妊娠合并血栓形成性血小板減少性紫癜

1、 妊娠合并血栓形成性血小板減少性紫癜 概述： 血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的微血管血栓-出血綜合征，其主要特征為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累等，稱為五聯(lián)征，有前3者稱為三聯(lián)征本病病情多數(shù)兇險，死亡率高達54%，年輕婦女稍多，且好發(fā)于育齡期，故可在妊娠期并發(fā)。治療性流產(chǎn)后幾天亦可發(fā)病，分娩后尤其易發(fā)生，亦有因口服避孕藥子宮切除后而發(fā)病者。有人報告同一家庭幾個成員中發(fā)生TTP，有一組病例姐妹2人相隔幾年發(fā)病，均發(fā)生于妊娠期。1955年Miner首次報道妊娠合并本病，迄今僅報道數(shù)十例伴發(fā)妊娠病例。流行病學(xué)： 女性多于男性，60%的病例為女性任何年齡均

2、可發(fā)病，大多數(shù)在1530歲，以年輕成人多見。病因： TTP的病因不明，無病因可查者稱為原發(fā)性。部分病人可能與藥物過敏、免疫風(fēng)濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關(guān)。近年報道HIV(人類免疫缺陷病毒)感染相關(guān)的TTP，伴有嚴重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。其病人血漿中存在1種或多種血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血漿中存在的PAF抑制因子，使血小板聚集。有人在TTP病人血漿中分離出vWF巨多聚體，在體外能聚集血小板認為vWF的代謝異常也可能與TTP的發(fā)病有關(guān)發(fā)病機制： 發(fā)病機制尚未闡明,目前認為有以下幾種可能(圖1)：1.小血管病變 在有明顯病變的毛細血管中，電鏡下可見內(nèi)皮有血栓形成前病理變

3、化，由于微循環(huán)中發(fā)生病變，故可引起微血管性紅細胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導(dǎo)致血小板減少。文獻報道TTP可伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動脈炎舍格倫綜合征等，這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。有人發(fā)現(xiàn)TTP患者的血管內(nèi)皮細胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑，使局部纖維蛋白溶解功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致小血管中血栓形成。研究證實，局部血小板激活可能在TTP發(fā)病機制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血漿可使其血小板聚集活性逐漸降低，因此認為患者血漿中可能存在某種血小板激活因子(PAF)，也可能同時缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報告血小板的明顯聚集需

4、高分子VWF多聚物結(jié)合到血小板表面結(jié)構(gòu)中的GPIb，隨后血漿蛋白可能是凍干人纖維蛋白原、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)和纖連蛋白結(jié)合到GPb/a復(fù)合物上去。目前認為，血管內(nèi)皮細胞損傷是TTP的致病因素之一。TM是在血管內(nèi)皮細胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)層和血小板的一高親和力凝血酶受體1991年Takahashi等測定了13例急性TTP患者的TM。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8例患者TM濃度升高；合并SLE者TM濃度高于無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和vWF：Ag明顯相關(guān)，但與血小板數(shù)無關(guān)。急性TTP患者無論病情是否緩解，而TM濃度無明顯差異作者認為，TTP患者血管內(nèi)皮細胞均有

5、損傷，惟程度各異，TM濃度與病變嚴重程度有一定關(guān)系。2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 本病的主要病理變化為微循環(huán)中有散在的血栓。有人認為本病的本質(zhì)是DIC。Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)和纖溶酶-2-抗纖溶酶復(fù)合物(PAP)?；颊叩腡AT、PAP值均高于正常對照。但兩者之間未見相關(guān)性。5例患者緩解后其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止凝血指標未見異常作者認為，TTP患者確實存在有凝血酶和纖溶酶生成增多，但多數(shù)患者無消耗性凝血現(xiàn)象存在。3.前列腺素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2降解的因子 約60%的TTP患者用全血或血漿可獲得

6、緩解，若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發(fā)現(xiàn)患者PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長PGI2的生物活性其缺乏可致PGI2減少，伴發(fā)微血管血栓形成Hensby等(1979)報告TTP患者血漿中6酮-PGFI減少進一步證明這一學(xué)說有人認為本病為血管內(nèi)皮缺乏促進PGl2形成的物質(zhì)而致病，使用雙嘧達莫可促進其形成而起治療作用。亦有人報告以凝集的血小板中釋放出來的-TG能進一步阻止PGI2合成。4.免疫學(xué)說 有人認為，TTP患者的血管病變系免疫損傷所致資料表明TTP血清中的IgG可使內(nèi)皮細胞殺死率達70%

7、，而對照組僅16.8%。Bums將3例TTP患者血清提純的IgG與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞一起孵育，免疫熒光法證實內(nèi)皮細胞表面有IgG抗體結(jié)合。這種特異性抗體能引起內(nèi)皮細胞進行性溶解，血管內(nèi)皮細胞損傷可致PGI2形成低下，纖溶酶原激活劑降低，最后導(dǎo)致微血栓形成。有的報道指出，TTP的血小板表面相關(guān)免疫球蛋白(PAIgG)增高，治療好轉(zhuǎn)時降低。血小板表面附有IgG時易被單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，致使血循環(huán)中血小板數(shù)減少。臨床表現(xiàn)： 起病往往急驟典型病例有發(fā)熱、乏力虛弱，少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛前驅(qū)癥狀，以后迅速出現(xiàn)其他癥狀。亦有以胸膜炎、雷諾現(xiàn)象、婦女陰道流血為最初主訴HIV感染者1/2病人無癥

8、狀患者發(fā)熱占75%神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占40%，頭痛占61%。典型的臨床表現(xiàn)主要有下列特點。1.血小板減少引起出血 以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為瘀點瘀斑或紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴重者顱內(nèi)出血。主要是因為微血管內(nèi)血栓形成過程中消耗了大量的血小板所致。2.微血管病性溶血性貧血 主要是因血流經(jīng)過病變血管時(特別是小動脈)，紅細胞受到機械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細胞用51Cr標記后在TTP患者循環(huán)內(nèi)半壽期僅3天(正常2526天)。約1/2的病例出現(xiàn)黃疸，間接膽紅素升高，20%有肝脾大少數(shù)情況下有雷諾現(xiàn)象3.神經(jīng)精神癥狀 其嚴重程度決定本病的預(yù)后有人報告168例中有151例出

9、現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占90%，其癥狀特點為變化不定，初期為一過性，50%可改善，可反復(fù)發(fā)作?；颊呖捎胁煌潭鹊囊庾R紊亂30%有頭痛和(或)失語說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹45%有輕癱有時有偏癱，可于數(shù)小時內(nèi)恢復(fù)4.腎臟癥狀 表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常見。40%80%有輕度氮質(zhì)血癥，肌酐清除率下降，這與腎臟血管廣泛受累有關(guān)。重者可發(fā)生急性腎衰。5.發(fā)熱 不同病期均可發(fā)熱，常達3840.5。其原因不明，可能與下列因素有關(guān)：(1)繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結(jié)果陰性(2)下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂(3)組織壞死(4)溶血

10、產(chǎn)物的釋放。(5)抗原抗體反應(yīng)使巨噬細胞及粒細胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱源。6.其他 心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，并可發(fā)生心衰或猝死。心電圖示復(fù)極異?；蚋鞣N心律失常。亦有報告出現(xiàn)肺功能不全，有的出現(xiàn)腹痛肝脾大，少數(shù)有淋巴結(jié)輕度腫大各種類型的皮疹、惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動脈周圍炎以及無丙種球蛋白血癥等。并發(fā)癥： 目前暫無相關(guān)資料診斷： 多數(shù)學(xué)者認為根據(jù)三聯(lián)征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經(jīng)癥狀)即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯(lián)征(加發(fā)熱及腎臟損害)才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下：1.主要表現(xiàn)(1)溶血性貧血，末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細

11、胞。(2)血小板計數(shù)100109/L。2.次要表現(xiàn) (1)發(fā)熱，體溫超過38.3。(2)特征性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(3)腎臟損害包括血肌酐177mol/L和(或)尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿。若有2個主要表現(xiàn)加上任何一個次要表現(xiàn)診斷即可成立鑒別診斷： 1.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經(jīng)精神癥狀，卻有嚴重出血、血小板減少、凝血因子減少繼發(fā)性纖維蛋白溶解的證據(jù)蛋白C測定明顯降低組織因子抗原明顯增高TTP血小板減少外，有破碎紅細胞，凝血因子一般并不減少，蛋白C測定正常，F(xiàn)DP不增高或輕度增高3P陰性，組織因子抗原輕度下降，治療后1個月不明顯升高而其抑制物

12、(TFPI)明顯升高但有時TTP和DIC的鑒別較困難(表1)。2.Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現(xiàn)，Coombs試驗陽性，無畸形和破碎紅細胞，無神經(jīng)癥狀。3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 有關(guān)節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害，LE細胞陽性，外周血中無畸形和碎裂紅細胞。4.溶血尿毒癥綜合征(HUS) 目前傾向于TTP和HUS是同一疾病的2種不同臨床表現(xiàn)，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主，大多數(shù)為4歲以下幼兒，成人偶見發(fā)病時常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀，以急性腎功能衰竭的表現(xiàn)最為突出

13、，除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無精神癥狀(表2)。治療： 以往認為TTP是一種嚴重的疾病，病死率較高。近年來由于治療方法的進步其存活率可達60%75%由于TTP可能是多種病因引起，故應(yīng)針對不同病情進行治療如抗感染抗休克治療等。1.糖皮質(zhì)激素 單獨使用者不多一般開始用潑尼松6080mg/d，必要時增至100200mg/d。不能口服者亦可用相應(yīng)劑量的氫化可的松或甲基強的松龍對急性原發(fā)性TTP的治療意見不統(tǒng)一激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人認為單用激素者只有11%有效應(yīng)與其他方法合用才能有較高的療效2.免疫抑制劑 特別對PAIgG增高者，常用長春新堿。近年有人報告長春新堿應(yīng)考慮為本病的最

14、初治療有效率占2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血漿置換和藥物常規(guī)治療無效時，長春新堿是一種有前途的藥物，靜注每周2mg，開始治療后的第2450天長春新堿總量達614mg可完全緩解。暴發(fā)性或進展性可用絲裂霉素、環(huán)孢素和順鉑等藥物進行治療孕婦不宜用。3.肝素 TTP很少有DIC變化，故用肝素?zé)o益，且用肝素后可并發(fā)血小板減少性紫癜4.抗血小板聚集劑 可用吲哚美辛阿司匹林(6002400mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)(200600mg/d)右旋糖酐-40(500ml，2次/d，共14天)。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此，抗血小板藥在

15、綜合治療中起輔助作用，取得緩解后可作為維持治療，療程需長達618個月停藥過早易復(fù)發(fā)。單用時療效較差常與糖皮質(zhì)激素合用。近年來介紹應(yīng)用PGI2治療本病，但此激素半衰期很短，故必須維持靜滴，且僅適用急性病例，劑量為400mg，5次/d，或800mg每8小時1次孕婦不宜用。5.脾切除 目前意見仍不統(tǒng)一。多數(shù)人認為不宜單獨行脾切除治療本病，若病程7天內(nèi)不能改善臨床和生化表現(xiàn)，應(yīng)及早應(yīng)用。孕婦慎用。6.輸注血漿療法 有人報道單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解，適用于慢性型或復(fù)發(fā)型，但須注意心血管負荷過重；當嚴重腎功能衰竭時可與血液透析聯(lián)合應(yīng)用。上海瑞金醫(yī)院曾見一例男性43歲TTP患者輸血漿為主要療法共輸2200ml昏迷20天后搶救成功，恢復(fù)健康。7.血漿置換療法 自1976年開始采用本法治療TTP后療效迅速提高達67%84%，使TTP預(yù)后大為改觀。當PAIgG不增高或經(jīng)用大劑量激素?zé)o效的重癥患者可考慮本法，特別適用于有心功能不全者。注意不宜用冷沉淀物作為血漿交換，以免大量vWF因子促發(fā)血管內(nèi)血小板聚集。輸注血小板應(yīng)列為禁忌。8.靜注免疫球蛋白 反復(fù)發(fā)作者5g/d，共3天，對中危組TTP有效緩解后穩(wěn)定，但低危組不能證實有效，不作為一線治療方法。9.產(chǎn)科管理 如孕前或早孕期發(fā)生TTP，不僅容易確診，而且也