急性淋巴細胞白血病患兒侵襲性真菌感染的臨床分析

1、急性淋巴細胞白血病患兒侵襲性真菌感染的臨床分析    摘要 目的：了解本院急性淋巴細胞白血病患者化療后出現(xiàn)侵襲性真菌感染的發(fā)病率及高危因素，探討有效的預(yù)防措施。方法：對本院2007年1月2010年12月期間新確診并化療的急性淋巴細胞白血病患者187例進行了回顧性調(diào)查分析。結(jié)果：187例急性淋巴細胞白血病患兒共發(fā)生真菌感染38例次，真菌感染率為20.32%，侵襲性真菌感染17例次，感染率為9.09%，占真菌感染的44.73%。真菌感染部位主要為口腔，侵襲性真菌感染主要為肺部，發(fā)生真菌感染的危險因素有住院時間、中性粒細胞缺乏持續(xù)時間、長期使用抗生素等。結(jié)論：

2、急性淋巴細胞白血病化療期間，縮短住院時間，合理使用抗生素，在粒細胞持續(xù)降低期間，應(yīng)用粒細胞集落刺激因子，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物，可有效降低侵襲性真菌感染。 關(guān)鍵詞 急性淋巴細胞白血?。粌和?；侵襲性真菌感染；臨床分析 Clinical analysis of invasive fungus infections in children with acute lymphoblastic leukemia JIANG Xiaomei1, ZHENG Mincui1, WU Pan1, LI Wanli1, YANG Haixia1, ZHANG Benshan1, DENG Ying1, YANG Z

3、hen2* 1.Department of Hematology, Hunan Children Hospital, Hunan Province, Changsha 410007, China; 2.Department of Oncology, Xiangya Hospital Central-south University, Hunan Province, Changsha 410008, China Abstract Objective: To investigate the incidence and high risk factors of invasive fungus inf

4、ections in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who had received chemotherapy in our hospital, and try to find the effective measure of prevention fungus infections. Methods: We reviewed all children (187 patients) with ALL who received chemotherapy from January 2007 to December 2010. Re

5、sults: 38 fungus infections occurred in 187 children with ALL, fungus infections rate was 20.32%, 17 cases was occurred invasive fungus infections, the infections rate was 9.09%. The primary fungus infections location was oral cavity, the primary invasive fungus infections location was lung. The hig

6、h risk factors of fungus infections include: length of in hospital, length of agranulocytosis, long term antibiotics therapy ect. Conclusion: Shortening the term of in hospital, adequate antibiotics therapy, using granulocyte colony-stimulating factor if agranulocytosis can depress the opportunity o

7、f invasive fungus infections when the patients received chemotherapy. Key words Acute lymphoblastic leukemia; Children; Invasive fungus infections; Clinical analysis 兒童白血病患者由于化療藥物的使用，其白細胞和粒細胞將會不同程度的減少。在白細胞計數(shù)1.0×109/時，白血病患者醫(yī)院感染率高達94.11%95.28%1-2。而由于患者抵抗力低下，感染往往極其嚴重，尤其是真菌感染率也在逐年增加，可達13.8%21.91%3-

8、4，且真菌感染的死亡率，尤其是深部真菌感染的死亡率又非常高，因此，分析白血病患者化療后真菌感染的特點，為有效預(yù)防真菌感染提供依據(jù)，以便盡可能降低真菌感染率，可以在一定程度上提高白血病的化療效果。 1 資料與方法 1.1 一般資料 2007年1月2010年12月湖南省兒童醫(yī)院血液內(nèi)科新確診并化療的急性淋巴細胞白血病患者，隨訪觀察至2011年3月，入組患兒共187例，其中，男99例，女88例，平均年齡2.5歲；住院時間2102 d，平均15.4 d。共發(fā)生真菌感染38例次，真菌感染率為20.32%，其中侵襲性真菌感染17例次，感染率為9.09%，占真菌感染的44.73%。 1.2 化療方案 200

9、7年1月2008年12月采用上海兒童醫(yī)學中心ALL Protocol 2005方案，2009年1月2010年12月采用北京市兒童醫(yī)院CCLG-ALL 2008方案化療。 1.3 急性淋巴細胞白血病診斷標準 依據(jù)張之南的血液病診斷及療效標準5，并在化療前均進行MICI分型。白血病侵襲性真菌感染診斷標準：分為確診感染，臨床診斷以及擬診6-7。 1.4 統(tǒng)計學方法 采用描述性統(tǒng)計學方法，組間比較采用2檢驗。 2 結(jié)果 2.1 真菌感染的發(fā)病率，病原學及感染部位 187例急性淋巴細胞白血病患兒共發(fā)生真菌感染38例次，真菌感染率為20.32%，侵襲性真菌感染17例次，感染率為9.09%，占真菌感染的44

10、.73%。真菌感染部位主要為口腔，侵襲性真菌感染部位主要為肺部。 17例侵襲性真菌感染患者中確診7例，臨床診斷6例，擬診4例。發(fā)生的部位分布為：11例為肺部感染，其中有病原學依據(jù)2例（均為活檢結(jié)果），1例為毛霉菌，1例為曲霉菌，其他9例根據(jù)臨床癥狀和肺部CT改變及G 試驗診斷；2例為隱球菌腦膜腦炎（1例為腦脊液培養(yǎng)確診，1例為臨床診斷）；3例為敗血癥（血培養(yǎng)陽性均為白色念珠菌）；1例為腸道感染。 2.2 真菌感染發(fā)生階段 17例患兒中3例發(fā)生在確診急性淋巴細胞白血病后VDLD誘導化療階段，其中有1例化療后出現(xiàn)持續(xù)中性粒細胞缺乏，反復發(fā)熱，咳嗽，咳痰等，聯(lián)合使用廣譜抗生素效果差，并出現(xiàn)左肺不張，

11、經(jīng)纖維支氣管鏡檢查，活檢結(jié)果為毛霉菌感染，4例發(fā)生在維持化療階段，其他10例均發(fā)生在中間化療環(huán)節(jié)。 2.3 真菌感染發(fā)生的易感因素分析 對所有患兒進行下例因素的分析：年齡，性別，住院時間，中性粒細胞數(shù)，中性粒細胞小于0.5×109/L持續(xù)時間，廣譜抗生素使用時間，是否聯(lián)合使用廣譜抗生素（2種抗生素以上），是否有中心靜脈置管，是否行抗真菌預(yù)防治療等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院天數(shù)，中性粒細胞減少的持續(xù)時間，抗生素使用數(shù)目及預(yù)防性抗真菌治療等與侵襲性真菌感染相關(guān)，經(jīng)2檢驗，均P0.05，見表1。 2.4 抗真菌治療療效與轉(zhuǎn)歸 在已行預(yù)防性抗真菌治療的患兒中，1例已用氟康唑治療有效未再更換藥物，其余均

12、用兩性霉素B治療，其中6例好轉(zhuǎn)后改口服伏立康唑治療。17例患者中痊愈8例，好轉(zhuǎn)5例，死亡3例，無效1例，病死率為17.65%，死亡病例分別為：1例隱球菌腦膜腦炎，1例肺部毛霉菌感染并左肺不張，1例真菌性腸炎。無效病例為1例真菌性肺部感染患兒，在治療過程中因經(jīng)濟原因放棄后失訪。 3 討論 深部真菌病（又稱侵襲性真菌感染，IFI）是急性白血病患者治療后引起發(fā)病與死亡的一個重要原因8。已成為威脅兒童血液腫瘤生存和影響原發(fā)病治療的重要并發(fā)癥。近20余年來深部真菌感染呈持續(xù)增多趨勢， 美國醫(yī)院感染監(jiān)測資料顯示深部真菌病居院內(nèi)感染第4位，但病死率居首位。Pagano等對各種侵襲性真菌感染的破壞性進行了調(diào)查

13、，發(fā)現(xiàn)深部真菌感染是極具破壞性的，曲霉和念珠菌感染死亡率為33%和42%9，而在另外一些報道中甚至可以看到，在難治性IA患者中死亡率更可高達90%。 Martin G等研究了19792000年美國血行感染病原體的變化發(fā)現(xiàn)，過去的20年，深部真菌病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增長。深部真菌感染的病原主要為條件致病真菌，其中念珠菌屬、曲霉菌屬及隱球菌屬超達70%80%，尤其是念珠菌是臨床上最重要的真菌，而白色念珠菌尤其重要。正常情況下該菌屬與人類共生，在體內(nèi)微生物平衡被打破的情況下，成為機會性病原菌，可導致皮膚、黏膜及侵襲性的感染。本組資料中3例真菌血癥均為白色念珠菌，亦與此相符。 深部真菌病感染中以

14、呼吸道真菌感染最常見，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)及真菌血癥。本組資料中肺部感染亦居首位，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與真菌血癥。真菌感染的主要部位為口腔，深部真菌感染以吸入為主，而且化療的患兒，易出現(xiàn)口腔潰瘍，當患兒抵抗力下降時，上呼吸道真菌感染易向下蔓延引起肺部感染。 本組資料中患者住院時間超過30 d真菌感染率增高，住院時間延長，增加了醫(yī)院感染的風險，真菌感染相對也會增加。而且醫(yī)院感染的病原菌相對耐藥率較高，治療難度增大，抗生素使用時間延長，也增加了真菌感染的機會。但本組資料中年齡與真菌感染無明顯相關(guān)，與柯愛紅等10，路瑾等3報道的不一致，考慮可能與樣本量有關(guān)。而且我們面對的均為小孩，本

15、院為有陪病房，陪護人員均為12人，這也可能影響了結(jié)果。 本組資料顯示，本調(diào)查初，考慮中性粒細胞數(shù)目及中性粒細胞減少的持續(xù)時間，是否聯(lián)合使用抗生素及抗生素使用時間均可能為真菌感染的易感因素。但本組資料卻最終顯示中性粒細胞數(shù)目及是否聯(lián)合使用抗生素與真菌感染無明顯相關(guān)性，僅其持續(xù)時間與感染相關(guān)。 Hammond SP等9認為持續(xù)較長時間中性粒細胞缺乏的患者更易發(fā)生侵入性真菌?。↖FD）。AJ Ullmann等11的研究也顯示，突破性IFI的預(yù)測因素包括中性粒細胞減少的持續(xù)時間。中性粒細胞具有吞噬，殺菌功能，當粒細胞缺乏時，感染率將明顯增加，真菌感染也會增加?；熀罅＜毎狈r，患者應(yīng)入住層流病房，實

16、行保護性隔離，并使用重組人粒細胞集落刺激因子。對于中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥，治療期間中性粒細胞的恢復情況是至關(guān)重要的預(yù)后影響因素。一項納入476例癌癥伴念珠菌血癥患者的回顧性研究顯示，中性粒細胞持續(xù)減少導致治療失敗的概率增高12。 廣譜抗生素應(yīng)用時間超過14 d者其真菌感染率為14.08%，明顯大于使用時間小于14 d者（1.79%）。白血病患者化療后易出現(xiàn)細菌感染，抗生素的使用是必不可少的。但是抗生素的長期使用，尤其是聯(lián)合使用，易造成人體的菌群失調(diào)，繼發(fā)真菌感染。因此，必需合理使用抗生素，盡量在感染初期，盡早行病原學檢查，根據(jù)藥敏實驗用藥。 由于中心靜脈置管等侵入性操作，增加了白血病患

17、兒的醫(yī)院感染率，但本組資料中，中心靜脈置管并沒有增加白血病患兒侵襲性真菌感染發(fā)生的概率，可能與病例少或病例的選擇有關(guān)。 預(yù)防性抗真菌治療，可以明顯降低侵襲性真菌感染發(fā)病率（5.83%14.93%），而且本組資料中有1例肺部感染患兒，在感染初期應(yīng)用了氟康唑預(yù)防治療，最終臨床診斷后，氟康唑治療有效，未再更換抗真菌藥，并最終治愈。這樣同時縮短了治療時間。 總之，為了減少急性淋巴細胞白血病患兒化療后侵襲性真菌感染的發(fā)病率，盡量減少患兒住院時間，在出現(xiàn)粒細胞缺乏時，應(yīng)加強保護性隔離，使用粒細胞集落刺激因子縮短粒細胞缺乏時間。在合并有感染時，盡早行病原學檢查，合理使用抗生素，并合理應(yīng)用預(yù)防性抗真菌治療，而

18、且這已經(jīng)進入2009年更新的白血病患者抗真菌預(yù)防指南?？拐婢委煆娬{(diào)早期足療程，氟康唑及兩性霉素B是治療急性淋巴細胞白血病侵襲性真菌感染的有效藥物。 參考文獻 1葉芳,高芳,喬振華,等.血液病合并感染的臨床特征分析及防治措施探討J.臨床醫(yī)藥實踐雜志,2003,12(2):96-98. 2胡龍華,王文丁,賈坤如,等.血液病患者醫(yī)院感染與白細胞數(shù)關(guān)系的研究J.中華醫(yī)院感染學雜志,2002,12(3):191-192. 3路瑾,盧錫金,鮑立,等.初治急性白血病誘導化療期間侵襲性真菌感染臨床分析J.中國實用內(nèi)科雜志,2009,29(3):256-257. 4邵劍峰,林茂芳,鐘永根,等.急性白血病患者醫(yī)

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