硫酸頭孢匹羅申報(bào)資料3號(hào)

1、化學(xué)藥品3 類第一部分綜述資料資料編號(hào)3硫酸頭孢匹羅立題目的與依據(jù)研 究 機(jī) 構(gòu)： * 藥業(yè)股份有限公司研究機(jī)構(gòu)地址：研究機(jī)構(gòu)電話：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：資料整理人：完 成 日 期： 2003 年 12 月原始資料保存處：聯(lián) 系 人：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：* 藥業(yè)股份有限公司化學(xué)藥品3類硫酸頭抱匹羅申報(bào)資料3號(hào)硫酸頭抱匹羅立題目的與依據(jù)1立題目的與依據(jù)硫酸頭抱匹羅（Cefpirome Sulfate ）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名 Cefrom ,我國于 1999年進(jìn)口，目前已在全球近 20個(gè)國家上市，本品于2001年在我國申請行政保護(hù)獲批準(zhǔn)， 于2004 年4月中止。頭抱匹羅作為第

2、四代頭抱菌素，是已知第三和第四代頭抱菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素。頭抱匹羅是一個(gè)兩性離子，頭抱核帶負(fù)電核，四價(jià)季俊離子基團(tuán)帶正電核，這一結(jié)構(gòu)使 它透過細(xì)菌外膜時(shí)有明顯優(yōu)勢，由于與其他三代頭抱相似的一位上連接的氨基曝口坐基一甲氧亞氨 基，頭抱匹羅對3內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并增強(qiáng)對革蘭氏陽性菌的活性。與頭抱他咤相比，頭抱匹羅有 更優(yōu)越而全面的抗菌作用。對多重耐藥的腸桿菌屬、枸檬酸菌以及產(chǎn)頭抱他咤水解酶的克雷伯菌與 大腸桿菌均有作用。另外，硫酸頭抱匹羅除有第三代頭抱菌素的特征外，還具有如下特征：（1）可快速穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜（常為頭抱曝的、 頭抱曲松57倍）；（2）對位于胞漿周圍的I型 3

3、內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且親合力低；（3）與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS親合力高；（4）其內(nèi)在抗菌活性強(qiáng)于第 3代頭抱菌素。目前該藥在體外及動(dòng)物感染模型中頭抱匹羅卓越的抗菌作用已為世界范圍的大量臨床試驗(yàn)報(bào)告所證實(shí)。國內(nèi)外已成功應(yīng)用于：（1）獲得性嚴(yán)重的下呼吸道感染；（2）白細(xì)胞減少病人感染；（3）重癥監(jiān)護(hù)病人的嚴(yán)重感染；（4）敗血癥/菌血癥；（5）皮膚和軟組織感染；（6）復(fù)雜性上尿道和下尿道 感染。頭抱匹羅作為第四代頭抱類抗生素，其抗菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣，并且維持有效血藥濃度的 時(shí)間更長，市場潛力巨大，開發(fā)本品市場前景樂觀。2國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀和生產(chǎn)，使用情況的綜述2.1 國內(nèi)外有關(guān)該品研究情況綜述2.

4、1.1 藥理研究1）主要藥效頭抱匹羅抗G貓的作用強(qiáng)于頭抱曝的、頭抱他咤、頭抱替安；抗肺炎鏈球菌的作用比抱他咤、頭抱替安強(qiáng)16-32倍；但抗肺炎桿菌、雷氏普羅威登斯菌活性高于頭抱他咤、頭抱替安4-8倍；抗大腸埃希桿菌、陰溝腸桿菌、弗羅因德氏枸檬酸桿菌、摩根氏菌、不動(dòng)桿菌活性比頭抱曝的、頭 抱他咤、頭抱替安強(qiáng) 2 256倍。頭抱匹羅、頭抱他咤對金黃色葡萄球菌的MBC分別為0.78ug/ml和12.5ug/ml ,對綠膿假單胞菌的 MBO別為3.13 ug/ml和1.56 ug/ml 。頭抱匹羅對腸埃希桿菌和粘質(zhì)沙雷菌的殺菌能力比頭抱他咤強(qiáng)。研究頭抱抗菌素對3 內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌作用試驗(yàn)，由于頭抱匹

5、羅受3內(nèi)酰胺酶的影響較小，對陰溝腸桿菌、弗羅因德枸檬酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌的抗菌作用強(qiáng)，而頭抱曝的、頭抱他咤和頭抱替安受陰溝腸桿菌和弗羅因德枸檬酸桿菌產(chǎn)生的3內(nèi)酰胺酶的影響，抗菌能力大大降低。用10只全身感染的ICR小鼠比較抗生素的體內(nèi)抗菌能力，試驗(yàn)表明頭抱匹羅有治療作用。對金黃色葡萄球菌引起的感染頭抱匹羅的EE為0.37mg/ml ,并且抗菌作用比頭抱曝的、頭抱哌酮高89倍，比頭抱他咤強(qiáng) 30倍；對大腸埃希桿菌、肺炎桿菌引起的感染，頭抱匹羅的抗菌作用比頭抱曝的、頭抱他咤、頭抱哌酮強(qiáng)30倍，而對綠膿假單胞菌引起的感染，頭抱匹羅的抗菌活性比頭抱曝的、頭抱哌酮強(qiáng)，但比頭抱他咤弱，經(jīng)過兩次給藥后，其抗菌

6、作用等同于頭抱他咤。2) 一股藥理觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液的影響，發(fā)現(xiàn)給藥量為250mg/kg對自發(fā)運(yùn)動(dòng)量、抗痙攣?zhàn)饔?、排尿、血小板凝集沒有影響；給藥量為500mg/kg對自律神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、坐骨神經(jīng)腓腸肌、血糖、血液凝固無影響；給藥量為1250mg/kg輕度增強(qiáng)睡眠、鎮(zhèn)靜作用，不引起體溫變化；給藥量為10一4mol/L能輕度緩解催產(chǎn)素收縮作用和對自動(dòng)收縮力的抑制；給藥量10 4g/ML對紅細(xì)胞膜抵抗力、橫膈膜神經(jīng)肌肉無影響；動(dòng)物在麻醉狀態(tài)下給藥量為207mg/kg血壓降低，心搏出量、末梢血管阻力減少；動(dòng)物在麻醉狀態(tài)下給藥量為500mg/kg血壓降低，心搏數(shù)減少、呼吸量

7、增加；動(dòng)物在麻醉狀態(tài)下給藥量為200mg/kg血壓升高，心搏數(shù)增加。2.1.2 毒理研究1)急性毒性靜脈給藥高劑量注射后，小鼠輕者立即出現(xiàn)豎尾、全身發(fā)抖，重者四肢抽搐，呼吸急促，小便失禁。死亡多發(fā)生在 3-5分鐘內(nèi)。低劑量注射后未見異常反應(yīng)，亦無死亡。死亡鼠尸檢心、肝、脾、肺、腎等主要臟器，肉眼觀察未見異常。小白鼠靜脈給予硫酸頭抱匹羅后測得的LD50為2933.4(2707.5-3175.6)mg/kg。腹腔給藥15min后，小鼠出現(xiàn)豎尾、全身發(fā)抖，活動(dòng)減少，靜臥，呼吸微弱。嚴(yán)重者2小時(shí)后呼吸困難而死亡，死亡多發(fā)生在 24h內(nèi)。48h后存活小鼠逐漸恢復(fù)正常。死亡鼠尸檢心、肝、脾、肺、腎等主要臟

8、器，肉眼觀察未見異常。腹腔給予硫酸頭抱匹羅后測得的LD50為5236.1（4767.1-5733.8）mg/kg。2）長期毒性小鼠的亞慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明頭抱匹羅的腎毒性較低，給藥劑量在800 1500mg/kg/d小鼠的腎功能出現(xiàn)損傷，進(jìn)行組織學(xué)檢查未見其改變，只在 400mg/kg/d和1600mg/kg/d組的小鼠出現(xiàn) 可逆性蛋白尿。在小鼠的慢性毒性試驗(yàn)中，出現(xiàn)了與其它頭抱菌素相似的溶酶體數(shù)量增多，體積增大的現(xiàn)象（可逆的）。高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)了紅細(xì)胞、血紅素、血細(xì)胞比容減少，但在恢復(fù)期后又恢復(fù)到正常水平。在試驗(yàn)中觀察到小鼠的盲腸增大，這與毒理學(xué)無關(guān)。肝臟重量增加，但未發(fā)現(xiàn)肝的病理學(xué)變化。頭

9、 抱匹羅沒有直接對甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，但能引起甲狀腺的可逆性功能損傷，總體上說甲狀腺 的活性沒有被減弱，而且甲狀腺的改變僅僅在給藥后，出現(xiàn)在高劑量組動(dòng)物身上，對病人來說，這 種危險(xiǎn)不太可能出現(xiàn)。3）致突變培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變檢測試驗(yàn)和嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)的研究結(jié)果表明頭抱匹羅沒有誘變性。4）生殖毒性通過腹腔靜脈給藥，按 200800mg/kg/d時(shí)，在大鼠的妊娠前初期、器官形成期、圍產(chǎn)期、授 乳期和按12.5 50mg/kg/d在家兔器官形成期，藥物對生殖能力、妊娠、分娩、哺乳、新生兒未見 影響；對幼年雄性大鼠，通過皮下給藥200 1000mg/kg/d ,對生殖能力，精子狀態(tài)無影響。2.1.

10、3 藥代動(dòng)力學(xué)研究健康成年男子靜脈注射或靜脈滴注頭抱匹羅，血藥濃度變化與劑量有依賴關(guān)系，高齡患者與成人比較，主消失相半衰期延長，AUC增加，藥物能向痰液、膽汁、腹腔內(nèi)滲出液、創(chuàng)傷滲出液、女性性器官、前列腺和脊髓液等處轉(zhuǎn)移。在健康人體內(nèi)試驗(yàn)，藥物與血漿蛋白結(jié)合率為 8.211.7%。對于腎功能障礙者來說，由于腎功能低下，血中藥物濃度升高，半衰期延長，而尿中排泄率降低， 因此，腎功能患者使用本藥時(shí)，其給藥量和給藥間隔要做調(diào)整。2.1.4 國內(nèi)、外臨床研究頭抱匹羅抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，特別適用于中性粒細(xì)胞減少患者的感染、下呼吸道嚴(yán)重感 染、敗血癥、菌血癥、上下尿道并發(fā)感染及皮膚和軟組織感染。一組37

11、61例世界范圍的臨床療效對照試驗(yàn)，全面觀察了頭抱匹羅的臨床療效及細(xì)菌學(xué)療效， 其中，2335例使用頭抱匹羅，1409例使用對照藥，見表1。表1頭抱匹羅與其它藥物的療效比較感染類型治療方家劑量臨床療效 (%)細(xì)菌學(xué)有效率 (%)icuX頭抱匹羅2g bid37/45(82)13/17(76)頭抱他咤2g tid40/49(82)20/26(77)中性粒細(xì)胞缺乏 患后頭抱匹羅2g bid92/127(72)46/55(84)頭抱他咤2g tid86/119(72)28/42(67)下呼吸道感染頭抱匹羅1g bid130/135(96)112/114(98)頭抱曲松1g bid67/67(100)5

12、9/59(100)頭抱匹羅2g bid436/472(92)207/229(90)頭抱他咤2g bid2g tid140/157(89)152/160(95)53/62(85)81/84(96)敗血癥頭抱匹羅1g 或 2g bid170/176(97)123/138(89)頭抱他咤1g 或 2g bid 2g tid45/50(90)27/30(90)皮膚和軟組織感 染頭抱匹羅1g bid287/301(95)110/138(80)頭抱曲松1g bid99/103(95)52/62(80)亞胺培南0.5g bid44/45(98)7/12(58)尿道感染頭抱匹羅1g bid662/690(96

13、)457/527(87)頭抱他咤1g bid340/356(96)236/276(86)對照試驗(yàn)結(jié)果表明頭抱匹羅的臨床療效和細(xì)菌學(xué)有效率與3 -內(nèi)酰胺類抗生素相似甚至優(yōu)于3 內(nèi)酰胺類抗生素。對11名婦科感染(子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、子宮旁炎、盆腔腹膜炎、直腸子宮炎，前庭大 腺膿腫)患者使用頭抱匹羅，12g/d,療程37天，結(jié)果表明，臨床有效率為100%,細(xì)菌清楚率為92.3%。而對15名子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、小骨盆感染或前庭大腺膿腫患者使用頭抱匹羅， 0.51g,每日2次，療程39天，臨床證實(shí)全部有效，7株分離菌中有6株被清除。對13名婦科 感染患者使用頭抱匹羅，12g/d,療程510天，其

14、臨床有效率為100%, 9株分離菌全部殺死。在241名婦科小骨盆炎患者臨床試驗(yàn)中，比較頭抱匹羅和頭抱西丁的臨床療效，結(jié)果表明，頭抱 匹羅的臨床有效率為 91%,頭抱西丁的臨床有效率為89%,細(xì)菌復(fù)發(fā)率分別為 6%和5%。頭抱匹羅在兒科中的應(yīng)用，選擇457例(包含3例夾雜其它感染疾病)和 243例患兒進(jìn)行臨床研究評價(jià)，顯效率 94.1 %,有效率95.3%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)頭抱匹羅對 G+菌感染包括金黃色葡萄球菌有 效率達(dá)95%,對G菌療效達(dá)95.7%,對其它各種細(xì)菌有效率為94.4%。臨床試驗(yàn)對其它抗生素不敏感的135例中頭抱匹羅對126例為顯著療效或有效，有效率高達(dá)93.3%。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，頭抱匹羅對

15、胃腸道，心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)很小，主要出現(xiàn)腹瀉，心慌，惡心嘔吐等癥狀，對酒精代謝及造血系統(tǒng)無影響；實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)GOT GOT總膽紅素、肌酸酎、嗜酸性白細(xì)胞升高，副作用及異常值在用藥期間就可恢復(fù)到正常水平。2.2該藥生產(chǎn)、使用情況硫酸頭抱匹羅(Cefpirome Sulfate )于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名 Cefrom ,目前已 在全土而近20個(gè)國家上市，原料藥在中國無生產(chǎn)和進(jìn)口。我國于1999年進(jìn)口注射用硫酸頭抱匹羅。2001年，德國安萬特制藥股份有限公司在我國獲硫酸頭抱匹羅靜脈注射劑(商品名：派新)的行政 保護(hù)權(quán)，2004年4月26日終止行政保護(hù)。3國內(nèi)外有關(guān)的專利

16、及行政保護(hù)檢索情況我國于1999年進(jìn)口注射用硫酸頭抱匹羅。2001年，德國安萬特制藥股份有限公司在我國獲硫酸頭抱匹羅靜脈注射劑(商品名：派新)的行政保護(hù)權(quán)，2004年4月26日終止行政保護(hù)。硫酸頭抱匹羅在中國無專利保護(hù)，故開發(fā)本品不存在侵權(quán)問題。頭抱匹羅作為第四代頭抱類抗生素，其抗 菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣，并且維持有效血藥濃度的時(shí)間更長，市場潛力巨大。參考文獻(xiàn)1、2、鄭莉，徐楠.第四代頭抱菌素-頭抱匹羅.華西醫(yī)學(xué)，1999; 14(4) : 504-507.3、時(shí)國朝，鄧偉吾.第4代頭抱菌素-頭抱匹羅.中國新藥與臨床雜志，1999,3; 18(2): 106-108.4、劉強(qiáng)，袁紅，鄭勻江.頭抱匹羅治療肺部感染的臨