藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批申報(bào)資料地要求

1、附件藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批申報(bào)資料要求（僅適用于新申報(bào)的藥包材和藥用輔料）第一部分直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)的資料要求品種名稱：XXXXX申請(qǐng)人：XXXXX制劑應(yīng)用情況：境內(nèi)外均未使用境外使用尚未在境內(nèi)制劑應(yīng)用境內(nèi)制劑中已應(yīng)用擬用制劑給藥途徑：注射 口服吸入眼用局部及舌下透皮其他承諾本項(xiàng)擬注冊(cè)的藥品包裝系統(tǒng)，已經(jīng)嚴(yán)格按照國(guó)家發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)、 藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則以及技術(shù)要求， 進(jìn)行了充分的研究，研究過程科學(xué)、 規(guī)范、完整，研究數(shù)據(jù)真實(shí)。本申請(qǐng)人對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)信息以及研究資料的真實(shí)性承擔(dān)完全法律責(zé)任，確保申請(qǐng)資料真實(shí)、完整、準(zhǔn)確，確保研究過程規(guī)范、可溯源。如本申請(qǐng)人違反以上要求，

2、所造成的任何損失，將由本申請(qǐng)人自行承擔(dān)。我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾是 否一、目錄1企業(yè)基本信息1.1 企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址1.2 企業(yè)證明性文件1.3 研究資料保存地址2直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱包裝系統(tǒng)）的基本信息2.1包裝系統(tǒng)名稱、類型2.2包裝組件2.3配方2.4基本特性2.5境內(nèi)外批準(zhǔn)及使用信息2.6國(guó)豕標(biāo)準(zhǔn)以及境內(nèi)外藥典收載情況3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)丄藝的開發(fā)3.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.3物料控制3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)4包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.2分析方法的驗(yàn)證4.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)5批檢驗(yàn)報(bào)告6穩(wěn)定性6.1 穩(wěn)定性總結(jié)

3、6.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)6.3 包裝及選擇依據(jù)7安全性研究、申報(bào)資料正文及撰寫要求1 企業(yè)基本信息1.1 企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址。注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線、經(jīng)緯度。1.2 企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥品包裝系統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（1 ）企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。（2）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局設(shè)置或者確定的包裝系統(tǒng)或者藥品檢驗(yàn)機(jī) 構(gòu)出具的潔凈室（區(qū)）潔凈度檢驗(yàn)報(bào)告書。境外藥品包裝系統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國(guó)代表機(jī)構(gòu)提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊(cè)有關(guān)規(guī)定）：（1 ）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)

4、注冊(cè)的授權(quán)文書、公證文件及其 中文譯文。中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的工商執(zhí)照或者注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國(guó)境內(nèi)辦 事機(jī)構(gòu)的外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證。（3）產(chǎn)品在國(guó)外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國(guó)注冊(cè)需特別說明的 理由。1.3 研究資料保存地址提供研究資料保存地址，應(yīng)精確至門牌號(hào)。如研究資料有多個(gè)保存地址的， 都應(yīng)提交。2直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱包裝系統(tǒng)）的基本信息2.1 包裝系統(tǒng)名稱、類型提供包裝系統(tǒng)的中英文通用名、化學(xué)名。包裝系統(tǒng)名稱應(yīng)與品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 的名稱一致。應(yīng)當(dāng)參照已批準(zhǔn)的包裝系統(tǒng)名稱或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)命名原則對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行命 名。2.2 包裝組件提供包裝系統(tǒng)的每一個(gè)單獨(dú)組件的信息，包括構(gòu)

5、成材料的產(chǎn)品名稱、來源。說明：輸液瓶和輸液袋產(chǎn)品如果包括組合蓋、接口、膠塞等配件，應(yīng)分別填 寫各配件的信息。預(yù)灌封注射器產(chǎn)品應(yīng)填寫各部分組件的名稱。氣霧劑、噴霧劑等應(yīng)填寫容器（如罐、筒）、閥門等配件。對(duì)于某些制劑，如需在直接接觸藥品的包裝材料外增加功能性次級(jí)包裝材 料，如高阻隔性外袋，或者制劑需包裝初級(jí)以及次級(jí)包裝材料后進(jìn)行滅菌處理的 制劑，需將初級(jí)以及次級(jí)包裝材料作為包裝系統(tǒng)，一并進(jìn)行填寫，對(duì)于所用的干燥劑，也應(yīng)填寫，如某些采用初級(jí)及次級(jí)塑料包裝材料的注射制劑。2.3 配方應(yīng)分別填寫包裝系統(tǒng)中各個(gè)組件的配方信息，應(yīng)覆蓋包裝系統(tǒng)所涉及的所有 組件部分，分別列出以下內(nèi)容：2.3.1 名稱：包括原

6、輔料的化學(xué)名（IUPAC名和/或CAS名）、中文譯名、 商品名和CAS號(hào)等。原輔料名稱中應(yīng)同時(shí)注明該原料的使用等級(jí)，聚合物應(yīng)注 明牌號(hào)，還應(yīng)提供所使用單體或起始物質(zhì)及相關(guān)添加劑的名稱。2.3.2 來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)注明原輔料中可能存在物質(zhì)的來源，并需要對(duì) 原輔料的質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行必要的控制。233 相對(duì)分子量、分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)： 全新物質(zhì)需提供化學(xué)結(jié)構(gòu)的確認(rèn) 依據(jù)（如核磁共振譜圖、元素分析、質(zhì)譜、紅外譜圖等）及其解析結(jié)果。聚合物 還應(yīng)提供相對(duì)平均分子量及其分布或其他適宜的表征參數(shù)，如熔融指數(shù)、門尼粘度等。2.3.4 理化性質(zhì)：包括顏色、氣味、狀態(tài)、溶解度、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、 蒸汽壓、pH值、pK

7、a值、折光率、旋光度等。2.3.5 用量配比和預(yù)期用途：對(duì)原輔料的用量、比例進(jìn)行說明，并對(duì)其在 材料生產(chǎn)、加工及使用過程中所起到的作用進(jìn)行描述。2.3.6 化學(xué)品安全說明書（MSDS）：應(yīng)提供原輔料生產(chǎn)廠家提供的或從 公開途徑獲得的所使用各種物質(zhì)的化學(xué)品安全說明書。2.3.7 不同組件間應(yīng)用成分（如硅油）的詳細(xì)配方資料。 提供配方匯總表，示例如下：組件一：膠塞a主要原料來源標(biāo)準(zhǔn)用量生產(chǎn)商b輔料注：來源是指制備材料的來源，如：天然（動(dòng)植物）或人工合成等。2.4 基本特性2.4.1 基本信息根據(jù)具體包裝系統(tǒng)種類，分別提供包裝系統(tǒng)以及各組件的基本特性。例如：對(duì)于氣霧劑、噴霧劑，應(yīng)填寫整體包裝系統(tǒng)的相

8、關(guān)物化性質(zhì)， 如外觀、 尺寸、形狀、顏色、組成、規(guī)格、用途等，還應(yīng)填寫閥門等組件的相關(guān)物化性質(zhì)。（具體可參考包裝系統(tǒng)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則）。242 保護(hù)性和功能性申報(bào)資料應(yīng)包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能的相關(guān)研究，如提供透光 率，氧氣、水分、氮?dú)狻⒍趸纪高^率等，密閉性能的驗(yàn)證數(shù)據(jù)等。包裝系統(tǒng)應(yīng)保證在加工、生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用過程中的保護(hù)性能，包括 光線、溫度、濕度以及在受力條件下對(duì)材料及容器保護(hù)性能的影響進(jìn)行相關(guān)研究。 如無菌制劑用包裝必須提供滅菌工藝適應(yīng)性的驗(yàn)證資料，由于目前常用的滅菌工藝包括環(huán)氧乙烷滅菌、濕熱滅菌、輻射滅菌等，因此需考察滅菌工藝對(duì)材料的影 響（是否適合滅菌過程），環(huán)

9、氧乙烷滅菌還需考察環(huán)氧乙烷殘留情況。無菌制劑 用包裝還需要進(jìn)行滅菌效果的驗(yàn)證， 并對(duì)包裝材料的微生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究， 從 而確定無菌包裝的儲(chǔ)存期。對(duì)于具有特定功能的包裝，如控制藥物釋放的噴霧劑定量給藥裝置、 帶高阻 隔性外袋的塑料包裝系統(tǒng)等，需提供針對(duì)特定功能進(jìn)行的相關(guān)驗(yàn)證資料， 以滿足 特定的功能性要求。對(duì)于提高用藥依從性，降低錯(cuò)誤用藥的包裝形式，如兒童安 全蓋、粉液雙室袋等，還應(yīng)提供操作可行性實(shí)驗(yàn)分析以及一定人群范圍的應(yīng)用數(shù) 據(jù)分析。2.5 境內(nèi)外批準(zhǔn)及使用信息2.5.1 境外批準(zhǔn)上市的相關(guān)證明性文件對(duì)于進(jìn)口包裝系統(tǒng)，提供境外藥品監(jiān)督管理部門歷次批準(zhǔn)的證明性文件，如批準(zhǔn)時(shí)間、其他證明性文件

10、。2.5.2 生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述填寫本企業(yè)所生產(chǎn)包裝系統(tǒng)在境內(nèi)上市（包括進(jìn)口）的制劑中是否已經(jīng)應(yīng)用， 以及所應(yīng)用的劑型、產(chǎn)品。2.5.3 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以及境內(nèi)外藥典收載情況提供該包裝系統(tǒng)及各組件被我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)內(nèi)外藥典收載的信息。3生產(chǎn)信息3.1 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步 驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 （包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)

11、匯總表批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；注2 :說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2 生產(chǎn)工藝和過程控制提供生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室（區(qū)）平面圖。（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)、關(guān)鍵步驟 和所用溶劑等。（2）工藝描述：根據(jù)工藝的復(fù)雜情況，按工藝流程來描述工藝操作，以商 業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、起始原料、有機(jī)溶媒、生產(chǎn)條件（溫度、壓力、 時(shí)間、催化劑等）和操作程序，包括參數(shù)的篩選過程及確定依據(jù)等，以及原料、 產(chǎn)物的主要理化性質(zhì)，并注明

12、生產(chǎn)工藝過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)或者其他中間產(chǎn)物。如產(chǎn)品涉及印刷，需說明印刷工藝及采用的印刷介質(zhì)等相關(guān)信息， 不得使用 含苯油墨。（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（4 ）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交:包裝系統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠12包裝系統(tǒng)檢驗(yàn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠123.3 物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。物料控制信息物料名稱來源注 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟注：如動(dòng)物來源、植物

13、來源、化學(xué)合成等。提供以上物料的來源、質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟，提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括 研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控 制范圍的合理性。需說明是連續(xù)生產(chǎn)。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué) 驗(yàn)證資料。3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)提供工藝驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料，應(yīng)包括足夠信息以證明 生產(chǎn)工藝適用于預(yù)期用途。4包裝系統(tǒng)

14、的質(zhì)量控制4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供包裝系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)YBB現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語(yǔ)和計(jì)量單位。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)產(chǎn)品，該標(biāo)準(zhǔn)即為申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)產(chǎn)品的材 料、用途、生產(chǎn)工藝（適用時(shí)）、組合件配合方式（適用時(shí)）應(yīng)與檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)相一 致。尚未頒布國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)產(chǎn)品，申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的材質(zhì)、 用途、性 能等特點(diǎn)，設(shè)立相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和技術(shù)要求，自行擬定產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)， 并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。提供標(biāo)準(zhǔn)編制和起草說明，提供項(xiàng)目、方法、指標(biāo)設(shè)立的依 據(jù)等內(nèi)容。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需包含包裝系統(tǒng)安全性、保護(hù)性、功能性的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。根據(jù)包裝系統(tǒng)產(chǎn)品種類及其適用劑型的不同，

15、提供安全性檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)項(xiàng) 目、限度及其依據(jù)，如金屬離子、細(xì)菌內(nèi)毒素、 細(xì)胞毒性檢查、致敏試驗(yàn)、皮內(nèi) 刺激試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)，溶血試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目。根據(jù)包裝系統(tǒng)產(chǎn)品種類及其適用劑型的不同， 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需包含材料、容 器的阻隔性能和密閉性能等相應(yīng)的保護(hù)性檢測(cè)項(xiàng)目： 如避光、防潮、隔絕氣體（氧 氣、水分、氮?dú)?、二氧化碳透過率等）、密閉、防止微生物污染等保護(hù)性檢測(cè)項(xiàng) 目?？墒褂盟幍涞确椒ㄟM(jìn)行透光性，防潮性，微生物限度和無菌測(cè)試。必要時(shí)， 除藥典等標(biāo)準(zhǔn)里列出的這些測(cè)試以外， 可以增加有關(guān)性能測(cè)試（如氣體傳導(dǎo)，溶 劑滲漏，容器完整性）。提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖（尺寸）。4.2 分析方法的驗(yàn)證提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

16、中各項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。4.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。 如 和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)起 草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、 方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的 制定依據(jù)。5批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于3個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告（自檢報(bào)告和有資質(zhì)檢驗(yàn)單位的檢驗(yàn)報(bào) 告），批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按照產(chǎn)品申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品的全部項(xiàng)目的檢驗(yàn)。6穩(wěn)定性研究提供包裝系統(tǒng)自身的穩(wěn)定性研究資料。描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研 究。6.1 穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì) 變化趨勢(shì)進(jìn)

17、行分析，并提出貯存條件和有效期。6.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附 件。6.3 說明產(chǎn)品包裝及選擇依據(jù)。7安全性研究對(duì)于新材料的包裝容器，需提供產(chǎn)品及所用原材料的安全性（生物學(xué)和毒理 學(xué)）評(píng)價(jià)資料，境內(nèi)外的使用記錄以及醫(yī)用證明性資料。 具體產(chǎn)品安全性資料可 參考各產(chǎn)品相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行。用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統(tǒng)，無明確證據(jù)應(yīng)用于此類包裝的材料和添加劑，需提供相應(yīng)的毒理學(xué)研究報(bào)告。為證明相容性，對(duì)有可能與包裝物料發(fā)生相互作用和可能將析出物質(zhì)帶給病人的藥品，應(yīng)提交提取/毒理學(xué)研究和安全評(píng)價(jià)資料。應(yīng)提交結(jié)構(gòu)已知可提取物（包括結(jié)構(gòu)已知且

18、毒理學(xué)數(shù)據(jù)明確 的可提取物，以及結(jié)構(gòu)已知但毒理學(xué)數(shù)據(jù)不明確的的可提取物）以及未知可遷移 物質(zhì)的安全評(píng)價(jià)資料。用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統(tǒng)，根據(jù)配方申請(qǐng)人應(yīng)提供提取 試驗(yàn)信息、以及潛在的可遷移物信息，供制劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行制劑與包裝系統(tǒng)的相 容性試驗(yàn)使用。根據(jù)相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，說明包裝系統(tǒng)與某些藥物是否相容及可能 存在安全隱患。不同產(chǎn)品相容性研究資料可參考各產(chǎn)品相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行。注：此次申請(qǐng)的包裝系統(tǒng)如果涉及多個(gè)組件， 除包裝系統(tǒng)填報(bào)完整的申報(bào)資 料外，每個(gè)配件需分別提供資料2.2 資料7。第二部分 藥用輔料的資料要求品種名稱：XXXXX申請(qǐng)人：XXXXX制劑應(yīng)用情況：境內(nèi)外尚未使用已在境

19、外使用尚未在境內(nèi)使用已在境內(nèi)制劑使用擬用制劑給藥途徑：注射 口服吸入眼用局部及舌下透皮其他承諾本項(xiàng)擬注冊(cè)的藥用輔料，已經(jīng)嚴(yán)格按照國(guó)家發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)、藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則以及技術(shù)要求，進(jìn)行了充分的研究，研究過程科學(xué)、規(guī)范、完整，研究數(shù)據(jù)真 實(shí)。本申請(qǐng)人對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)信息以及研究資料的真實(shí)性承擔(dān)完全法律責(zé)任，確保申請(qǐng)資料真實(shí)、 完整、準(zhǔn)確，確保研究過程規(guī)范、可溯源。如本申請(qǐng)人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請(qǐng)人自行承擔(dān)。我已經(jīng)清楚了解以上要求，并冋意簽署以上承諾是否一、目錄1 企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址1.2企業(yè)證明性文件1.3研究資料保存地址2輔料基本信

20、息2.1名稱2.2結(jié)構(gòu)與組成2.3理化性質(zhì)及基本特性2.4境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途2.5國(guó)內(nèi)外藥典收載情況3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制3.2物料控制3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.4工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)4特性鑒定4.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究4.2雜質(zhì)研究4.3 特能特性5質(zhì)量控制5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.2分析方法的驗(yàn)證5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)6批檢驗(yàn)報(bào)告7穩(wěn)定性研究7.1穩(wěn)定性總結(jié)7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7.3包裝及選擇依據(jù)8藥理毒理研究、申報(bào)資料正文及撰寫要求1 企業(yè)基本信息1.1 企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址。注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線和經(jīng)緯

21、度。1.2 企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（1）企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。如企業(yè)同時(shí)持有其他類型許可證，也應(yīng)同時(shí)提 供其復(fù)印件，如藥品生產(chǎn)許可證 食品添加劑生產(chǎn)許可證及相關(guān)認(rèn)證文件 等。（2 ）對(duì)于申請(qǐng)藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：申請(qǐng)藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件， 包括藥用明 膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、 藥品生 產(chǎn)許可證、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件；申請(qǐng)膠囊用明膠、藥用明膠的， 應(yīng)提供明膠制備原料的來源、種類、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證明。境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國(guó)代表機(jī)構(gòu)提交以下證明文件（參照

22、進(jìn)口藥品注冊(cè)有關(guān)規(guī)定）：（1 ）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)注冊(cè)的授權(quán)文書、公證文件及其 中文譯文。中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國(guó)境內(nèi)辦事機(jī) 構(gòu)的外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證。（3）產(chǎn)品在國(guó)外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國(guó)注冊(cè)需特別說明的 理由。（4）申報(bào)藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進(jìn)口的， 須提供制備膠囊的主要原材料一一明膠的制備原料的來源、種類等相關(guān)資料和 證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國(guó)家的政府證明文件。1.3 研究資料保存地址提供藥用輔料研究資料的保存地址， 應(yīng)精確

23、至門牌號(hào)。如研究資料有多個(gè)保 存地址的，都應(yīng)提交。2輔料基本信息2.1名稱提供輔料的中文通用名（如適用，以中國(guó)藥典名為準(zhǔn)）、英文通用名、漢語(yǔ) 拼音、化學(xué)名、化學(xué)文摘（CAS）號(hào)。如有UNII號(hào)及其他名稱（包括國(guó)內(nèi)外藥 典收載的名稱）建議一并提供?；旌陷o料應(yīng)明確所使用的單一輔料并進(jìn)行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實(shí)際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在申請(qǐng)資料中或 在藥品注冊(cè)時(shí)進(jìn)行提供。2.2 結(jié)構(gòu)與組成提供輔料的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，大分子輔料的需填寫分子量范圍。膠 囊等系列輔料需填寫主要成分；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明?；旌陷o料應(yīng)提交每一組份的結(jié)構(gòu)信息。2.3 理化

24、性質(zhì)及基本特性提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、 熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液 pH、粒度以及功能相關(guān)性指標(biāo)等?；旌陷o料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。2.4 國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途241 其他國(guó)家的相關(guān)證明文件提供申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品在國(guó)外作為藥用輔料獲得過的批準(zhǔn)證明文件（如適用）。2.4.2 用途信息提供申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的， 應(yīng)提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未 有使用該輔料的藥品獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑以及正在使 用該輔料進(jìn)行注冊(cè)的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不希望的給

25、藥途徑， 也應(yīng)予以 明確。2.5 國(guó)內(nèi)外藥典收載情況提供該藥用輔料被國(guó)內(nèi)外藥典及我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的信息。3生產(chǎn)信息3.1 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑 等。如為化學(xué)合成的藥用輔料，還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時(shí)間、催化 劑等）及其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、 分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要 工藝步驟、各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝 參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。提供所用化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)、植、礦物原料的來源、學(xué)名。對(duì)

26、于直接或者間接來源于人或動(dòng)物的組織、器官等材料的輔料，該輔料的生 產(chǎn)工藝中須有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交：生產(chǎn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠12檢驗(yàn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠123.2 物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料 （如起 始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下物料控制信息物料名稱來源注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟注：如動(dòng)物來源、植物來源、化學(xué)合成等

27、。提供以上物料的來源、質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包 括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟），提供關(guān)鍵過程控 制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持 關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要 的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.4 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)提供工藝驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料。3.5 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)

28、（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步 驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 （包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究。注2 :說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。4特性鑒定4.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究（1）結(jié)構(gòu)確證研究提供藥用輔料的結(jié)構(gòu)確

29、證研究資料。結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、 純度、批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜 并進(jìn)行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立標(biāo)準(zhǔn)品 /對(duì)照品 或?qū)⑤o料與其天然類似物進(jìn)行比較。對(duì)于生物制品具體見 ICH關(guān)于生物技術(shù)/生 物產(chǎn)品的指南。對(duì)來源于化學(xué)合成體或來源于動(dòng)/植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述 其特性，并進(jìn)行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。（2 ）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)研究資料，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、 熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液 PH,、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用 于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度、來源等。4.2 雜質(zhì)研究應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進(jìn)行雜質(zhì)研究。對(duì)于小分子輔料，以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì), 無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑等），分析雜質(zhì)的來源（合成原