制劑工藝風險評估方案

1、制劑工藝風險評估方案1目的通過對制劑室制劑配制工藝風險因素的風險評估，找出影響制劑成品質(zhì)量的 關鍵性工藝參數(shù)和其它關鍵因素，分析和評價實際配制中各種可能存在的風險因 素，采取有效地措施控制減少或降低風險的發(fā)生， 并通過風險評估確定制劑配制 的工藝規(guī)程文件的制定、工藝驗證和其它驗證的內(nèi)容和程度， 以最大限度地降低 風險。2 范圍本風險評估適用于制劑室制劑配制的工藝過程的風險評估。3 人員與職責生產(chǎn)部門負責起草風險評估方案和具體過程的風險評估；質(zhì)量部門負責審 核、批準風險評估方案，并根據(jù)評估結果出具風險評估報告。4 內(nèi)容4.1工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度分析配制中工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程

2、度不同， 根據(jù)風險賦分表及等級評 定標準對各要素進行風險分析，找出風險最高和較高的工藝參數(shù)要素進行全面、 系統(tǒng)地風險分析、評估，制定有效的糾正預防措施以降低或避免風險的發(fā)生，保證藥品質(zhì)量。4.2風險評估等級劃分等級嚴重性（發(fā)生質(zhì)量風險后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度）可能性（發(fā)生偏差或缺陷等風險的可能性）可檢測性（風險發(fā)生及有發(fā)生趨勢 時發(fā)現(xiàn)的可能性）高對關鍵質(zhì)量屬性有 很大影響，必須嚴格 控制才能保證質(zhì)量， 參數(shù)偏離范圍為關 鍵性偏差。操作范圍接近于設計空間或 注冊范圍，或參數(shù)范圍比較 窄，參數(shù)本身較難控制。正常 情況下也可能會偏離范圍。風險發(fā)生很久后才能被發(fā)現(xiàn)中對關鍵質(zhì)量屬性可 能有影響。不嚴格控

3、制會出現(xiàn)重大偏差。操作范圍接近于設計空間或 注冊范圍，或參數(shù)范圍比較 寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況卜才會偏離范圍。風險發(fā)生后稍后才能被發(fā)現(xiàn)低對關鍵質(zhì)量屬性影 響很小，參數(shù)偏離范 圍為小偏差或微小 偏差。操作范圍遠比設計空間或注 冊范圍窄，或參數(shù)范圍比較 寬，緊急情況下才會偏離設計 空間。風險發(fā)生及有發(fā)生趨勢時可以立即被發(fā)現(xiàn)4.3風險嚴重度、概率、可預知性定義及賦分標準(1)嚴重度(S):測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。級別級別描述嚴重度評定標準賦分值第五級毀滅性致命產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，必須被召回5第四級嚴重關鍵性偏差4第三級中等非關鍵偏差3第二級微小一

4、般偏差，小偏差2第一級無對產(chǎn)品無任何影響1(2)發(fā)生概率(P):測定風險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝、操作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)據(jù)。級別級別描述概率評定標準賦分值第五級很高難控制，非常有可能發(fā)生5第四級高較難控制，很有可能發(fā)生4第三級中等可以控制，可能發(fā)生3第二級低容易控制，不太可能發(fā)生2第一級稀少很容易控制，發(fā)生的幾率極低，意外情況才可能發(fā)生1(3)可預知性(D):在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性。級別級別描述賦分值第五級風險不容易被發(fā)現(xiàn)5第四級必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn)4第三級定期檢查可以發(fā)現(xiàn)3第二級能夠被很快被發(fā)現(xiàn)2第一級有報警，在線檢測，可以隨

5、時發(fā)現(xiàn)14.4綜合風險的等級評定441 RPN(風險優(yōu)先系數(shù))計算，將各不同因素嚴重度、發(fā)生概率、可預知性 相乘，即可獲得風險系數(shù)。(RPN=S*P*D風險優(yōu)先系數(shù))的數(shù)值處理(RPN的基于平均值的95%勺置信區(qū)間為 1524)(1) 當RPN=124，風險中等，為非關鍵性風險，采取措施降低風險?？梢酝ㄟ^SOP等形式降低風險；(2) 當RPN>24寸；或當經(jīng)過風險評估 RPN=124時，并且S>3,風險 較高，為關鍵性風險，則必須采取措施降低風險；(3) 當RPNV15寸，風險較低，可接受的風險，無需采取措施。(4) 當經(jīng)過風險評估R>24時，必須采取措施將風險降低至<

6、24。風險水平與RPN的關系級別級別描述RP與得分關系第三級高當 RPN>2或當 RPN=1 24且S> 3第二級中當 RPN=1 24第一級低當RPN<154.5風險評估程序 制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖，見附圖 1。 制劑各劑型配制工藝流程圖，見附圖 2、3、4、5、6、7。 制劑配制工藝風險基本流程圖，見附圖 8。 制劑配制工藝風險的基本風險因素，見附表 1。 制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析，見附表 2。4.6 剩余風險分析 在經(jīng)過風險分析和風險評價過程判斷出的產(chǎn)品所有的風險均應采取合理可行的措施降至可接受區(qū)，當風險被判斷為不可接受時，應采取CAPA有效降低風險，

7、直至受益大于風險，則風險處于可接受區(qū)。 在可接受區(qū)，風險是很低的， 但還應主動采取降低風險的控制措施。5 結果評價及建議經(jīng)過對制劑配制工藝風險因素的風險評估， 以及相關資料、 相關驗證結果的 評審，認為：（1）風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；?）綜合剩余風險是可接受的；（3）制劑配制工藝風險因素各流程中存在的可能風險因素在相關驗證中 進行了確認或驗證；（4）已啟動動態(tài)風險管理程序，需每 2 年進行風險的再評估；（5）全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內(nèi)，且收益超過風 險。6 參考文件 質(zhì)量風險管理規(guī)程 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 版7 附錄附圖 1 制劑配制工藝風險因素風險評估魚骨圖

8、；附圖 2 軟膏劑配制工藝流程圖；附圖 3 乳膏劑配制工藝流程圖；附圖 4 口服溶液劑配制工藝流程圖；附圖 5 五官制劑配制工藝流程圖；附圖 6 搽劑配制工藝流程圖；附圖 7 合劑配制工藝流程圖；附圖 8 制劑配制工藝風險基本流程圖；附表 1 制劑配制工藝風險的基本風險因素；附表 2 制劑配制工藝風險因素關聯(lián)度分析表。外用配制間*畫so§i外用分裝間貼簽室word 灘>附圖3乳膏劑配制工藝流程圖水相基質(zhì)乳化劑油相基質(zhì)稱量稱量稱量V攪拌.混合中間品word 灘>畫SO跋口word 灘>尋H5岀吆產(chǎn)逆同產(chǎn)HH弐弗Hword 灘>word 灘>§*S

9、BDs謂灣Kstt嚳過濾冋灌裝間貼簽包裝間因素編號風險因素人員R-001人員更衣消毒R-002人員數(shù)量R-003操作行為R-004人員培訓物料L-001物料凈化L-002物料信息L-003物料包裝L-004物料稱量L-005物料存放L-006物料偏差L-007純化水設備J-001設備材質(zhì)J-002設備性能J-003儀器/儀表校驗J-004衡器選擇J-005設備參數(shù)設置J-006設備安裝J-007設備運行工藝/操作 程序F-001生產(chǎn)工藝F-002操作程序F-003生產(chǎn)指令F-004故障搶修與恢復F-005設備（容器具）清潔、消毒F-006設備維護保養(yǎng)環(huán)境H-001環(huán)境設計H-002定期檢漏、維

10、護、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)H-003環(huán)境監(jiān)測H-004清潔標識H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）風險因素關聯(lián)度分析（有影響V、無影響-）工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境稱量口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 乳膏劑、軟 膏劑、合劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化VJ-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗VF-003生產(chǎn)指令VH-003環(huán)境

11、監(jiān)測VR-004人員培訓VL-004物料稱量VJ-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放VJ-005設備參數(shù) 設置VF-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差VJ-006設備安裝VF-006設備維護 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設備運行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境溶解口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑人員更 衣、消毒-L-001物料凈化VJ-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設計V人員數(shù)量-L-002物料信息-J-00

12、2設備性能-F-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)V操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測V人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放VJ-005設備參數(shù) 設置-F-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)-L-007純化水VJ-007設備運行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境攪拌軟膏劑、乳膏劑R-

13、001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設計VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復VH-004清潔標識V-L-005物料存放-J-005設備參數(shù) 設置VF-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J

14、-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設備運行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境過濾口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)VF-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設計VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇

15、-F-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放-J-005設備參數(shù) 設置VF-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝VF-006設備維護 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設備運行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境定容口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更 衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設計VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序VH-002定

16、期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗VF-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測VR-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放-J-005設備參數(shù) 設置-F-005設備（容 器具）清 潔、消毒-H-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境中間 品取 樣口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽

17、劑、 合劑、軟膏 齊9、乳膏劑R-001人員更 衣、消毒L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設備性能-F-002操作程序-H-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)-R-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放-J-005設備參數(shù) 設置-F-005設備（容 器具）清 潔、消毒-H-005其它（真 空、蒸汽、

18、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設備運行-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境分裝口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑、軟膏 劑、乳膏劑R-001人員更衣 程序、消 毒方法L-001物料凈化VJ-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計VR-002人員數(shù)量-L-002物料信息VJ-002設備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)VR-003操作行為VL-003物料包裝VJ-003儀器/儀 表校驗VF-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測V

19、R-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇VF-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識V-L-005物料存放VJ-005設備參數(shù) 設置VF-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設備運行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境燈檢口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 合劑R-001人員更衣 程序、消 毒方法-L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝VH-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-

20、002物料信息-J-002設備性能VF-002操作程序VH-002定期檢 漏、維護、 驗證空調(diào) 凈化系統(tǒng)-R-003操作行為VL-003物料包裝-J-003儀器/儀 表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓VL-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修 與恢復-H-004清潔標識-L-005物料存放-J-005設備參數(shù) 設置VF-005設備（容 器具）清 潔、消毒VH-005其它（真 空、蒸汽、 冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設備安裝-F-006設備維護 保養(yǎng)V-L-007純化水-J-007設備運行V-工藝 過程適用劑型R.人員L.物料J.設備F.工藝/SOPH.環(huán)境貼簽口服溶液 齊9、五官制 齊9、搽劑、 乳膏劑、軟 膏劑、合劑R-001人員更 衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息VJ