 耐藥性的程度以該藥對細菌的最小抑菌濃度耐藥性的程度以該藥對細菌的最小抑菌濃度(MIC，minimum inhibitory concentration )表示。表示。 臨床上當(dāng)某抗菌藥物對某菌株的臨床上當(dāng)某抗菌藥物對某菌株的MIC小于該抗菌藥小于該抗菌藥物的治療濃度，則為敏感；反之則為耐藥。物的治療濃度，則為敏感；反之則為耐藥。 ( (一一) )固有耐藥固有耐藥性

8、性 概念：概念：指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌。其耐藥基因來自親代染色體，其耐藥基因來自親代染色體，代代相傳。代代相傳。具有種屬特異性。具有種屬特異性。 固有耐藥性始終如一并可預(yù)測固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。如如細菌細胞膜細菌細胞膜缺乏兩性霉素缺乏兩性霉素B的靶點的靶點(固醇類成分固醇類成分)；革蘭陰性；革蘭陰性菌的外膜屏障。菌的外膜屏障。 一、一、細菌耐藥性的遺傳機制細菌耐藥性的遺傳機制概念：概念：指細菌指細菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來

9、源于基因突變或獲得新基耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因因，作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化。作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體可發(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因，轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因，也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。 與固有耐藥性的重要區(qū)別：在原先對藥物敏感的細與固有耐藥性的重要區(qū)別：在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性。菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性。（二）獲得耐藥（二）獲得耐藥性性 影響獲得耐藥性發(fā)生率的因素：影響獲得耐藥性發(fā)生率的因素：l藥物使用的劑量；藥物使用的劑量；l細菌耐藥的自發(fā)突變率；細菌耐藥的自發(fā)突變率；l耐藥基因的

10、轉(zhuǎn)移狀況。耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。 耐藥性的形成與用藥劑量大小、時間長短并耐藥性的形成與用藥劑量大小、時間長短并非絕對相關(guān)非絕對相關(guān), , 如如銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌對對頭孢吡肟頭孢吡肟和和美羅美羅培南培南迄今很少耐藥迄今很少耐藥; ; 呋喃呋喃妥英己用妥英己用5050多年多年, , 其敏其敏感株仍末發(fā)現(xiàn)明顯耐藥。一般認為感株仍末發(fā)現(xiàn)明顯耐藥。一般認為, ,一種藥物在一種藥物在臨床應(yīng)用二年內(nèi)就發(fā)生耐藥者臨床應(yīng)用二年內(nèi)就發(fā)生耐藥者, , 繼續(xù)使用耐藥性繼續(xù)使用耐藥性可繼續(xù)存在或進一步發(fā)展可繼續(xù)存在或進一步發(fā)展; ;若二年內(nèi)未發(fā)生耐藥若二年內(nèi)未發(fā)生耐藥者者, , 即使長期使用也不會發(fā)生耐藥現(xiàn)象即使長

11、期使用也不會發(fā)生耐藥現(xiàn)象。1.染色體突變：染色體突變： 所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。 2.可傳遞的耐藥性：可傳遞的耐藥性： 耐藥基因能在質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動耐藥基因能在質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導(dǎo)下，進行轉(zhuǎn)移并傳播。的遺傳元件介導(dǎo)下，進行轉(zhuǎn)移并傳播。 獲得耐藥性獲得耐藥性機制機制 R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播具有重要的傳播具有重要的臨床臨床意義意義。質(zhì)粒能質(zhì)粒能編碼多種酶，對抗生素進行鈍化作用。編碼多種酶，對抗生素進行

12、鈍化作用。一種一種質(zhì)粒質(zhì)粒可帶數(shù)種耐藥性基因群，通過接合、轉(zhuǎn)化等可帶數(shù)種耐藥性基因群，通過接合、轉(zhuǎn)化等轉(zhuǎn)移到細菌群中。轉(zhuǎn)移到細菌群中。其宿主范圍有某種限制，尚未發(fā)現(xiàn)在革蘭陽性菌和陰其宿主范圍有某種限制，尚未發(fā)現(xiàn)在革蘭陽性菌和陰性菌中均能復(fù)制的質(zhì)粒。性菌中均能復(fù)制的質(zhì)粒。 轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：比質(zhì)粒更小的比質(zhì)粒更小的DNA分子，分子，可在染色體中跳躍，實現(xiàn)可在染色體中跳躍，實現(xiàn)細細菌間菌間的的基因轉(zhuǎn)移或交換基因轉(zhuǎn)移或交換；使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，宿主使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，宿主菌菌失去對抗菌藥失去對抗菌藥物的敏感性。物的敏感性。IS ISResistance Gene(s

13、)IS ISResistance Gene(s) 整合子與多重耐藥整合子與多重耐藥： 同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒；同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同整合子上同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同整合子上；耐藥基因耐藥基因可在不同的整合子中移動；可在不同的整合子中移動； 整合子在細菌整合子在細菌多重多重耐藥性傳播和擴散中起重要作用耐藥性傳播和擴散中起重要作用。多重耐藥性多重耐藥性 多重耐藥性多重耐藥性(multiple drug resistance，MDR) 指細菌同時對多種作用機制不同或結(jié)構(gòu)完全各異的指細菌同時對多種作用機制不同或結(jié)構(gòu)完全各異的抗菌藥物具有耐藥性。具

14、體指某一種微生物對三類或三抗菌藥物具有耐藥性。具體指某一種微生物對三類或三類以上抗菌藥物同時耐藥的病原菌稱為多重耐藥菌。類以上抗菌藥物同時耐藥的病原菌稱為多重耐藥菌。 交叉耐藥性交叉耐藥性 (cross resistance) 是細菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他作是細菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。 泛耐藥菌泛耐藥菌(pan-drug resistant bacterium) 指對除黏菌素外的所有臨床上可獲得的抗生素均指對除黏菌素外的所有臨床上可獲得的抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌，包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食耐藥

15、的非發(fā)酵菌，包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。泛耐藥菌株表現(xiàn)為對常規(guī)藥敏試驗的藥物單胞菌屬等。泛耐藥菌株表現(xiàn)為對常規(guī)藥敏試驗的藥物均耐藥。均耐藥。 超級細菌超級細菌(superbug) 臨床上對幾乎所有的抗生素都有強勁耐藥性的一類臨床上對幾乎所有的抗生素都有強勁耐藥性的一類細菌通稱，包含多重耐藥菌和泛耐藥菌。細菌的耐藥基細菌通稱，包含多重耐藥菌和泛耐藥菌。細菌的耐藥基因可以在不同的整合子中移動，在醫(yī)院細菌中播散多重因可以在不同的整合子中移動，在醫(yī)院細菌中播散多重耐藥，介導(dǎo)多重耐藥菌的形成。耐藥，介導(dǎo)多重耐藥菌的形成。二、二、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥性的生化機制鈍化酶的產(chǎn)生鈍化酶的

16、產(chǎn)生藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙主動外排機制主動外排機制細菌細菌生物被膜作用及其他生物被膜作用及其他（一）鈍化酶的產(chǎn)生（一）鈍化酶的產(chǎn)生 鈍化酶鈍化酶(modified enzyme)概念：概念：耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性。例例如如：分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。素結(jié)構(gòu)的酶。1. -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶，又稱滅活酶又稱滅活酶(inac

17、tivated enzyme)，特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的 -內(nèi)酰胺環(huán)，使內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。其完全失去抗菌活性，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。青霉素型水解青霉素青霉素型水解青霉素，頭孢菌素型水解頭孢類和青頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。霉素類。在在G-桿菌中有兩種：超廣譜桿菌中有兩種：超廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(extended spectrum -lactamase, ESBL)和和AmpC -內(nèi)酰胺酶。內(nèi)酰胺酶。 重要的鈍化酶重要的鈍化酶：2.氨基糖苷類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶由質(zhì)粒介導(dǎo)由質(zhì)粒介導(dǎo)；機制機制：將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物

18、分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。發(fā)生改變，失去抗菌作用。磷酸轉(zhuǎn)移酶磷酸轉(zhuǎn)移酶(phosphotransferase) : 羥基磷酸化；羥基磷酸化；乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶(acetyl transferase): 氨基乙酰化；腺苷轉(zhuǎn)移酶氨基乙?；幌佘辙D(zhuǎn)移酶(adenyl transferase) : 羧基腺甘酸化羧基腺甘酸化氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似，常出現(xiàn)明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似，常出現(xiàn)明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生；使氯霉素乙?；タ咕钚?。使氯霉素

19、乙?；タ咕钚浴?抗生素作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變：抗生素作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變：導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感；使抗生素失去作用位點和使抗生素失去作用位點和/或或親和力降低，但細親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。菌的生理功能卻正常。如如：青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對-內(nèi)酰胺類抗生內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低素親和力極低而而導(dǎo)致耐藥。導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位的改變（二）藥物作用靶位的改變(三三) 抗菌藥物的滲透作用抗菌藥物的滲透作用 細菌的細胞壁障礙和細菌的細胞

20、壁障礙和(或或)外膜通透性的改變，可干擾外膜通透性的改變，可干擾抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位，進而嚴重影響抗菌效抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位，進而嚴重影響抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。 如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。失去抗菌作用。 銅綠假單胞菌對抗生素的通透性要比其他銅綠假單胞菌對抗生素的通透性要比其他G-陰性菌差陰性菌差，是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。，是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。已發(fā)現(xiàn)數(shù)已發(fā)現(xiàn)數(shù)1010種細菌外膜上有特殊的藥物主動外種細菌外膜上有特殊

21、的藥物主動外排系統(tǒng)，藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，排系統(tǒng)，藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動外排耐藥機制與難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。細菌的多重耐藥性有關(guān)。（四）主動外排機制（四）主動外排機制(五五) 細菌生物被膜作用及其他細菌生物被膜作用及其他 細菌生物被膜細菌生物被膜(bacteria biofilm, BF) 可保護細菌逃逸抗可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用，細菌生物被膜形成后耐藥性可增強菌藥物的殺傷作用，細菌生物被膜形成后耐藥性可增強許多倍。許多倍。 細菌可通過改變自身代謝狀態(tài)逃避抗菌藥物的作用，如細菌可通過改

22、變自身代謝狀態(tài)逃避抗菌藥物的作用，如呈休眠狀態(tài)的細菌，或營養(yǎng)缺陷的細菌都可出現(xiàn)對多種呈休眠狀態(tài)的細菌，或營養(yǎng)缺陷的細菌都可出現(xiàn)對多種抗生素耐藥?？股啬退?。 細菌也可以通過增加產(chǎn)生代謝拮抗劑來抑制抗生素，從細菌也可以通過增加產(chǎn)生代謝拮抗劑來抑制抗生素，從而獲得耐藥性，例如耐藥金黃色葡萄球菌通過增加對氨而獲得耐藥性，例如耐藥金黃色葡萄球菌通過增加對氨基苯甲酸的產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用?；郊姿岬漠a(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物(按藥敏實驗結(jié)果用藥按藥敏實驗結(jié)果用藥)嚴格執(zhí)行消毒隔離制度嚴格執(zhí)行消毒隔離制度 加強藥政管理加強藥政管理 研制新抗菌藥物研制新抗菌藥物 破壞耐藥基因破壞耐藥基因細菌耐藥性的防治細菌耐藥性的防治中國住院患者中，中國住院患者中，抗生素使用率達抗生素使用率達80%，外科患者高達外科患者高達95%。 門診感冒患者門診感冒患者75用抗生素。用抗生素。每年有每年有8萬人死于抗生素濫用。萬人死于抗生素濫用。合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物 我國每年抗菌藥物的用量是美國的我國每年抗菌藥物的用量是美國的600倍左右倍左右 1. 對耐藥變異株的選擇作