小兒再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

1、252小兒再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展張蕾,王天有【關(guān)鍵詞l 貧血,再生障礙性;兒童;治療【中圖分類號】R 725.565【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】10079572(200902-0252-02再生障礙性貧血(再障,aplastic a-nerrtia,從是兒科較為常見的骨髓衰竭 性疾病,重型從危及生命。隨著醫(yī)療水平的提高,對于本病的診斷、治療的研究 探索越來越多。本文將對目前小兒再障發(fā) 病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。1發(fā)病機(jī)制從的發(fā)病可能與造血干細(xì)胞異常、 造血微環(huán)境缺陷、遺傳因素、免疫異常、 感染、化學(xué)毒物、藥物等有關(guān)。隨著分子 生物學(xué)和細(xì)胞免疫學(xué)的發(fā)展,關(guān)于從的 細(xì)胞遺傳學(xué)異常

2、及免疫異常得到了進(jìn)一步 的研究。Jaroslaw等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過免疫抑制 治療后出現(xiàn)的染色體位點(diǎn)的異常與患者的 治療反應(yīng)及預(yù)后有一定相關(guān)性,其中以第 7、8、13號染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常及 Y染色體的缺失最為常見,45,XX/XY, 一7的患者對治療的反應(yīng)較差,易轉(zhuǎn)化為 白血病且病死率高;47,XX/XY,+8的 患者則相反。近年的研究發(fā)現(xiàn),從患者 與正常人群相比具有特異性的FLT3L基 因¨1和GATA2基因¨1。5%的成人獲得 性AA患者有TERC和TERT基因突變, 這類患者對免疫抑制治療反應(yīng)較差,造血 干細(xì)胞移植是惟一可能治愈的方法H。1。 Elena等M 3認(rèn)為AA發(fā)病

3、的主要病理生理 改變是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常,造成造血 干細(xì)胞大量凋亡,Thl細(xì)胞表面的Tbet 基因作為1111細(xì)胞的功能調(diào)控因子,在 從患者體內(nèi)其水平明顯升高,并可能促 使干擾素一-y(INF一.Y基因的復(fù)制而提 高INF一r的數(shù)量。抑制Tbet基因和 INF一1基因的復(fù)制,或許可以成為AA 新的治療方法。2治療AA一經(jīng)確診需盡早治療,尤其重型 從在進(jìn)行干細(xì)胞移植及免疫抑制治療后作者單位:100020北京市,首都兒科研究 所血液科生存率明顯提高,目前得到國際上普遍認(rèn)可的治療方案為多藥聯(lián)合治療。確診時(shí)的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)與預(yù)后密切相關(guān),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.2×109幾者預(yù)后差7

4、1。2.1藥物治療的發(fā)病機(jī)制中,免疫異常起著相對主導(dǎo)的作用,故免疫治療必不可少?；颊邔τ诿庖咧委煹姆磻?yīng)及治療后骨髓恢復(fù)情況對于判斷預(yù)后及進(jìn)一步的治療均有指導(dǎo)意義。研究證明,對于免疫治療反應(yīng)佳者,有著更高的生存率聃】。免疫抑制劑可單一使用或聯(lián)合使用,環(huán)孢菌素A為目前國際上及國內(nèi)最廣泛使用的免疫抑制劑,亦可單一使用;聯(lián)合免疫治療,同時(shí)應(yīng)用2種以上免疫抑制劑,如抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATc+環(huán)孢菌素A+大劑量免疫球蛋白(HDIG、ATG+環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素A+HDIG等3種組合,應(yīng)盡量使用含抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG/AT(;的組合。經(jīng)過免疫抑制治療的患者其遠(yuǎn)期合并癥是造血細(xì)胞異?？寺⌒约膊?如骨髓增生

5、異常綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、急性白血病等,但這種異?？寺∈茿A的自然病程還是與免疫抑制治療相關(guān)仍在研究當(dāng)中一。取的人類胸腺細(xì)胞或淋巴導(dǎo)管中的T淋巴細(xì)胞免疫動(dòng)物(如馬、豬等,使其體內(nèi)產(chǎn)生針對人胸腺細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞的特異性抗體,將其提純后制得的生物蛋白制品。50%一80%的患者在單純應(yīng)用免疫抑制劑治療后即可誘導(dǎo)骨髓造血功能恢復(fù),缺點(diǎn)是使用后造血功能恢復(fù)較為緩慢,通常數(shù)月后才可見效,復(fù)發(fā)率約為35%i01。ALG/ATG與環(huán)孢菌素A共同使用比單獨(dú)使用更易誘導(dǎo)緩解并減少復(fù)發(fā)率及病死率。ALG/ATG聯(lián)合使用可明顯縮短治療起效時(shí)間并提高有效率。據(jù)報(bào)道,環(huán)孢菌素A綜述與ALG/ATG聯(lián)合使用后,患

6、者6個(gè)月內(nèi) 的反應(yīng)率可提高至75%(單獨(dú)使用ALG/ ATG約為31%,目前已成為國際上廣為 認(rèn)可的免疫抑制治療用藥。劑量為5 8ragkgd,分2次口服,至少服 用6個(gè)月后逐漸減量。使用期間應(yīng)監(jiān)測血 藥濃度以調(diào)整劑量。環(huán)孢菌素A亦作為 移植物抗宿主病(GVHD的常規(guī)預(yù)防用 藥。GMCSF皮下注射614d,用量為5斗g kgd,然后休息14d再重復(fù)上述 治療。共2個(gè)療程,后維持治療。79%的 患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升,26%的患者在IL 一3劑鼉1.2Ixgkgd1時(shí)血小板 數(shù)量增加,16%的患者三系均有恢復(fù)并可 維持較長時(shí)間(最長者6.5年。2.2HSCT重型AA患者中有20%30%對免疫抑制治療

7、反應(yīng)差。1“,故重型 從患者應(yīng)首選HSCT。HSCT可使重型再 障的生存率明顯提高,但對于供受體的白 細(xì)胞抗原相容性要求較高。目前使用具有 親緣關(guān)系的白細(xì)胞抗原匹配HSCT仍為重 型再障最有效的治療方法,長期生存率可 達(dá)70%一90%u“。造血干細(xì)胞來源為骨 髓造血干細(xì)胞(BMSC、外周血造血干 細(xì)胞(PBSC、臍血造血干細(xì)胞。移植前 需使用大劑量環(huán)磷酰胺,聯(lián)合ALG/ATG 及全身放射治療以減少移植排斥反應(yīng),積 極預(yù)防及處理移植后不良反應(yīng),如 GVHD、感染、出血等,亦是移植成功的 關(guān)鍵因素。全身放射治療雖可以有效預(yù)防 移植排斥反應(yīng),但其長期并發(fā)癥如第二腫 瘤、內(nèi)分泌紊亂等卻使治療受限。In

8、agaki 等¨"在對17個(gè)重型從患兒進(jìn)行骨髓移 植前,均使用3Gy的全身放射治療,并 聯(lián)合環(huán)孢菌素A及ATG治療,HSCT后 生存率達(dá)81.9%,無一例發(fā)生第二腫瘤, 所有女性患者維持規(guī)律月經(jīng)。故3Gy可 能是保證移植成功而不良反應(yīng)小的最合適 的全身放射治療用量?，F(xiàn)國際上廣泛使用環(huán)孢菌素A和 ATG常規(guī)預(yù)防GVHD,可使其發(fā)生率由 32%減少至8%Ll“。有報(bào)道使用CD52的 單克隆抗體,可將急性移植物抗宿主病及 慢性移植物抗宿主病的發(fā)生率分別降低至 14%和4%閉1。氟達(dá)拉賓是一種嘌呤類似 物,具有較強(qiáng)的免疫抑制作用,近年來多 有報(bào)道使用氟達(dá)拉賓作為AA患者HSCT 前

9、的準(zhǔn)備用藥,提高了移植成功率并降低 了移植不良反應(yīng)的發(fā)生“。使用外周血造血干細(xì)胞移植,盡管具有造血細(xì)胞數(shù)量多的優(yōu)勢,但卻具有更高的eGVHD發(fā)生率膽“。歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)最新的研究表明,外周血造血干細(xì)胞移植與骨髓移植相比,在療效上并無更明顯的優(yōu)勢舊o,故BMSC仍為目前最為推崇的供體。但有報(bào)道提出,使用被細(xì)胞因子動(dòng)員的PBSC與BMSC共同移植,可提高移植后受體的造血細(xì)胞數(shù)量1。臍帶血來源廣泛,且對于供受體的白細(xì)胞抗原組織相容性要求不高,但因目前移植成功率低,不良反應(yīng)發(fā)生率高,仍需謹(jǐn)慎選擇3。但有報(bào)道提出,在對非AA患者的治療中使用高CD34+細(xì)胞含量的臍帶血移植,取得了較好的效果,為AA

10、患者的臍血移植開創(chuàng)了良好的前景1。2.3其他治療 嬰兒肝細(xì)胞含有大鼉的造血刺激因子,如干細(xì)胞因子、GMCSF、促紅細(xì)胞生成素、IL一3等。Raju等273認(rèn)為進(jìn)行嬰兒肝細(xì)胞輸注可提高從的骨髓造血恢復(fù)(體外試驗(yàn)100%,臨床試驗(yàn)40%。但目前使用嬰肝細(xì)胞治療從在國際上尚處于爭論當(dāng)中。綜上所述,從的早期診斷、早期治療決定了其預(yù)后。故提高臨床診斷水平,進(jìn)一步研究本病的病因及發(fā)病機(jī)制,探索更有效的治療方法,降低并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率及病死率,是臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步思考的問題。參考文獻(xiàn)1Jarodaw P,Maciejewski.Distinct clinicaloutcomes for cylogenetic a

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