呼吸道病毒感染與小兒哮喘的相關(guān)性研究進(jìn)展

1、    呼吸道病毒感染與小兒哮喘的相關(guān)性研究進(jìn)展張 強(qiáng) 2005-12-13 13:11:15 中華實(shí)用醫(yī)藥雜志 2003年12月第3卷第24期支氣管哮喘是當(dāng)今世界最常見的慢性、炎癥性疾病之一。近年來，哮喘機(jī)制及治療方面進(jìn)展迅速。目前認(rèn)為哮喘的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多因素、多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果，表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性（AHR）、可逆性氣流受阻和氣道重建 1 。雖然具體的病因尚不明，但和其它過敏性疾病一樣，特異性體質(zhì)和過敏原接觸被認(rèn)為是發(fā)病的主要原因。然而近幾十年來，西方國家哮喘患病率顯著上升，這顯然不能用遺傳基因的變化造成的體質(zhì)改變來解釋。環(huán)境因素

2、的變化，特別是傳染性因子如病毒，亦有不可忽視的作用。病毒感染影響哮喘死亡率季節(jié)性高峰的有關(guān)報(bào)道支持病毒感染與哮喘的關(guān)系。有報(bào)道認(rèn)為病毒感染是引起兒童哮喘發(fā)作的重要原因，83%兒童哮喘發(fā)作是由于病毒感染而觸發(fā)的 2 ，并且是嬰幼兒時(shí)期重要致敏因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，呼吸道病毒感染可增加喘息發(fā)作頻率，并使哮喘病情惡化。病毒感染與哮喘之間的關(guān)系甚為密切，現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)加以綜述。1 引起哮喘的常見病毒近2030年來，由于診斷技術(shù)的進(jìn)步，特別是聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）的應(yīng)用，病毒感染與哮喘的關(guān)系得到進(jìn)一步的認(rèn)識:與各種變應(yīng)原相比，呼吸道病毒感染更易引起哮喘發(fā)作，它與85%的兒童哮喘和50%的成人哮喘發(fā)作有關(guān) 3

3、 。雖然支原體和衣原體感染在哮喘中的作用也日益得到關(guān)注，但有報(bào)道表明 4 ，它們在哮喘患者中的陽性率遠(yuǎn)較鼻病毒（RV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒（ADV）低。細(xì)菌則很少引起AHR。在英國，隨著哮喘發(fā)病率的上升，急性呼吸道病毒感染的住院率也持續(xù)上升，而同期細(xì)菌感染的病例則有所下降，病毒與哮喘的關(guān)系及它在哮喘發(fā)生、發(fā)展和流行的作用引起了人們的關(guān)注。引起哮喘的常見病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感、副流感病毒、冠狀病毒和腺病毒等。1.1 鼻病毒（Rinovirus，RV） 被認(rèn)為與哮喘的關(guān)系最為密切。Calhoun等觀察人RV感染前、感染期間及感染后1個(gè)月氣道炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)RV可促進(jìn)快速的

4、抗原誘導(dǎo)組胺釋放，感染恢復(fù)后氣道對變應(yīng)原的高反應(yīng)性持續(xù)46周 2 ;RV有100多個(gè)血清型 5 ，因此較其它病毒更易引起上呼吸道感染和哮喘發(fā)作。與以往認(rèn)為RV主要侵犯上呼吸道不同，它在感染初期就可直接侵犯下呼吸道，因此有助于理解與AHR的直接關(guān)系。RV可增加上皮細(xì)胞的通透性，但很少真正引起氣道上皮組織損傷，故免疫機(jī)制被認(rèn)為是RV引起哮喘惡化的原因。RV誘導(dǎo)IL-6、8、16、RANTES、TNF-、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、G-CSF和IgE的生成;促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺;使外周血中性粒細(xì)胞增加;引起氣道上皮EOS和T淋巴細(xì)胞浸潤。與哮喘有關(guān)的免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)中，ICAM-1被認(rèn)為起主

5、要作用。ICAM-1由RV誘導(dǎo)，是90%以上RV賴以結(jié)合的受體，在氣道上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)都有表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移和活化。RV通過核因子-B（NF-B）依賴性機(jī)制促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，繼而激活T細(xì)胞。T細(xì)胞的活化過程可為抗I-CAM-1的單抗阻斷。這種激活依賴于PBMC，活化程度與PBMC數(shù)量呈正相關(guān)。因此RV可能首先通過ICAM-1與PBMC特異性結(jié)合，由PBMC處理RV抗原，再通過整合素和細(xì)胞間粘附分子的相互作用，將活化信號傳遞給T細(xì)胞，產(chǎn)生IL-5和EOS的趨化因子RANTES，促進(jìn)EOS的生成和浸潤。盡管ICAM-1放大了炎癥反應(yīng)，但似不能決定免疫反應(yīng)的方向，因?yàn)镽V引

6、起的免疫反應(yīng)中有Th1/Th2兩類細(xì)胞因子的同時(shí)表達(dá)。RV感染一般誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子如干擾素-（IFN-），抑制病毒復(fù)制，但在過敏的個(gè)體，或有IL-4存在的情況下，CD8+T細(xì)胞可向Th2表型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生大量IL-4、5、10，導(dǎo)致EOS浸潤;同時(shí)IFN-生成減少，延緩病毒的清除。Th2型細(xì)胞因子，主要是IL-13的存在，又將大大促進(jìn)ICAM-1在上皮的表達(dá) 4，6 。因此，RV感染在正常人往往是自限的，而在哮喘患者則傾向發(fā)生Th2免疫，引起AHR或哮喘發(fā)生。此外，RV還能潛在刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生前炎性趨化物質(zhì)和細(xì)胞因子，如激肽;激活膽堿和非膽堿能神經(jīng)，增加上皮源性的NO的合成。

7、在吸入抗原后發(fā)生的晚期過敏反應(yīng)具有慢性哮喘的許多重要特征，也是研究哮喘發(fā)病機(jī)制的重要模型。晚期哮喘反應(yīng)（LAR）表現(xiàn)為氣道炎癥、AHR和持久的氣流受阻。RV感染在促進(jìn)早期反應(yīng)的同時(shí)也可引起LAR。支氣管肺泡灌洗液（BAL）提示實(shí)驗(yàn)動物組胺產(chǎn)生增加，下呼吸道EOS增加 7 。此外，RV感染雖主要造成具有特應(yīng)性體質(zhì)的較大兒童和成人的哮喘發(fā)作，但在正常人也可引起超過兩周AHR和PEF下降，氣道上皮T淋巴細(xì)胞和EOS浸潤，且RV感染后3周仍可在呼吸道內(nèi)檢出病毒。1.2 呼吸道合胞病毒（RSV） 引起急性下呼吸道感染和50%以上嬰幼兒的細(xì)支氣管炎。RSV感染引起的哮喘與哮喘類似，但僅有一個(gè)血清型，因此癥

8、狀大多隨幼兒年齡的增長、抗病毒免疫力的增強(qiáng)而逐漸減輕或消失。然而，總的來說，RSV感染可使發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)性顯著增加，約有1/3的病例將發(fā)展為兒童哮喘。血漿RSV特異性IgE、EOS的水平與發(fā)展成哮喘的可能性呈正相關(guān)。鏡下可發(fā)現(xiàn)不同程度的氣道上皮受損、纖毛細(xì)胞缺失、上皮細(xì)胞通透性增加、支氣管周圍單核細(xì)胞浸潤、氣道壁水腫和粘液栓塞。這些因素導(dǎo)致過敏原進(jìn)入粘膜下層的機(jī)會增多，增加了炎性介質(zhì)的釋放和趨化性，降低了支氣管壁受體的功能，增加了氣道膽堿能神經(jīng)的敏感性。RSV反復(fù)感染在正常小鼠中可導(dǎo)致持續(xù)性氣道炎癥、EOS浸潤、AHR和氣道重塑;甚至RSV初次接種即可出現(xiàn)AHR。人類RSV感染同樣可引起明確的

9、Th2型免疫反應(yīng)，包括過敏，IgE、IL-4、IL-5、IL-12增多、IFN-減少和EOS浸潤 6 。這種免疫反應(yīng)可能是病毒表現(xiàn)的糖蛋白作用于CD8+T細(xì)胞引起的。CD4 + T細(xì)胞是抗病毒因子的重要來源，具有極化分泌的特征。病毒感染時(shí)CD4+T細(xì)胞除產(chǎn)生干擾素外，可發(fā)生表型轉(zhuǎn)變導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生及EOS增多。1.3 流感病毒（IV）、副流感病毒（PIV） 有報(bào)道稱測定病毒感染期間人氣道對組胺的反應(yīng)性即速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）增加3倍，并促進(jìn)遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）發(fā)生，LAR較IAR持續(xù)時(shí)間更長，危害更大 8 。它可使病毒趨化、活化炎性細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放活化炎性細(xì)胞、趨化

10、炎性細(xì)胞侵入氣道:動物實(shí)驗(yàn)表明，病毒感染后氣道粘膜及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中炎性細(xì)胞數(shù)增加。豚鼠氣道接種PIV13型后，游離氣管、支氣管條發(fā)現(xiàn)感染后4、8、16天存在BHR，BALF中的炎性細(xì)胞成倍高于對照組，而感染后2天與對照組比較差異無顯著性，提示病毒誘導(dǎo)的BHR與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。氣道上皮細(xì)胞雖不屬炎性細(xì)胞，但與呼吸道病毒感染致炎性細(xì)胞侵入氣道直接相關(guān)。氣道上皮是呼吸道病毒感染的主要場所，是病毒感染最初階段的細(xì)胞因子來源，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)PIV感染時(shí)氣道上皮細(xì)胞也分泌粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)分泌因子（RANT

11、ES）、IL-11等，這些細(xì)胞因子明顯促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道，尤其是RANTES，強(qiáng)力趨化嗜酸細(xì)胞（EOS）、記憶T細(xì)胞等，致使BHR形成。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，呼吸道病毒感染后嗜堿細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，并且T細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子與病毒誘導(dǎo)的嗜堿細(xì)胞組胺釋放相關(guān)。肥大細(xì)胞和組胺在病毒誘導(dǎo)的BHR中起重要作用，大鼠接種PIV13型后7天，細(xì)支氣管肥大細(xì)胞數(shù)增加，基礎(chǔ)的和刺激后的組胺釋放顯著增高，同是伴有BHR，先用抗炎藥物尼多考米鈉或H1 受體拮抗劑處理后，PIVB13感染不形成BHR，這些藥物還可抑制病毒感染后炎性細(xì)胞向呼吸道的流入。Busse等發(fā)現(xiàn)PIV型感染可使兒童氣道IFN-產(chǎn)生增加，IFN-是宿主抗病毒及激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵因子，它增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性促進(jìn)其超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生;促進(jìn)人單核細(xì)胞釋放血小板活化因子，激活的肺泡巨噬細(xì)胞釋放更多的白三烯（LT）B4、血栓烷素B2、前列腺素（PG）F2，最終激活異染性細(xì)胞，加重氣道炎癥 7 。急性呼吸道IV感染時(shí)血液中IL-2水平升高，IL-2又刺激淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生參與型高反應(yīng)性的多種細(xì)胞因子、如IL-3、IL-4、IL