奧曲肽治療消化系內(nèi)分泌腫瘤進展

1、奧曲肽治療消化系內(nèi)分泌腫瘤進展    奧曲肽(Octreotide)是一種長效生長抑素(Somatostatin. SS)的類似物，商品名善得定(Sandostatin)。其分子結(jié)構(gòu)為一環(huán)形肽，具有活性的四個氨基酸排列順序與SS相同，故可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺細胞等處的SS受體結(jié)合產(chǎn)生生物學效應。奧曲肽的生物學活性明顯強于SS，其抑制生長激素(GH)、胰島素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均強于SS，特異性也較高，同時由于結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定不易為酶降解，其半減期延長至80160min。目前奧曲肽主要應用于消化道疾病和多種內(nèi)分泌腫瘤的治療。臨床試用

2、發(fā)現(xiàn)奧曲肽對胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、類癌綜合征、胰島素瘤、生長激素釋放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性異位Cushings綜合征等多種消化道內(nèi)分泌腫瘤均可控制癥狀，部分病人腫瘤生長亦可受控制。筆者就其在治療消化系內(nèi)分泌腫瘤的應用進展作一綜述。1胃泌素瘤胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、頑固性復發(fā)性潰瘍生成，臨床稱為卓艾綜合征(Zollinger-Ellison綜合征)。除了手術(shù)切除和應用抑制胃酸分泌藥物外，臨床應用奧曲肽治療此病發(fā)現(xiàn)其對控制癥狀、降低血中胃泌素水平、減少胃酸分泌效果亦較好。Ruszniewski1報告5例卓艾綜合征病人應用奧曲肽治療912個月，4例病人基礎胃酸分泌和胃泌

3、素水平減低。Vinik2報告6例病人經(jīng)奧曲肽治療224個月，其中3例病人癥狀得到控制，5例病人胃泌素分泌減少，6例病人胃酸分泌均減少，部分病人腫瘤生長得到控制。Mozell等3用奧曲肽皮下注射(100g每日3次)治療9例病人，隨訪148個月，結(jié)果1個月后62%病人胃泌素水平在正常參考值范圍內(nèi)，平均胃泌素抑制率達76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第2年有78%病人癥狀被控制。表明奧曲肽能長期抑制胃泌素水平升高，并能較好減輕卓艾綜合征病人的癥狀。2血管活性腸肽瘤奧曲肽可以抑制VIP的分泌從而控制多數(shù)病人(85%)的腹瀉癥狀。所有VIP瘤病人起初均對奧曲肽反應良好，腹瀉等癥狀迅即減輕，6

4、0%的病人血漿VIP水平降低，但約15%病人幾天內(nèi)即出現(xiàn)耐藥，而此時加大奧曲肽的應用劑量或同時合用類固醇亦有較好的療效。Fluckiger4報告奧曲肽治療1例惡性VIP瘤4年病人在治療期間血中VIP等數(shù)種激素濃度降低，腹瀉緩解，但是由于腫瘤無癥狀增大，在后2年又進行了化療。因此，對不能手術(shù)治療者可試用奧曲肽治療。3類癌綜合征類癌腫瘤(Carcinoid tumor)是常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。奧曲肽治療類癌綜合征效果較好，臨床資料表明5奧曲肽治療類癌綜合征的效果為：90%以上病人癥狀(如潮紅與喘鳴)改善，67%病人尿5-羥吲哚乙酸、5-羥色胺酸降低，癥狀復發(fā)者增加劑量仍有效、對類癌危

5、象用奧曲肽(501000g/h)持續(xù)靜脈滴注有良效。Kvols等6應用奧曲肽治療25例惡性類癌綜合征，22例病人治療后面紅、腹瀉癥狀減輕，18例病人治療后5-羥基吲哚乙酸濃度下降過50%以上。在另一組28例病人中加大奧曲肽的劑量(500g，每天3次，皮下注射)，大部分病人治療后癥狀改善，所有病人5-羥基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超50%，同時發(fā)現(xiàn)4例病人腫瘤明顯縮小(>50%)。與聯(lián)合化療相比奧曲肽的治療效果較好，病人生存期明顯延長7。對轉(zhuǎn)移性類癌奧曲肽不但能顯著改善癥狀，且與-干擾素有協(xié)同作用8,9。4胰島素瘤85%以上的胰島素瘤可手術(shù)治愈，術(shù)前使用奧曲肽(50g/12h

6、)可減輕癥狀，對少數(shù)腫瘤不能切除者可長期使用奧曲肽。Glaser等10報告奧曲肽治療良性胰島素瘤連續(xù)皮下注射150300g/d控制了低血糖的發(fā)作，胰島素的分泌亦受到控制。Verschoor等11對3例病人一次應用奧曲肽50g，2例病人血胰島素下降50%以上，同時血糖濃度升高。5生長激素釋放激素(GHRH)瘤奧曲肽使GHRH瘤病人癥狀減輕，瘤體生長受抑、垂體縮小、血漿GHRH和GH降低。奧曲肽能直接作用于垂體減少GH分泌，故血漿中GH下降比GHRH下降更明顯。Vance12報告18例病人用奧曲肽治療的結(jié)果，88%的患者臨床癥狀明顯改善，45%46%的患者GHRH明顯下降，GH濃度降至正常范圍內(nèi)。

7、此外，奧曲肽長期應用還能使33%的病人瘤體縮小，體大的腫瘤縮小更明顯13。由于大多數(shù)的GHRH瘤病人確診時已有轉(zhuǎn)移，化療效果差，因此，奧曲肽治療對控制這些病人的癥狀和延長生存可能有幫助。6胰高糖素瘤奧曲肽對所有胰高糖素瘤病人始終有效，但有些病人需適時增加劑量(從50g q12h增至500g q8h)，用藥后幾天內(nèi)皮疹消退、體重減輕、腹痛和腹瀉緩解，但不能有效地控制糖尿病，亦不能將胰高糖素水平降至正常范圍5。7胰源性異位Cushings綜合征胰島細胞瘤能產(chǎn)生ACTH及異位Cushings綜合征，它可單獨但也常伴隨Zollinger-Ellison綜合征而存在，當確診時所有病人均已有肝轉(zhuǎn)移，其腫瘤

8、為高度侵襲性，預后極差。Maton等14報告5例病人經(jīng)奧曲肽治療(50g 2次/d200g 3次/d)，皮膚表現(xiàn)、血壓、糖尿病、低鉀血癥等癥狀均有改善，其中4例病人癥狀完全消失，血漿ACTH、皮質(zhì)醇濃度和腎自由水清除率降至正常范圍，1例病人2個月后死于肝衰竭，4例病人用奧曲肽69個月持續(xù)有效。但亦有報告奧曲肽對該征無效。Lorcy等15報告4例病人中2例奧曲肽治療有效，其中1例ACTH濃度在開始治療48h后就恢復了正常，在另1例病人中劑量增加ACTH濃度降低。8副作用奧曲肽是一種比較安全的藥物，應用于臨床以來未發(fā)現(xiàn)其有任何嚴重的副作用。短期應用病人可有惡心、腹痛、大便次數(shù)增加、脂肪便等現(xiàn)象。長

9、期治療則要注意膽結(jié)石、胃炎的發(fā)生。Zhu等16報告奧曲肽300500g/d治療17例活動性肢端肥大癥患者336個月后出現(xiàn)膽囊沉積物，膽囊結(jié)石并發(fā)急慢性膽囊炎，隨訪發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石可在停用奧曲肽后消失。奧曲肽引起膽結(jié)石可能與其持續(xù)抑制膽囊收縮有關(guān)，這一作用即使在只用5g劑量時仍存在。此外，由于劑型關(guān)系局部注射奧曲肽時會產(chǎn)生疼痛。冰敷注射部位及讓藥物恢復至室溫可減輕注射疼痛。9小結(jié)由于奧曲肽治療上述消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤的資料尚不多，尤其是缺乏與現(xiàn)有療法的比較、遠期效果等資料，故目前尚不能對奧曲肽在這些內(nèi)分泌瘤治療中的地位作出結(jié)論性評價。但可以認為，奧曲肽治療某些不能手術(shù)和化療，或化療效果差，目前無良好療法

10、的消化系統(tǒng)內(nèi)分泌瘤是合適的。對手術(shù)前后控制癥狀無疑是有益的。參考文獻1Ruszniewski P, Laucournet H, Mignon M, et al. Long-acting somatostatin(SMS 201-955) in the management of Zollinger-Ellison syndrome: evidence for Sustained efficacy. Pancreas，1988；3(2)：145 2Vinik AL, Lloyd R, Cho K. The use of somatostatin analog in gastroenteropan

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