化膿性腦膜炎的臨床研究進展

1、化膿性腦膜炎的臨床研究進展         08-03-20 10:04:00     作者：余佳 綜述，蔡方成    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  化膿性腦膜炎The progress in clinical research of bacterial meningitis             化膿

2、性腦膜炎（以下簡稱化腦）是小兒常見的嚴重顱內(nèi)感染疾病。自上世紀(jì)九十年代，多數(shù)西方國家開展B型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae type B，簡稱Hib）結(jié)合疫苗（conjugate vaccines）常規(guī)接種，使該菌引起的化腦發(fā)病率有了顯著下降，但是其后遺癥發(fā)生率卻沒有得到明顯改善1，2 。在眾多發(fā)展中國家醫(yī)療衛(wèi)生水平較差，疫苗未得到推廣，因而化腦的總發(fā)病率及病死率仍然居高不下1-4 。因此，化腦仍是全世界導(dǎo)致兒童死亡及后遺癥發(fā)生的重要原因。本文對近年來兒童化腦的流行病學(xué)變化、抗生素選擇、細菌耐藥性、地塞米松的使用和后遺癥等方面的新認識作一回顧。 1 流行病學(xué)研究進展

3、     在發(fā)達國家，新生兒化腦的主要病原菌仍是B群鏈球菌（GBS），其次為革蘭陰性腸桿菌。在發(fā)展中國家，雖然革蘭陰性腸桿菌及金黃色葡萄球菌仍是主要致病菌，但GBS腦膜炎的發(fā)病率也在逐漸增加1 。    對于嬰兒和小兒，近年化腦的流行病學(xué)有了較大變化。在主要致病菌即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌中，流感嗜血桿菌腦膜炎的發(fā)病率有了明顯下降，其原因在于Hib結(jié)合疫苗在許多發(fā)達國家的推廣，使Hib腦膜炎的發(fā)病率減少了99%。大部分學(xué)者認為，現(xiàn)在發(fā)達國家的病原菌也以肺炎鏈球菌為主了5-7 ，但也有個別的研究發(fā)現(xiàn)腦膜炎萘瑟菌引

4、起的腦膜炎發(fā)病率高于肺炎鏈球菌8 。盡管如此，從全世界范圍來看，Hib仍是兒童化腦的重要病原菌之一，因為該疫苗只在20多個發(fā)達國家得到常規(guī)接種，而在眾多的發(fā)展中國家因為經(jīng)濟方面的限制沒有得到推廣，故全球Hib腦膜炎的發(fā)病率只下降了6%2 。傳統(tǒng)觀點認為亞洲兒童Hib感染的發(fā)生率較低，但有作者通過對18個亞洲國家的文獻進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)在2000多例亞洲患兒中，Hib是兒童化腦的最主要病原菌9 ，目前這個觀點尚未得到進一步證實。此外，美國自2000年批準(zhǔn)對嬰兒常規(guī)使用一種7價的肺炎鏈球 菌結(jié)合疫苗后，其國內(nèi)侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%，如果該疫苗能得到廣泛的應(yīng)用，也許會對全世界兒童化腦

5、的流行病學(xué)產(chǎn)生新的影響1 。    對于大于5歲的兒童，肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌仍是化腦最主要的病原菌。 2 關(guān)于預(yù)后的研究進展     隨著抗生素及支持治療手段的不斷發(fā)展，發(fā)達國家的化腦患兒存活率有了明顯改善，總死亡率低于10%，腦膜炎球菌腦膜炎低于5%，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒有明顯下降，約10%到大于30%1 。一個對來自多個發(fā)達國家的研究結(jié)果的綜合分析顯示，在1602個患兒中死亡率為4.2%，但是存活者中有16.4%發(fā)生了后遺癥，并且這個數(shù)字還不包括發(fā)生遠期后遺癥的病例2 。在許多發(fā)展中國家，化腦的發(fā)病率、病死率

6、及后遺癥發(fā)生率都居高不下，每年在發(fā)展中國家有400000兒童發(fā)生Hib腦膜炎，其中近30%患兒死亡，另有30%遺留了嚴重的功能障礙2 。因此如何防止和早期發(fā)現(xiàn)后遺癥是化腦患兒治療隨訪的重要內(nèi)容。在此我們主要介紹聽力損害及遠期后遺癥的情況。    耳蝸導(dǎo)水管和聽神經(jīng)受炎癥波及可引起5%30%的化腦患兒聽力受損1 ，這在各種原因引起的聽力損害中占到了6.5%10 。有實驗證明這種聽力損害發(fā)生在病程的初期，且與確診前的癥狀持續(xù)時間、病情嚴重程度和開始有效治療的時間無關(guān)11 。通常認為，早期合并使用地塞米松治療可以減少聽力損害的發(fā)生1，6，11-13 。因為聽力損害是化膿

7、性腦膜炎最常見的后遺癥之一，且幼年患者輕中度的聽力損害在日常生活中不易被發(fā)現(xiàn)，因此有作者認為，所有化腦患兒均應(yīng)常規(guī)進行聽力檢測10 。    目前研究顯示，化腦的存活患兒中約有50%會發(fā)生遠期后遺癥，其中約一半存在明顯的功能障礙，如聽力和視力損害、語言障礙、精神發(fā)育遲滯、運動障礙和驚厥，并且隨著年齡的增長，許多患兒會出現(xiàn)學(xué)習(xí)和行為方面的問題2，14，15 。在一個澳大利亞開展的研究中，作者發(fā)現(xiàn)在化腦12年后，130個兒童中有41%存在不同程度的功能障礙，而正常對照組中只有11%，其中患兒組的學(xué)習(xí)和行為障礙發(fā)生率均明顯高于正常對照組（分別為11%3%和25%7%）1

8、4 。而另一個來自美國的研究發(fā)現(xiàn)，有29%的腦膜炎球菌性腦膜炎患兒存在嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并且有43%的患兒因神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、學(xué)習(xí)和行為障礙等問題在學(xué)校留級，明顯高于其同胞對照組（23%）和普通對照組（11%）15 。 3 治療進展    3.1 抗生素的選擇     化腦抗生素的選擇始終遵循以下原則:（1）對病原菌敏感;（2）在CSF中濃度高;（3）能快速殺菌達到無菌化1，12 。新生兒的傳統(tǒng)經(jīng)驗性用藥為氨芐西林加一種氨基糖苷類抗生素。由于氨基糖苷類可引起腎臟和聽力損害，且已有耐氨基糖苷類革蘭陰性腸桿菌的出現(xiàn)，在美國等國

9、家現(xiàn)在選用氨芐西林加頭孢噻肟。頭孢曲松可能會影響膽紅素和白蛋白的結(jié)合，并且對腸道菌群也有抑制作用，因此不推薦新生兒使用1 。    對于>1月的患兒，廣譜的第三代頭孢菌素是最合適的經(jīng)驗性選擇，它們使用安全，對常見的化腦病原菌殺菌活性強，且在CSF中濃度高。    目前，全世界關(guān)于耐藥性肺炎鏈球菌的報道逐漸增加，全球有25%40%的肺炎鏈球菌菌株對青霉素耐藥1 ，另一個臨床試驗中，有31%的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，16%對頭孢曲松耐藥8 。因此，盡管大部分化腦患兒均適于上述經(jīng)驗性治療，但隨著肺炎鏈球菌腦膜炎的相對發(fā)病比例的增加及其

10、耐藥菌株的增加，這種傳統(tǒng)治療方案的可靠性下降了。美國兒科學(xué)會感染性疾病分會在2000年推薦，對于年齡大于1月的確診或可疑的化腦患兒，經(jīng)驗性用藥方案為萬古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松6，12 。美國、荷蘭等國家已經(jīng)開始使用這種治療方案1，6，12，16 。目前認為，萬古霉素對耐藥性肺炎鏈球菌的治療效果是可靠的，并且有試驗證明早期加用萬古霉素治療的患兒，即使感染的是耐內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌，其CSF中也不存在滅菌延遲6 。    雖然現(xiàn)在還沒有關(guān)于萬古霉素治療多耐藥性肺炎鏈球菌失敗的病例報道，但是在個別的體外及體內(nèi)試驗中已經(jīng)分離出了對萬古霉素具有耐受性的肺炎鏈球菌菌株，所謂

11、耐受性即能夠被萬古霉素抑制，但不能被殺滅1 。而且，在美國、南非已經(jīng)出現(xiàn)了對青霉素不敏 感的腦膜炎萘瑟菌菌株1，12 ，因此新的抗生素正在被進一步開發(fā)。氟喹喏酮類抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星對多耐藥性的肺炎球菌具有潛在的效果，因其具有較強的殺菌活性和較高的CSF濃度，即使在使用了地塞米松后也是如此12 。研究顯示曲伐沙星對肺炎球菌，包括多耐藥菌株的抗菌活性高（MIC 90 =0.125g.mL），并且它對流感嗜血桿菌（MIC 90 =0.03g.mL）和腦膜炎萘瑟菌（MIC 90 =0.008g.mL）殺菌活性也很強，對血腦屏障的滲透性很好，即使是對沒有炎癥的腦膜也是如此，其在CSF中的濃度大于血清濃度的25%8 。一個隨機試驗證明，曲伐沙星與頭孢曲松加或不加萬古霉素治療化腦患兒的效果是等同的，兩個治療組的細菌殺滅率、治愈率、嚴重后遺癥發(fā)生率和死亡率在治療結(jié)束及隨訪時都是相似的。但是，在這個試驗中也出現(xiàn)了一例不明原因的肝損害患兒，因此，在正式應(yīng)用于臨床前，氟喹諾酮抗生素的使用安全性還應(yīng)得到進一步驗證8 。    有資料顯示，利福平作為一種抗生素，不僅對常見腦膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同時兼具人類糖皮質(zhì)激素受體的配體和激活劑的作用，故能起到與地塞米松相似的抗炎作用17，18 。在一個動物試驗中，作者對比了利福平和頭孢