第2章藥物代謝動(dòng)力學(xué)-liu

1、Diagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的治療過(guò)程藥物的治療過(guò)程第第2 2章章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)(Pharmacokinetics)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程效果效果/局部濃度局部濃度/血漿游離濃度血漿游離濃度/血血漿總濃度漿總濃度/生物利用度生物利用度/服藥劑量服藥劑量吸吸 收收 Absorption A分分 布布 Di

2、stribution D代代 謝謝 Metabolism M排排 泄泄 Excretion E藥物在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)環(huán)節(jié)藥物在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)環(huán)節(jié)消除（消除（Elimination）=代謝代謝+排泄排泄藥物代謝動(dòng)力學(xué)：研究藥物的吸收、分布、藥物代謝動(dòng)力學(xué)：研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法代謝、排泄等過(guò)程，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律，即闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律，即研究體內(nèi)研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系時(shí)時(shí) 間間血漿藥物濃度血漿藥物濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律體內(nèi)藥物濃度

3、隨時(shí)間變化的規(guī)律藥動(dòng)學(xué)概念藥動(dòng)學(xué)概念l預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度和給藥頻度l生物等效性、藥物相互作用生物等效性、藥物相互作用l治療藥物監(jiān)測(cè)等，指導(dǎo)合理用藥治療藥物監(jiān)測(cè)等，指導(dǎo)合理用藥l設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型研究研究PK的意義的意義第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)l藥物轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物藥物轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物ADMEADME過(guò)程的生物基礎(chǔ)過(guò)程的生物基礎(chǔ)l細(xì)胞膜（生物膜）是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障細(xì)胞膜（生物膜）是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障l被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，順濃度梯度，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，順濃度梯度，不耗能，通常無(wú)飽和性，無(wú)

4、競(jìng)爭(zhēng)性不耗能，通常無(wú)飽和性，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性l主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：需要載體及能量，逆濃度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：需要載體及能量，逆濃度差，有飽和性，存在競(jìng)爭(zhēng)性差，有飽和性，存在競(jìng)爭(zhēng)性 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)基本分類基本分類藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式圖示藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式圖示按照跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的媒介進(jìn)行分類！按照跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的媒介進(jìn)行分類！ 濾過(guò)濾過(guò) , , 又稱水溶擴(kuò)散又稱水溶擴(kuò)散l直徑小于膜孔的直徑小于膜孔的小分子小分子（分子量小于（分子量小于100100）水溶性藥物水溶性藥物經(jīng)由經(jīng)由水性通道水性通道的順差（流體靜壓的順差（流體靜壓或滲透壓）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)或滲透壓）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)l如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等l毛細(xì)血管

5、濾過(guò)毛細(xì)血管濾過(guò)：細(xì)胞間空隙大（藥物由血：細(xì)胞間空隙大（藥物由血液向組織分布）；腎小球?yàn)V過(guò)液向組織分布）；腎小球?yàn)V過(guò)（幾乎所有游幾乎所有游離藥物均可通過(guò)離藥物均可通過(guò)）依靠脂溶性，順濃度差通過(guò)脂質(zhì)雙分子層依靠脂溶性，順濃度差通過(guò)脂質(zhì)雙分子層的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) pKa (pH)非解離型藥物非解離型藥物 解離型藥物解離型藥物 脂溶性脂溶性 脂溶性脂溶性（油水分配系數(shù)（油水分配系數(shù)） （油水分配系數(shù)（油水分配系數(shù)） 易擴(kuò)散易擴(kuò)散 不易擴(kuò)散不易擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散，又稱脂溶擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散，又稱脂溶擴(kuò)散 pHApHA- - pHBH pHBH+ + 解離度解離度脂溶性脂溶性 解離度解離度脂溶性脂溶性 脂溶擴(kuò)散脂

6、溶擴(kuò)散 脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散 HA (HA (弱酸性弱酸性) )B (B (弱堿性弱堿性) ) AA- - BH BH+ + 10 10 pHpHpKapKa 10 10 pKapKapH pH HA BHA B l低低PH使酸性藥物向分子型轉(zhuǎn)變使酸性藥物向分子型轉(zhuǎn)變l低低PH使堿性藥物向離子型轉(zhuǎn)變使堿性藥物向離子型轉(zhuǎn)變體液體液pHpH對(duì)藥物解離及擴(kuò)散能力的影響對(duì)藥物解離及擴(kuò)散能力的影響pH-pKa-3 -2 -1 0 1 2 3藥物擴(kuò)散能力藥物擴(kuò)散能力/分子型比例分子型比例弱堿性藥物弱堿性藥物弱酸性藥物弱酸性藥物pH堿性堿透堿性堿透酸性酸透酸性酸透酸性酸性 堿性堿性 堿化胃液（持續(xù)洗胃）堿化胃液

7、（持續(xù)洗胃） 解離度解離度脂溶性脂溶性脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散吸收吸收 胃液胃液 血液血液drugdrug pH pHA- A- 堿化血液（靜脈滴注）堿化血液（靜脈滴注） 解離度解離度脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散通過(guò)血腦屏障通過(guò)血腦屏障 腦脊液腦脊液 drug drug pH pHA- A- 血液血液舉例：弱酸性藥物（巴比妥類）中毒解救？舉例：弱酸性藥物（巴比妥類）中毒解救？碳酸氫鈉：持續(xù)洗胃靜脈滴注碳酸氫鈉：持續(xù)洗胃靜脈滴注 堿化體液堿化體液 細(xì)胞外液：解離度細(xì)胞外液：解離度脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散 細(xì)胞內(nèi)液：解離度細(xì)胞內(nèi)液：解離度脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散drug drug drug A-尿液尿液 pH pH pH pH A-

8、 腹腔注射腹腔注射 舌下舌下 直腸直腸 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮膚皮膚 給藥途徑與藥物吸收給藥途徑與藥物吸收二、分二、分 布布l吸收后從系統(tǒng)循環(huán)向各臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)吸收后從系統(tǒng)循環(huán)向各臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)l藥效：藥物向靶器官的分布藥效：藥物向靶器官的分布l消除：藥物向代謝和排泄器官的分布消除：藥物向代謝和排泄器官的分布l血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率l靶器官的血流量靶器官的血流量l組織細(xì)胞結(jié)合組織細(xì)胞結(jié)合l體液體液pH和藥物溶解度和藥物溶解度l體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障影響藥物分布的因素影響藥物分布的因素血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率l血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率l大于大于0.90.9，高度結(jié)合；低于，高度

9、結(jié)合；低于0.20.2，低結(jié)合，低結(jié)合u酸性藥物主要與白蛋白（酸性藥物主要與白蛋白（60%60%）結(jié)合）結(jié)合u堿性藥物與堿性藥物與11酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)藥物藥物蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)藥物藥物+l無(wú)活性無(wú)活性l貯存型貯存型l難通透難通透Free drugBound drugl結(jié)合可逆，暫時(shí)儲(chǔ)存，藥效平穩(wěn)而持續(xù)結(jié)合可逆，暫時(shí)儲(chǔ)存，藥效平穩(wěn)而持續(xù)l飽和性：高結(jié)合率的藥物，飽和時(shí)再增加飽和性：高結(jié)合率的藥物，飽和時(shí)再增加給藥量，血藥濃度驟增給藥量，血藥濃度驟增l血漿蛋白過(guò)少，藥效增強(qiáng)或中毒血漿蛋白過(guò)少，藥效增強(qiáng)或中毒l藥物結(jié)合蛋白的特異性差藥物結(jié)合蛋白的特異性差l競(jìng)爭(zhēng)性：高

10、蛋白結(jié)合藥物相互競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng)性：高蛋白結(jié)合藥物相互競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合率臨床意義蛋白結(jié)合率臨床意義差異性差異性暫時(shí)失活暫時(shí)失活 暫時(shí)貯存暫時(shí)貯存可逆性可逆性飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性高蛋白結(jié)合率的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)大高蛋白結(jié)合率的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)大藥物藥物/結(jié)合率結(jié)合率/游離游離%/3%/游離增加游離增加/藥效增加藥效增加B 50% 50% 53% 6% 6%C 97% 3% 6% 100% 1倍倍 A藥蛋白結(jié)合率藥蛋白結(jié)合率99%，能夠置換，能夠置換B藥和藥和C藥藥臨床應(yīng)用：阿司匹林、保泰松等置換華法林臨床應(yīng)用：阿司匹林、保泰松等置換華法林l血流量：血流量：肝肝 腎腎 腦腦 肺等血流豐富，分布快肺等血流

11、豐富，分布快而多，可發(fā)生再分布；而肌肉皮膚等慢而少而多，可發(fā)生再分布；而肌肉皮膚等慢而少l組織結(jié)合：組織結(jié)合：藥物與組織中的蛋白質(zhì)、脂肪、藥物與組織中的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中中濃度高于血漿中游離藥物濃度（碘、鈣、游離藥物濃度（碘、鈣、氯喹等）氯喹等）l體液體液pHpH與藥物解離度：與藥物解離度：內(nèi)液內(nèi)液7.07.0、外液、外液7.47.4，堿化血液尿液等減毒堿化血液尿液等減毒l膜的通透性：膜的通透性：肝靜脈竇缺乏完整的內(nèi)皮肝靜脈竇缺乏完整的內(nèi)皮l藥物分子量：藥物分子量：200200800800容易透過(guò)血管微孔容

12、易透過(guò)血管微孔影響藥物分布的因素影響藥物分布的因素l血血腦屏障腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具小孔和吞飲小泡，且外表緊密相連，不具小孔和吞飲小泡，且外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍l脂溶擴(kuò)散為主：取決于脂溶性和解離度，脂溶擴(kuò)散為主：取決于脂溶性和解離度，如乙醚、硫噴妥等如乙醚、硫噴妥等藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤胎盤屏障（屏障（Placental barriers ）水溶性和解離型藥物不易通過(guò)，脂溶性高水溶性和解離型藥物不易通過(guò)，脂溶性高的藥物能通過(guò)的

13、藥物能通過(guò)胎盤屏障胎盤屏障血眼屏障血眼屏障l血血- -視網(wǎng)膜屏障視網(wǎng)膜屏障l血血- -房水屏障房水屏障l角膜屏障角膜屏障定義定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，也稱為化，也稱為生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制臨床意義臨床意義l藥效活性增加或減少藥效活性增加或減少l毒性增加或減少毒性增加或減少l極性的增加或減少極性的增加或減少三、代三、代 謝謝因此代謝過(guò)程并不完全等同于解毒過(guò)程因此代謝過(guò)程并不完全等同于解毒過(guò)程藥物代謝定義與作用藥物代謝定義與作用生物轉(zhuǎn)化分為兩相生物轉(zhuǎn)化分為兩相l(xiāng)肝臟、胃腸道、肺、腎臟、皮膚肝臟、胃腸道、肺、腎臟、皮

14、膚l相反應(yīng)：相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解包括氧化、還原或水解，引入，引入或脫去功能基團(tuán)，主要或脫去功能基團(tuán)，主要P450執(zhí)行執(zhí)行l(wèi)相反應(yīng)：為相反應(yīng)：為結(jié)合結(jié)合反應(yīng)，增加極性，反應(yīng)，增加極性，UGT常見常見l年齡：年齡：胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低；老年人的藥物代謝功能降低酶活性很低；老年人的藥物代謝功能降低l遺傳差異遺傳差異：種族和個(gè)體間遺傳因素影響：種族和個(gè)體間遺傳因素影響（異煙肼）；藥物代謝酶的多態(tài)性分布（異煙肼）；藥物代謝酶的多態(tài)性分布l病理狀態(tài)病理狀態(tài)影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素對(duì)乙酰氨基酚代謝物毒性發(fā)生過(guò)程對(duì)乙酰氨基酚代謝物毒性發(fā)生過(guò)

15、程對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚l葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化l硫酸化硫酸化N-乙酰對(duì)苯醌亞胺乙酰對(duì)苯醌亞胺 +谷胱甘肽谷胱甘肽巰基尿酸鹽巰基尿酸鹽95% UGT5% P450u劑量劑量 UGT飽和飽和 P450通路通路u谷胱甘肽消耗谷胱甘肽消耗 N-乙酰對(duì)苯醌亞胺乙酰對(duì)苯醌亞胺 P450藥物代謝酶的種族差異藥物代謝酶的種族差異lCYP與與P450：分別從基因型和蛋白的角度：分別從基因型和蛋白的角度l常見常見P450家族：家族：1A 2C 2D 2E 3Al誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑：苯巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、：苯巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛、保泰松、灰黃霉素利福平、水合氯醛、保泰松、灰黃霉素

16、u本質(zhì)：藥物增加酶的產(chǎn)量本質(zhì)：藥物增加酶的產(chǎn)量l抑制劑抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、保泰松、西米替丁、雙香豆素肼、保泰松、西米替丁、雙香豆素u 本質(zhì)：藥物直接抑制酶的代謝活性本質(zhì)：藥物直接抑制酶的代謝活性 藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制底物特異性和代謝譜有交叉性底物特異性和代謝譜有交叉性l定義定義：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程泄器官排出體外的過(guò)程l途徑途徑：藥物可通過(guò)腎、糞便排泄、肺、：藥物可通過(guò)腎、糞便排泄、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄膽囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄排排 泄泄l腎臟：最重

17、要的排泄器官腎臟：最重要的排泄器官l消化道消化道排泄排泄：被動(dòng)擴(kuò)散和：被動(dòng)擴(kuò)散和P-gpP-gp主動(dòng)外排；主動(dòng)外排；吸收的和未吸收的；膽汁排泄吸收的和未吸收的；膽汁排泄髓袢髓袢近球小管近球小管遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管腎排泄腎排泄 腎臟是最重要的排泄器官腎臟是最重要的排泄器官腎臟腎臟- -腎單位腎單位- -腎小管腎小管NaNa+ + Glu AA Glu AANaNa+ +H H+ +K K+ +水鹽重水鹽重吸收分吸收分離離1 Na1 Na+ +-K-K+ +-ATP-ATP2 Na2 Na+ +-2Cl-2Cl- -K-K+ +NaNa+ +-Cl-Cl- -激素調(diào)節(jié)激素調(diào)節(jié)NH3藥物濃度增加藥物濃度

18、增加藥物被濃縮藥物被濃縮逆流倍增逆流倍增藥物在腎臟的排泄藥物在腎臟的排泄l濾過(guò)：腎小球?yàn)V過(guò)：腎小球，毛細(xì)血管膜孔大，原型及毛細(xì)血管膜孔大，原型及代謝物濾過(guò)代謝物濾過(guò)；受分子量、藥物濃度、蛋白；受分子量、藥物濃度、蛋白結(jié)合率影響結(jié)合率影響l分泌：近曲小官分泌：近曲小官，非特異性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，非特異性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，弱酸性藥物載體，弱堿性藥物載體；均為弱酸性藥物載體，弱堿性藥物載體；均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制l重吸收：遠(yuǎn)曲小管重吸收：遠(yuǎn)曲小管，腎小管是脂類屏障，腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂溶性大的藥物易被再吸收脂溶性大的藥物易被再吸收代謝

19、物極性通常大于原形，易被排泄代謝物極性通常大于原形，易被排泄受尿液受尿液pHpH影響，堿性酸排、酸性堿排影響，堿性酸排、酸性堿排藥物腎排泄過(guò)程藥物腎排泄過(guò)程肝臟至少有三個(gè)獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：肝臟至少有三個(gè)獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：l陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等酸、磺溴酞、青霉素等l陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)堿奎寧、紅霉素陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)堿奎寧、紅霉素l中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：如強(qiáng)心苷等中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：如強(qiáng)心苷等l肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的

20、現(xiàn)象膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄- -肝腸循環(huán)：地高辛肝腸循環(huán)：地高辛l藥物原型，或其藥物原型，或其二相代謝物二相代謝物l排入膽汁排入膽汁l隨膽汁到達(dá)小腸隨膽汁到達(dá)小腸后被水解后被水解l游離藥物被吸收游離藥物被吸收l(shuí)ADMEADME過(guò)程同時(shí)進(jìn)行、體內(nèi)藥量變化過(guò)程同時(shí)進(jìn)行、體內(nèi)藥量變化l體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室為一個(gè)房室l假想空間：房室的劃分與解剖部位或生假想空間：房室的劃分與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)理功能無(wú)關(guān)l藥物可進(jìn)入該房室，又可流出房室，稱藥物可進(jìn)入該房室，又可流出房室，稱為開放房室系統(tǒng)為開放房室系統(tǒng)l常見：常見：開放一室模型，開放二

21、室模型開放一室模型，開放二室模型第三節(jié)第三節(jié) 房室模型房室模型一室模型一室模型 (one-compartment model)l假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身，血液和各組織器官達(dá)到平衡分布到全身，血液和各組織器官達(dá)到平衡l是最簡(jiǎn)單的房室模型：?jiǎn)沃笖?shù)衰減是最簡(jiǎn)單的房室模型：?jiǎn)沃笖?shù)衰減CtlogCt二室模型二室模型 (two-compartment model)l中央室中央室:血流豐富、分布快血流豐富、分布快;包括血液、細(xì)胞包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎等外液以及心、肝、腎等l周邊室周邊室:血流少、分不慢血流少、分不慢;脂肪脂肪 皮膚皮膚 肌肉

22、等肌肉等l雙指數(shù)衰減雙指數(shù)衰減(分布相、消除相分布相、消除相);大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物適用適用log第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué)l消除消除=代謝代謝+排泄排泄l藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等都存在動(dòng)力學(xué)藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等都存在動(dòng)力學(xué)l藥物消除動(dòng)力學(xué)更具有臨床價(jià)值藥物消除動(dòng)力學(xué)更具有臨床價(jià)值l通常按藥物消除速度與藥物量或濃度之通常按藥物消除速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，將藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為間的關(guān)系，將藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為一級(jí)、一級(jí)、零級(jí)和米曼速率過(guò)程零級(jí)和米曼速率過(guò)程一級(jí)速率過(guò)程一級(jí)速率過(guò)程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除以被動(dòng)擴(kuò)大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量或

23、散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量或濃度成正比，稱一級(jí)速率過(guò)程濃度成正比，稱一級(jí)速率過(guò)程l消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除l又稱線性動(dòng)力學(xué)又稱線性動(dòng)力學(xué)kxdtdxX X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k k為一級(jí)速率常數(shù)為一級(jí)速率常數(shù)C-T logC-T零級(jí)速率過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程l藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與濃藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與濃度無(wú)關(guān)度無(wú)關(guān)l等量轉(zhuǎn)運(yùn)、飽和限速等量轉(zhuǎn)運(yùn)、飽和限速l苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的消除存在零級(jí)過(guò)程的消除存在零級(jí)過(guò)程kdtdc式中式中k k為零級(jí)速率常數(shù)

24、為零級(jí)速率常數(shù)C-TlogC-T米曼氏速率過(guò)程米曼氏速率過(guò)程l定義：定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程l特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于KmKm時(shí)，可用一級(jí)時(shí)，可用一級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消速率過(guò)程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消除過(guò)程除過(guò)程KmKm時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算l又稱混合動(dòng)力學(xué)過(guò)程又稱混合動(dòng)力學(xué)過(guò)程CKmCVmdtdclVmVm是該過(guò)程的最大速率，

25、是該過(guò)程的最大速率，K Km m是米是米曼常數(shù)曼常數(shù)l當(dāng)當(dāng)CCK Km m，-dC/dt= -dC/dt= V Vm m 零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)l當(dāng)當(dāng)C CK Km m，-dC/dt= -dC/dt= V Vm m* *C/C/K Km m 一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)米曼氏速率過(guò)程米曼氏速率過(guò)程l高濃度零級(jí)消除，低濃度一級(jí)消除高濃度零級(jí)消除，低濃度一級(jí)消除l藥物中毒的危險(xiǎn)評(píng)估藥物中毒的危險(xiǎn)評(píng)估C-TC-T曲線曲線lnC-TlnC-T曲線曲線一級(jí)一級(jí)一級(jí)一級(jí)零級(jí)零級(jí)零級(jí)零級(jí)米米-曼氏曼氏米米-曼氏曼氏l 注射給藥：分布相注射給藥：分布相+消除相消除相l(xiāng) 口服給藥：吸收相口服給藥：吸收相+分布相分布相+消

26、除相；消除相；Cmax，Tmax l AUC：反應(yīng)藥物進(jìn)入血液的總量：反應(yīng)藥物進(jìn)入血液的總量第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量- -時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系單劑量給藥的藥單劑量給藥的藥-時(shí)曲線時(shí)曲線TmaxCmaxl 定義定義：一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次：一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過(guò)程中血藥濃度可逐次疊給藥，則在給藥過(guò)程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度l 最大值稱為最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度最大值稱為最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,maxl 最小值稱為最小穩(wěn)態(tài)血

27、藥濃度最小值稱為最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,min多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度steady-state concentration，CsslC Cssss與每日總劑量成正比；與每日總劑量成正比；多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度l消除半衰期消除半衰期l清除率清除率l表觀分布容積表觀分布容積l生物利用度生物利用度l穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度第六節(jié)第六節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)l 定義：定義：血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間l 一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，與消除速率常數(shù)成反比，為常數(shù)與消除速率常數(shù)成反比，

28、為常數(shù)l 零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程劑量越大，半衰期越長(zhǎng)零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程劑量越大，半衰期越長(zhǎng)消除半衰期（消除半衰期（half life，t1/2）u一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2=0.693/Keu零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2=0.5*C0/k0Css時(shí)100 mg 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125消除半衰期的臨床意義消除半衰期的臨床意義Give 100 *5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.2593.75 dosage 3 .12.

29、587.5 dosage 4 25 75 dosage 5 .50 50注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)l肝腎功能降低肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒l重復(fù)給藥時(shí)重復(fù)給藥時(shí)由于藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制，由于藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制，導(dǎo)致半衰期發(fā)生變化導(dǎo)致半衰期發(fā)生變化l緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率無(wú)實(shí)質(zhì)改變的表觀半衰期，藥物消除速率無(wú)實(shí)質(zhì)改變CXVdCX/則為分布達(dá)平衡時(shí)血漿濃度若體內(nèi)藥量為表觀分布容積表觀分布容積(Vd)(Vd)l定義：定義：按所知血藥濃度均勻分布全部

30、藥按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積量所需的容積l它并不真正反映任何一種體液的容積或它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間（一個(gè)生理空間（是一個(gè)數(shù)學(xué)概念是一個(gè)數(shù)學(xué)概念） 動(dòng)物體重動(dòng)物體重10kg,10kg,給藥給藥10mg 10mg 血濃血濃10mg/L, Vd=1L 10mg/L, Vd=1L 血中分布血中分布(5)(100)(100)10kg10kg動(dòng)物不可能是動(dòng)物不可能是1L1L或或100L,100L,故稱故稱“表觀分布容積表觀分布容積”Vd 表觀分布容積表觀分布容積Vd = 藥量藥量/血藥濃度血藥濃度l反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度分的結(jié)合程度lVdVd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程的大小取決于藥物的水溶性或脂