唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效分析

1、中國(guó)腫瘤臨床2009年第36卷第12期唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效分析匡黎謝正強(qiáng)關(guān)鍵詞李洪波唑來(lái)膦酸李宏章放療權(quán)瑞泉李平鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院放化療科（湖北省十堰市442008）骨轉(zhuǎn)移癌骨骼是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，30%70%的惡性腫瘤會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移癌常見(jiàn)的并發(fā)癥有骨痛、病理性骨折、骨髓壓迫以及惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）1等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。自2005年1月至2007年2月我們將放射治療和唑來(lái)膦酸聯(lián)合使用治療骨轉(zhuǎn)移取得了較滿(mǎn)意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。1材料與方法1.1臨床資料收集資料完整的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病例83例，83例骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者均有原發(fā)腫瘤灶病理診斷、骨轉(zhuǎn)

2、移灶ECT、MR或X線診斷和患者骨轉(zhuǎn)移灶處疼痛主訴，其中男性61例，女性22例，肺癌33例，乳腺癌18例，大腸癌10例，鼻咽癌7例，前列腺癌7例，肝癌3例，食管癌1例，胃癌3例，甲狀腺癌1例，骨轉(zhuǎn)移部位主要有：脊柱、骨盆、股骨、顱骨、肩胛骨、肋骨等。其中65例患者為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，僅18例為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者首先選取疼痛劇烈的部位進(jìn)行局部放療。41例患者采用唑來(lái)膦酸聯(lián)合局部放射治療（聯(lián)合組），平均年齡54.3歲，同期42例進(jìn)行姑息性局部放療（單放組），平均年齡58.2歲。1.2治療方法疼痛1）疼痛程度根據(jù)VRS分級(jí)法進(jìn)行分級(jí)。2）止痛療效評(píng)價(jià)：顯效：疼痛減輕2個(gè)級(jí)差；有效：疼痛減輕1個(gè)級(jí)差；

3、無(wú)效：疼痛不減輕或加重。3）總有效率為顯效加有效。治療前后和治療通訊作者：謝正強(qiáng)體力狀況改善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)骨轉(zhuǎn)移灶消退治療有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依照實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)檢查：血、尿常規(guī)，肝、腎痛、骨痛）、疲乏、惡心、嘔吐，對(duì)患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。2結(jié)果2.1鎮(zhèn)痛及活動(dòng)能力評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。表1聯(lián)合組和單放組療效比較例（%）Table1Comparisonofresonseratebetweenthecombinedtreatment聯(lián)合組與單放組止痛有效率分別為95.1%和78.5%，有著顯著性差異（P0.05）2.2疼痛緩解時(shí)間兩組在疼痛控制顯效時(shí)間及在疼痛緩解持續(xù)時(shí)間上也有著顯著差異（P0.05）。

4、2.3療效不同病理來(lái)源的骨轉(zhuǎn)移療效無(wú)顯著差異，不同分割劑量放療療效無(wú)顯著差異。2.4不良反應(yīng)（唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效分析679使用唑來(lái)膦酸組（聯(lián)合組）主要表現(xiàn)為發(fā)熱（11/41），消化道反應(yīng)（7/41），低血鈣（2/41），血清肌苷輕度升高（3/41）和蛋白尿（2/41）。單放組無(wú)明顯不良反應(yīng)。表2緩解時(shí)間比較聯(lián)合組鎮(zhèn)痛顯效快，患者能很快感覺(jué)到治療的效果，且持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于單放組3討論對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，是目前抗癌治療尚難以根治的晚期癌癥，總體策略是采取以緩解癥狀，改善生活質(zhì)量為目標(biāo)的姑息治療。主要的治療方法有止痛藥治療、外照射、內(nèi)照射（放射性核素）、雙膦酸鹽類(lèi)藥物、化療等，單

5、用任何一種方法，效果均不甚理想，一般認(rèn)為應(yīng)該采取綜合治療措施。放射治療止痛作用起效快而持久，可達(dá)到80%90%的疼痛緩解率，還可預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生，其作用原理是抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，使膠原蛋白合成增加，繼之，血管纖維基質(zhì)大量產(chǎn)生，成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨2，故被作為首選姑息療法。但多發(fā)性病變?nèi)艚o予廣泛照射則毒副作用明顯，而放療很難兼顧到每一個(gè)部位，且單一病灶若放射治療后疼痛再發(fā)，也難以行再次放射治療，而且理想顯效需要數(shù)周時(shí)間，不能很快使患者疼痛緩解。唑來(lái)膦酸是第一個(gè)也是唯一被批準(zhǔn)用于治療各種腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的雙膦酸鹽，包括多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及其他實(shí)體瘤3骨轉(zhuǎn)移

6、導(dǎo)致的各種骨相關(guān)事件（SREs），緩解患者骨痛、病理性骨折等癥狀，改善患者的生存質(zhì)量，并且耐受性較好。主要藥理作用是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來(lái)抑制骨吸收4。還可以降低血清鈣和磷的水平，增加尿鈣和磷的排泄，使腫瘤相關(guān)高鈣血癥患者的血鈣水平恢復(fù)正常。也可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制血管生長(zhǎng)，直接影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)5，是目前FDA批準(zhǔn)的唯一對(duì)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移有效的雙膦酸鹽。它被證實(shí)除對(duì)溶骨性骨轉(zhuǎn)移有效外，還對(duì)混和性及成骨性骨轉(zhuǎn)移有顯著的臨床療效6。而Reid等7報(bào)道唑來(lái)膦酸對(duì)于其他雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療失敗的患者也可取得較好的療效。其卓越的療效和較短的輸注時(shí)間，唑來(lái)膦酸成為癌癥骨轉(zhuǎn)移的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

7、但其治療效果仍有其局限性，國(guó)內(nèi)張力8報(bào)道單純唑來(lái)膦酸治療骨痛有效率僅為61.9%。唑來(lái)膦酸與放療同時(shí)應(yīng)用能起到協(xié)同止痛作用，其中放療有效殺滅局部骨轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，抑制骨破壞，但放療緩解骨痛需要一定時(shí)間才能顯效。而唑來(lái)膦酸選擇性阻擋破骨細(xì)胞的骨溶解吸收作用，并誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤新生血管形成，抑制羥磷灰石溶解。兩種療法在時(shí)間和空間上有協(xié)同和互補(bǔ)作用。本研究表明單純放療治療骨痛的有效率78.5%，將唑來(lái)膦酸與放療同時(shí)應(yīng)用有效率達(dá)95.1%，遠(yuǎn)高于單純放療，且聯(lián)合治療能夠使患者較早地?cái)[脫疼痛，在緩解時(shí)間上要明顯長(zhǎng)于單純放療，可以有效地改善患者的生存質(zhì)量。唑來(lái)膦酸的副作用輕，本組患者均可耐受

8、，不影響療效。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，唑來(lái)磷酸常見(jiàn)不良反應(yīng)有類(lèi)感冒樣癥狀（發(fā)熱、疲乏、骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛）、惡心、嘔吐、頭暈、水腫、手指發(fā)麻、低鈣血癥等，對(duì)腎功有輕度影響，有1%的患者可出現(xiàn)34度的腎功能損傷，這與唑來(lái)膦酸的快速腎排泄有關(guān)，其他與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)低于5%3，如少見(jiàn)的副作用有下頜骨壞死（ONJ）9，嚴(yán)重的低鈣血癥10等。因此，我們?cè)谥委熤袉未谓o藥劑量4mg，輸入時(shí)間15min，在治療期間充分水化，對(duì)患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。本研究中，患者發(fā)熱占26.8%（11/41），持續(xù)1天左右，出現(xiàn)血清肌苷輕度升高3例，2例蛋白尿，持續(xù)約10天，均對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。綜合治療已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療發(fā)展

9、的必然趨勢(shì)，但治療模式仍然處于探索性研究階段，如怎樣安排各種治療方法的時(shí)序，唑來(lái)膦酸使用的次數(shù)，長(zhǎng)期使用后的副反應(yīng)等。最終目的均是盡快且能持久有效緩解骨痛，阻止骨骼病變的進(jìn)展，預(yù)防和延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生，進(jìn)一步提高骨轉(zhuǎn)移癌患者的生存質(zhì)量及生存期。參考文獻(xiàn)1LiptonA.ManagementofbonemetastasesinbreastcancerJ.CurrTreatOptionsOncol,2005,6(2):161-171.2殷蔚伯,余子豪,徐國(guó)鎮(zhèn),主編.腫瘤放射治療學(xué)M.第四版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008.1195.3WellingtonK,GoaKL.Zoledroni

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