輔助降血糖功能性保健食品和功能性評價

1、輔助降血糖功能性保健食品和功能性評價 11月14日為世界糖尿病日。 糖尿病已成為威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，死亡率居腫瘤、心腦血管疾病之后的第三位。 中國成人糖尿病患者已超過1億人,超越印度成為全球糖尿病人最多的國家。 糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用的缺陷，或兩者同時存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂。胰腺胰腺：在身體左：在身體左側(cè)側(cè), ,像牛舌，右像牛舌，右側(cè)對應(yīng)的是肝膽。側(cè)對應(yīng)的是肝膽。胰腺 胰腺分外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分，外分泌腺由腺泡胰腺分外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分，

2、外分泌腺由腺泡和腺管組成。內(nèi)分泌腺由胰臟里一群分泌激素的島狀細(xì)胞和腺管組成。內(nèi)分泌腺由胰臟里一群分泌激素的島狀細(xì)胞團(tuán)，即胰島組成。團(tuán)，即胰島組成。胰島內(nèi)有胰島內(nèi)有5 5種分泌激素的細(xì)種分泌激素的細(xì)胞：胞：-細(xì)胞，分泌胰島素細(xì)胞，分泌胰島素 -細(xì)胞，分泌胰高血糖素細(xì)胞，分泌胰高血糖素-細(xì)胞，分泌生長抑素細(xì)胞，分泌生長抑素PP-PP-細(xì)胞，分泌胰多肽細(xì)胞，分泌胰多肽-細(xì)胞，分泌生長激素釋細(xì)胞，分泌生長激素釋放激素放激素l血糖的定義： 血糖是指血液中葡萄糖。l血糖的生理意義： 葡萄糖是人體主要供能物質(zhì)之一，食物中的糖類物質(zhì)經(jīng)消化道分解吸收后主要以葡萄糖的形式吸收，體內(nèi)各個組織器官所需的能量大部分來自

3、葡萄糖，體內(nèi)糖分解代謝和合成代謝保持動態(tài)平衡，才能使血糖濃度也相對穩(wěn)定，適當(dāng)?shù)难菨舛葘S持機(jī)體正常生理活動，特別是維持腦及神經(jīng)系統(tǒng)的功能十分重要。肝臟和肌肉儲存的糖原甘油、乳酸及生糖氨基酸等非糖物質(zhì)食物食物糖異生胃腸道血糖糖原分解合成糖原消耗供能消耗供能轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘俏镔|(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌羌捌溲苌锾窃纸馓窃纸夥翘俏镔|(zhì)非糖物質(zhì)食物食物血血糖糖糖原合成糖原合成消耗消耗轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌寝D(zhuǎn)變?yōu)槠渌穷惣胺翘穷愵惣胺翘穷惸蛱悄蛱浅瞿I糖閾降糖激素降糖激素胰島素胰島素 升糖激素升糖激素糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長激糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長激素、腎上腺素、胰高糖素素、腎上腺素、胰高糖素 保持平衡保持平衡 血糖的管

4、理糖調(diào)節(jié)激素血糖的管理糖調(diào)節(jié)激素降糖激素降糖激素胰島素胰島素 升糖激素升糖激素糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長激素糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長激素腎上腺素、胰高糖素腎上腺素、胰高糖素 產(chǎn)生減少、作用降低產(chǎn)生減少、作用降低產(chǎn)生過多、作用增強(qiáng)產(chǎn)生過多、作用增強(qiáng)熱量攝入過多、消耗太少 胰島素和升糖激素不正常糖尿病糖尿病糖尿病的起因尚未完全弄清，通常認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素及兩者之間復(fù)雜的相互作用是最主要的原因。遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素相互相互糖尿病的類型糖尿病的類型臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 血糖高、尿糖多造成的三多一少，吃得多、血糖高、尿糖多造成的三多一少，吃得多、喝得多、尿得多，體重減少喝得多、尿得多，

5、體重減少 并發(fā)癥造成的癥狀，如糖尿病腎病、視網(wǎng)并發(fā)癥造成的癥狀，如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、皮膚異常等膜病變、皮膚異常等糖尿病的癥狀糖尿病的癥狀 糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化疾病危險是非糖尿病人群的34倍，是糖尿病患者死亡的最主要原因，而這又與糖尿病人的血脂代謝異常密切相關(guān)。糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)： 血中甘油三酯(TG)升高。TG增加是動脈粥樣硬化及冠心病死亡的獨(dú)立因子。 血中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降。HDL-C可通俗地理解為“好”膽固醇，是抗動脈粥樣硬化的膽固醇，可減少患冠狀動脈心臟病的危險。 致病性很強(qiáng)的低密度脂蛋白(LDL)水平升高。正常血糖：空腹血糖含量（FBG） 餐后血糖（

6、PBG） 糖代謝異常空腹血糖受損（空腹血糖受損（IFGIFG）：）：FBGFBG為為mmol/L, 且且糖耐量受損糖耐量受損 （IGTIGT）mmol/L, 且且PBG2h為為糖尿?。夯蛞蝗罩腥魏螘r間血糖糖尿?。夯蛞蝗罩腥魏螘r間血糖 或空腹血糖，或空腹血糖，但口服但口服75%75%葡萄糖耐量試驗(yàn)二小時血糖葡萄糖耐量試驗(yàn)二小時血糖餐后血糖、尿糖在糖尿病判定中的應(yīng)用 :l餐后血糖作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性更高，有助于及早發(fā)現(xiàn)“糖耐量減低”人群和“糖尿病”患者。用于早期診斷糖尿病。l正常人尿內(nèi)僅含微量葡萄糖，常規(guī)尿糖定性檢查陰性。尿糖陽性時，臨床意義為： 1、血糖過高性尿糖 2、腎性尿糖 3、暫時性尿

7、糖耐糖現(xiàn)象： 正常人口服或注射一定量葡萄糖后血糖暫時升高, 經(jīng)體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)機(jī)制的作用，經(jīng)2h即可恢復(fù)到正常水平，這種現(xiàn)象稱為耐糖現(xiàn)象。葡萄糖耐量： 機(jī)體處理攝入葡萄糖的能力稱為葡萄糖耐量。胰島素抵抗： 胰島素抵抗是指單位胰島素的生物效應(yīng)的降低,胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。鉻 鋅硒黃酮類二、功能因子及常見食品原料二、功能因子及常見食品原料l鉻是參與機(jī)體代謝和脂肪代謝不可缺少的微量元素。l鉻是葡萄糖耐量因子的組成部分.缺乏后可使葡萄糖不能充分利用，從而導(dǎo)致血糖升高.l其它功能：鉻能抑制膽固醇的生物合成，降低血清總膽固醇和三酰甘

8、油含量以及升高高密度脂蛋白膽固醇含量，老年人缺鉻時易患糖尿病和動脈粥樣硬化；促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育。l富含鉻的食物主要來源為牛肉、肝臟、蘑菇、啤酒、粗糧、馬鈴薯、麥芽、蛋黃、帶皮蘋果。l鋅是人體內(nèi)許多重要酶的組成成分，鋅影響胰島素的合成、儲存、分泌以及結(jié)構(gòu)的完整性，缺鋅可導(dǎo)致胰島素穩(wěn)定性下降。l鋅除了可以維持胰島素活性外，本身兼具有胰島素的作用。鋅可糾正葡萄糖耐量異常，并促進(jìn)葡萄糖在脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成脂肪。而缺鋅可誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抗性或糖尿病。l富含鋅的食物主要有動物肝臟、胰臟、肉類、魚類、海產(chǎn)品、豆類和粗糧、堅果、蛋等。飲食不宜過精。l硒具有類胰島素的作用，可降低血糖。l有報道認(rèn)為，硒能促進(jìn)脂

9、肪細(xì)胞膜上葡萄糖載體的轉(zhuǎn)運(yùn)過程、激活cAMP磷酸二酯酶，刺激核糖體6S蛋白的磷酸化，保證胰島素分子結(jié)構(gòu)完整和功能正常。l常見食物中含硒量較高的食品有魚類、肉類、谷類、蔬菜等。芝麻、麥芽含硒最多，酵母、蛋和肝中含硒量高于肉類。糙米、標(biāo)準(zhǔn)粉、蘑菇、大蒜中硒含量也較豐富。黃酮類物質(zhì)具有以下功能：l防治糖尿?。嚎寡趸饔?；抑制-葡萄糖苷酶；類胰島素作用等l抗糖尿病并發(fā)癥：抗血小板凝集；抗微血管病變；抗蛋白質(zhì)非酶糖化；抑制醛糖還原酶等l富含黃酮類化合物的食物來源有大豆、橙、洋蔥，蜂膠、銀杏、山楂、沙棘、蕎麥、柑橘皮、茶葉 等?？喙峡喙现参镆葝u素植物胰島素苦瓜皂苷苦瓜皂苷黃酮類物質(zhì)黃酮類物質(zhì)（蘆?。ㄌJ丁

10、） 南 瓜 戊南 瓜 戊糖糖 果膠果膠 鉻鉻黃酮苷、有機(jī)鉻黃酮苷、有機(jī)鉻黃酮類、萜烯類物質(zhì)黃酮類、萜烯類物質(zhì) 黃酮類化合物、黃酮類化合物、DNJDNJ甘草甘草葛根葛根丹參丹參l糖尿病不能治愈，糖尿病的嚴(yán)重性不在糖尿病的本身，而在于糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥。因此，服用“輔助降血糖”類保健食品的目的不是為了治療，而應(yīng)該是為了改善癥狀，預(yù)防和延緩并發(fā)癥。l適宜人群和不適宜人群說明 （一）適宜人群降血糖功能的保健食品的適宜人群是血糖偏高的人。從另一方面來講，也就是患有糖尿病的人。 （二）不適宜人群國家規(guī)定，降血糖功能保健食品的“不適宜人群”為少年兒童。產(chǎn)品名稱：亞寶牌喬桑膠囊保健功能：輔助降血糖功效成分/標(biāo)

11、志性成分含量：每100g含：總黃酮 863mg、吡啶甲酸鉻 81.1mg 主要原料：苦蕎麥、桑葉、吡啶甲酸鉻適宜人群：血糖偏高者不適宜人群：少年兒童注意事項：本品不能代替藥物產(chǎn)品名稱：同仁堂牌蜂膠軟膠囊保健功能：輔助降血糖功效成分/標(biāo)志性成分含量：每100g含：總黃酮 主要原料：蜂膠、聚乙二醇400、明膠、甘油、尼泊金乙酯、純化水適宜人群：血糖偏高者不適宜人群：少年兒童注意事項：本品不能代替藥物l試驗(yàn)項目l試驗(yàn)原則l結(jié)果判定1 1 動物實(shí)驗(yàn)動物實(shí)驗(yàn)分為方案一（胰島損傷高血糖模型）和方案二（胰島素抵抗糖分為方案一（胰島損傷高血糖模型）和方案二（胰島素抵抗糖 脂代脂代謝紊亂模型）兩種謝紊亂模型）兩

12、種方案一（胰島損傷高血糖模型）方案一（胰島損傷高血糖模型）體重體重 1.1.2 1.1.2 空腹血糖空腹血糖 1.1.3 1.1.3 糖耐量糖耐量1.2 1.2 方案二（胰島素抵抗糖方案二（胰島素抵抗糖 脂代謝紊亂模型）脂代謝紊亂模型）1.2.1 1.2.1 體重體重 1.2.2 1.2.2 空腹血糖空腹血糖 1.2.3 1.2.3 糖耐量糖耐量1.2.4 1.2.4 胰島素胰島素 1.2.5 1.2.5 總膽固醇總膽固醇 1.2.6 1.2.6 甘油三酯甘油三酯2 2 人體試食試驗(yàn)人體試食試驗(yàn)2.1 2.1 空腹血糖空腹血糖 2.2 2.2 餐后餐后2 2小時血糖小時血糖2.3 2.3 糖化

13、血紅蛋白（糖化血紅蛋白（HbA1cHbA1c）或糖化血清蛋白）或糖化血清蛋白2.4 2.4 總膽固醇總膽固醇 2.5 2.5 甘油三酯甘油三酯 1 1 動物實(shí)驗(yàn)和人體試食試驗(yàn)所列指標(biāo)均為必做項目。動物實(shí)驗(yàn)和人體試食試驗(yàn)所列指標(biāo)均為必做項目。2 2 根據(jù)受試樣品作用原理不同，方案一和方案二動物模型任根據(jù)受試樣品作用原理不同，方案一和方案二動物模型任選其一進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。選其一進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。3 3 除對高血糖模型動物進(jìn)行所列指標(biāo)的檢測外，應(yīng)進(jìn)行受試除對高血糖模型動物進(jìn)行所列指標(biāo)的檢測外，應(yīng)進(jìn)行受試樣品對正常動物空腹血糖影響的觀察。樣品對正常動物空腹血糖影響的觀察。4 4 人體試食試驗(yàn)應(yīng)在臨床治療的基

14、礎(chǔ)上進(jìn)行。人體試食試驗(yàn)應(yīng)在臨床治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。5 5 應(yīng)對臨床癥狀和體征進(jìn)行觀察。應(yīng)對臨床癥狀和體征進(jìn)行觀察。6 6 在進(jìn)行人體試食試驗(yàn)時，應(yīng)對受試樣品的食用安全性作進(jìn)在進(jìn)行人體試食試驗(yàn)時，應(yīng)對受試樣品的食用安全性作進(jìn)一步的觀察。一步的觀察。1 1 動物實(shí)驗(yàn)：動物實(shí)驗(yàn)： 方案一：空腹血糖和糖耐量二項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，方案一：空腹血糖和糖耐量二項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，且對正常動物空腹血糖無影響，即可判定該受試樣品輔助降且對正常動物空腹血糖無影響，即可判定該受試樣品輔助降血糖功能動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性。血糖功能動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性。 方案二：空腹血糖和糖耐量二項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，方案二：空腹血糖和糖耐量

15、二項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，血脂（總膽固醇、甘油三酯）無明顯升高，且對正常動物空血脂（總膽固醇、甘油三酯）無明顯升高，且對正常動物空腹血糖無影響，即可判定該受試樣品輔助降血糖功能動物實(shí)腹血糖無影響，即可判定該受試樣品輔助降血糖功能動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性。驗(yàn)結(jié)果陽性。2 2 人體試食試驗(yàn)：空腹血糖、餐后人體試食試驗(yàn)：空腹血糖、餐后2 2小時血糖、糖化血紅蛋白小時血糖、糖化血紅蛋白（或糖化血清蛋白）、血脂四項指標(biāo)均無明顯升高，且空腹（或糖化血清蛋白）、血脂四項指標(biāo)均無明顯升高，且空腹血糖、餐后血糖、餐后2 2小時血糖兩項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，對機(jī)體健康小時血糖兩項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，對機(jī)體健康無影響，可判定該

16、受試樣品具有輔助降血糖功能的作用。無影響，可判定該受試樣品具有輔助降血糖功能的作用。 實(shí)驗(yàn)原理： 以受試樣品給予正常動物及通過實(shí)驗(yàn)方法造成的高血糖動物模型，觀察受試樣品對動物相關(guān)指標(biāo)的影響，評價受試樣品的降血糖作用。實(shí)驗(yàn)動物： 選用成年動物，選用小鼠（26 2g）或大鼠（180 20g），單一性別，大鼠每組812只、小鼠每組1015只。 劑量分組及受試樣品給予時間: 實(shí)驗(yàn)設(shè)三個劑量組和一個模型對照組。同時設(shè)給予受試樣品高劑量的正常動物組。受試樣品給予時間30天，必要時可延長至45天。實(shí)驗(yàn)方法: 1 正常動物降糖實(shí)驗(yàn): 選健康成年動物按禁食35小時的血糖水平分組，隨機(jī)選1個對照組和1個劑量組。對

17、照組給予溶劑，劑量組給予高劑量濃度受試樣品，連續(xù)30天，測空腹血糖值（禁食同實(shí)驗(yàn)前），比較兩組動物血糖值。2 高血糖模型降糖實(shí)驗(yàn)l方案一 胰島損傷高血糖模型l造模方法: 通過注射四氧嘧啶造模，測血糖值1025 mmol/L為高血糖模型成功動物。l降糖實(shí)驗(yàn): 測空腹血糖值，比較劑量組和模型對照組動物血糖值及血糖下降百分率。 （實(shí)驗(yàn)前血糖值實(shí)驗(yàn)后血糖值） 血糖下降率%= -100 實(shí)驗(yàn)前血糖值l糖耐量實(shí)驗(yàn): 各組動物禁食35h，測定給葡萄糖前（即0h）血糖值，劑量組給予受試樣品，模型組給予溶劑，1520min后各組給予葡萄糖，測定給葡萄糖后各組、2h的血糖值，觀察模型對照組與受試樣品組給葡萄糖后各

18、時間點(diǎn)（0、2h）血糖值及血糖曲線下面積的變化。 （0小時血糖小時血糖）0.5 （2小時血糖小時血糖）1.5 血糖曲線下面積 + 2 2l方案二 胰島素抵抗糖脂代謝紊亂模型l原理: 糖皮質(zhì)激素具有拮抗胰島素生物效應(yīng)的作用，可抑制靶組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪的分解及糖異生作用，導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，胰島素抵抗，誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性糖尿病。 或在高熱能飼料喂飼基礎(chǔ)上，輔以小劑量四氧嘧啶（C4H2N2O4H2O,分子量），造成糖/脂代謝紊亂，胰島素抵抗，誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性糖尿病。l試驗(yàn)方法: 1個空白對照組、1個模型對照組和3個劑量組，每組15只?？瞻讓φ战M不做處理，3個劑量組灌胃給予不同濃度受試樣品，

19、模型對照組給予同體積溶劑。進(jìn)行造模。試驗(yàn)結(jié)束，各組動物禁食34h，檢測空腹血糖、糖耐量、血清胰島素及膽固醇、甘油三脂水平。u數(shù)據(jù)處理及結(jié)果判定數(shù)據(jù)處理及結(jié)果判定: 一般采用方差分析一般采用方差分析l指標(biāo)判定 正常動物降糖試驗(yàn)： 血糖指標(biāo)：空腹血糖受試樣品劑量組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，判定對正常動物血糖無影響。 高血糖模型降糖試驗(yàn)： （1）空腹血糖指標(biāo)：模型成立的前提下，受試樣品劑量組與模型對照組比較，空腹血糖下降或血糖下降百分率升高有統(tǒng)計學(xué)意義，判定該受試樣品空腹血糖指標(biāo)結(jié)果陽性。 （2）糖耐量指標(biāo)：在給葡萄糖或醫(yī)用淀粉后、2小時任一時間點(diǎn)血糖下降（或血糖下降百分率升高）有統(tǒng)計學(xué)意義，或0、

20、2小時血糖曲線下面積降低有統(tǒng)計學(xué)意義，判定該受試樣品糖耐量指標(biāo)結(jié)果陽性。 （3）血脂指標(biāo)：血清膽固醇或甘油三酯下降有統(tǒng)計學(xué)意義，可判定該受試樣品降血脂指標(biāo)陽性。試驗(yàn)設(shè)計： 試驗(yàn)采用隨機(jī)分組，組間和自身兩種對照設(shè)計。受試產(chǎn)品： 受試產(chǎn)品必須是具有定型包裝、標(biāo)明服用方法和服用量的定型產(chǎn)品；安慰劑除功效成分外，在劑型、口感、外觀和包裝上與受試產(chǎn)品保持一致。 受試者選擇： 按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇受試者。試驗(yàn)方法 試驗(yàn)前對每一位受試者按性別、年齡、不同勞動強(qiáng)度、理想體重參照原來生活習(xí)慣規(guī)定相應(yīng)的飲食，試食期間堅持飲食控制，治療糖尿病的藥物種類和劑量不變。試食組在服藥的基礎(chǔ)上，按推薦服用方法服用量每日服

21、用受試樣品，對照組在服藥的基礎(chǔ)上可服用安慰劑或采用空白對照。受試樣品給予時間2個月，必要時可延長至4個月。觀察指標(biāo)：l安全性指標(biāo) 一般狀況體征 包括精神、睡眠、飲食、大小便、血壓等 血、尿、便常規(guī)檢查 肝、腎功能檢查 胸透、心電圖、腹部B超檢查（僅試驗(yàn)前檢查一次）l功效指標(biāo) 癥狀觀察：詳細(xì)詢問病史，了解患者飲食情況，用藥情況，活動量，觀察口渴多飲、多食易饑、倦怠乏力、多尿等主要臨床癥狀。 空腹血糖 餐后2小時血糖 糖化血紅蛋白或糖化血清蛋白 血脂l結(jié)果判定 空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白（或糖化血清蛋白）、血脂四項指標(biāo)均無明顯升高，且空腹血糖、餐后2小時血糖兩項指標(biāo)中一項指標(biāo)陽性，對機(jī)

22、體健康無影響，可判定該受試樣品具有輔助降血糖功能的作用。l1 材料與方法 l1.1 受試物:苦瓜葛根片，主要成分為苦瓜提取物,葛根提取物,地骨皮提取物等，輔料為乳糖淀粉和硬脂酸鎂等，成人(60kg ) 口服推薦劑量為0.1g/kg(bw) 1.2 實(shí)驗(yàn)動物及分組 實(shí)驗(yàn)動物:SPF級昆明種雄性小鼠 試驗(yàn)動物分組:取試驗(yàn)小鼠90只，體重2428g，使用其中70只小鼠制造高血糖模型，測定樣品對高血糖模型動物血糖含量的影響，另外20只動物用于樣品對正常動物血糖含量影響試驗(yàn). 劑量選擇及樣品配制:實(shí)驗(yàn)設(shè)苦瓜葛根片低、中、高 3 個劑量組, 分別為、3.00g/kg ( 相當(dāng)于人體推薦量的 5、10、30倍)，分別取樣品、30.00 g 加蒸餾水至200 ml，配成低、中、高劑量所需濃度；每天灌胃1次，灌胃劑量為，對照組灌胃給予等體積的溶劑。l1.3 試驗(yàn)方法 l降低空腹血糖含量試驗(yàn)l高血糖模型動物：用尾部靜脈注射45mg/kg(bw) 的四氧嘧啶試劑的方法誘導(dǎo)造模。取高血糖模型成功動物40只，隨機(jī)分成1個模型對照組和3個劑量組( 每組10只，組間差異不大于1.1mmol/L) .3個劑量組分別給予不同濃度受