糖尿病及其藥物治療

1、.糖尿病及其糖尿病及其藥物治療藥物治療Diabetes Mellitus .講座大綱講座大綱v一、糖尿病簡介一、糖尿病簡介v二、糖尿病的主要危害二、糖尿病的主要危害v三、糖尿病有關(guān)指標(biāo)三、糖尿病有關(guān)指標(biāo)v四、四、1和和2型糖尿病的藥物治療型糖尿病的藥物治療v五、展望五、展望 糖尿病是一種慢性新陳代謝疾病，主要由于胰臟-細(xì)胞分泌胰島素不足，或所分泌的胰島素?zé)o法有效發(fā)揮作用，導(dǎo)致機(jī)體吸收的葡萄糖無法有效地轉(zhuǎn)化為能量或者得到有效儲(chǔ)存。致使葡萄糖在血液中積聚，血糖增高，超過腎臟負(fù)荷，最終經(jīng)尿液排出，引起糖尿。 糖尿病以高血糖為特征，可伴有糖尿及多種并發(fā)癥，屬于一種新陳代謝障礙綜合征。按病因可分為四大類

2、，即1型糖尿病、2型糖尿病、其它特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。 1型糖尿病2型糖尿病胰島素分泌不足胰島細(xì)胞功能衰竭胰島素抵抗胰島素分泌不足1.遺傳易感性2.病毒感染3.環(huán)境因素4.自身免疫因素1.遺傳因素2.環(huán)境因素：年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)3.胰島細(xì)胞功能下降及失代償l三多一少：l 多食、多飲、多尿、體重減少l合并高血壓、脂代謝紊亂、感染l急性并發(fā)癥：l糖尿病酮癥酸中毒(KDA)l非酮癥高滲性糖尿病昏迷(NKHDC)l低血糖昏迷l乳酸酸中毒 (LA) l慢性并發(fā)癥：l大血管病變：l 冠心病、腦動(dòng)脈硬化、下肢大血管病變l微血管病變：l 糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變l慢性感染：l 壞疽l特殊類型：l

3、成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA):l 2048歲起病、病程類似2型糖尿病、短期內(nèi)進(jìn)展為 1型糖尿病。l青年人成年型糖尿病(MODY):l 起病小于25歲、無酮癥/2年內(nèi)不依賴胰島素、常染色體顯性遺傳。 . 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)注：兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致 .實(shí)驗(yàn)室檢查l糖化血紅蛋白（HbA1c）6%l果糖胺（FA） l免疫學(xué)指標(biāo)

4、： 胰島細(xì)胞表面抗體(ICSA) 胰島素抗體(IAA) 谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體. 四項(xiàng)達(dá)標(biāo)指標(biāo)四項(xiàng)達(dá)標(biāo)指標(biāo) 血糖:空腹血糖不超過7 毫摩/ 升,餐后血糖不超過10 毫摩/ 升,然后再接近達(dá)標(biāo)水平,即空腹血糖4. 46. 1 毫摩/ 升,餐后血糖4. 48. 0 毫摩/ 升,糖化血紅蛋白小于6. 2%。 血脂:膽固醇低于4. 5毫摩/ 升,三酰甘油低于1. 5 毫摩/ 升,低密度脂蛋白膽固醇低于2. 5 毫摩/ 升,高密度脂蛋白膽固醇高于1. 1 毫摩/ 升。 血壓：130/ 80 毫米汞柱左右 體重:體重指數(shù)(千克) / 身高(米)2 的值男性低于25 ,女性低于24.2型糖尿病控制目標(biāo)型

5、糖尿病控制目標(biāo) 空腹血糖(mmol/L)： 理想 4.44.6 尚可 7.0 差 7.0 非空腹血糖(mmol/L) 老年人血糖控制標(biāo)準(zhǔn)略寬于一般人： 空腹血糖7.8mmol/L （140mg/dl） 餐后兩小時(shí)血糖11.1mmol/L（200mg/dl)即可.胰島素胰島素 由胰島由胰島-細(xì)胞分泌的分子量為細(xì)胞分泌的分子量為57005700的蛋的蛋白質(zhì)，由含白質(zhì)，由含2121個(gè)氨基酸的個(gè)氨基酸的A A鏈和含鏈和含3030個(gè)氨個(gè)氨基酸的基酸的B B鏈通過二硫鍵連接而成。鏈通過二硫鍵連接而成。.胰島素的藥理作用胰島素的藥理作用 1 1. 降血糖作用 1)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 2)調(diào)節(jié)糖代謝 3)抑制脂肪

6、和蛋白質(zhì)分解代謝而促進(jìn)其合 成代謝 2. 促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) .體內(nèi)過程體內(nèi)過程 胰島素易被蛋白消化酶破壞，口服無效，需注射給藥。皮下注射后30分鐘起效，血漿蛋白結(jié)合率低于10%，主要經(jīng)肝、腎滅活，被蛋白水解酶水解為短肽或氨基酸，t1/2為9-10分鐘，作用可維持5-8小時(shí)。 可加入堿性蛋白質(zhì)使其溶解度降低，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，制成中效及長效制劑。經(jīng)皮下注射后，藥物沉淀在注射部位并緩慢釋放、吸收，從而作用時(shí)間延長。.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用一、用于各型糖尿病： 1） 1型糖尿?。?2） 2型糖尿病經(jīng)飲食治療和口服降糖藥治療未獲良好 控制者； 3）糖尿病酮癥酸中毒、高滲型非酮癥糖尿病昏迷和乳酸性酸中毒伴高

7、血糖者； 4）合并重癥感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)前后的各性糖尿?。?5）全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。二、細(xì)胞內(nèi)缺鉀。.不良反應(yīng)不良反應(yīng) .口服降糖藥口服降糖藥1.磺脲類藥物（胰島素促分泌劑）調(diào)節(jié)劑（非磺脲類胰島素促分泌劑）3.雙胍類藥物 （胰島素增敏劑）4.噻啶烷二酮類藥物（胰島素增敏劑）.磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 磺酰脲類藥物的共同結(jié)構(gòu)是苯磺酰脲，根據(jù)兩端側(cè)鏈的不同可分為兩代。 第一代磺脲類藥物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等（其中后者由于作用時(shí)間長和低血糖風(fēng)險(xiǎn)大已較少使用）。 第二代磺脲類藥物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，作用優(yōu)于第一代。.作用機(jī)制作

8、用機(jī)制 本類藥物通過與-細(xì)胞表面磺脲類藥物特異受體相互作用，刺激胰島素分泌。 當(dāng)體液中葡萄糖濃度上升時(shí)，-細(xì)胞內(nèi)ATPADP比值上升，細(xì)胞膜上k+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流并啟動(dòng)-細(xì)胞釋放胰島素。與胰島細(xì)胞SU受體 結(jié)合 抑制ATP依賴性鉀通道 K+外流 細(xì)胞去極化 Ca2+內(nèi)流 胰島素分泌.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：2型糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)血糖控制不良者 使用本藥后， 有60-70的病人可較好的控制血糖，使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低12，但對(duì)于空腹血糖較高及重度肥胖癥患者的療效不佳。.名稱劑量作用時(shí)間注意事項(xiàng)甲磺丁脲（D860)500mg 3g/日3/日68h肝

9、臟氧化，肝病者禁用氯磺丙脲（特泌胰）100300mg/日 1/日36h腎臟緩慢排泄，腎功能不全禁用格列本脲（優(yōu)降糖）2.515mg /日 1/日24h老年及腎功能不全禁用格列齊特（達(dá)美康）80320mg/日23/日1014h老年及腎功能不全慎用抑制血小板黏附、聚集格列喹酮（糖適平）30180mg/日3/日68h5%腎臟排泄，輕中度腎功能不全首選格列吡嗪（優(yōu)達(dá)靈）530mg/日3/日68h短效，老年適用格列吡嗪控釋片（瑞易寧）520mg/日1/日24h整片吞服、時(shí)間固定格列美脲（亞莫利）18mg/日1/日1824h老年慎用.不良反應(yīng) 本類藥物的主要不良反應(yīng)是低血糖，其中格列本脲較易發(fā)生低血糖反應(yīng)

10、，對(duì)于年齡較大( 60歲)和腎損害的患者應(yīng)避免使用。 格列吡嗪緩釋劑服藥次數(shù)少，不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)輕度腎損害較佳，順應(yīng)性亦佳。使用此類藥物應(yīng)先從小劑量開始，餐前30分服用。 .二、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 也稱為非磺酰脲類促胰島素降糖藥，是苯甲酸類衍生物，代表藥物有瑞格列奈。(S)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基-丁烷基-氨基-2-羰乙基苯甲酸 .作用機(jī)制作用機(jī)制 以細(xì)胞為介導(dǎo)的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，通過與不同的受體結(jié)合以關(guān)閉-細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使-細(xì)胞去極化，打開鈣通道，使鈣內(nèi)流增加，誘導(dǎo)-胞分泌胰島素。 只能作用尚有功能的-細(xì)胞。可以糾正2型糖尿病患者的與進(jìn)食相關(guān)的異常

11、胰島素分泌模式，模擬生理胰島素分泌，起效快。.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用適應(yīng)癥適應(yīng)癥：初發(fā)、輕型2型糖尿病，老年、腎功不全者 作用時(shí)間短，快進(jìn)快出，僅對(duì)餐時(shí)胰島素分泌有較強(qiáng)的刺激作用，在空腹及餐后，對(duì)胰島素分泌無刺激作用、使患者達(dá)到良好的整體血糖控制。 因其起效快，持續(xù)時(shí)間短。并且在餐時(shí)使用，使得嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率顯著低于磺脲類藥物。不進(jìn)餐時(shí)無需藥，提供給2型糖尿病患者一種靈活方便的服藥方式及生活方式。.不良反應(yīng)不良反應(yīng) 經(jīng)糞便排泄，對(duì)肝、腎毒性小，對(duì)-細(xì)胞衰竭、糖尿病酮癥酸中毒及嚴(yán)重肝、腎損害者禁用。 .三、雙胍類結(jié)構(gòu) 本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)由雙胍核加側(cè)鏈所構(gòu)成，本類藥物臨床最常用的是二甲雙胍。.作用機(jī)制作

12、用機(jī)制 二甲雙胍能改善胰島素的敏感性，減少肝糖的輸出，增強(qiáng)周圍葡萄糖的攝取，增強(qiáng)腸道對(duì)葡萄糖的利用，減少脂肪酸氧化和增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量。 不刺激內(nèi)源胰島素分泌，單獨(dú)使用不引起低血糖，不僅可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白，還可使HbA1c進(jìn)一步降低，但對(duì)正常人血糖無影響。.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 作為一線藥物應(yīng)用于肥胖患者，能降低體重，與磺脲類藥物分用，可明顯改善血糖控制和代謝異常，并能降低2型糖尿病患者的胰島素用量。.不良反應(yīng)與禁忌不良反應(yīng)與禁忌 主要不良反應(yīng)為惡心、腹脹、腹瀉、口腔金屬味等，隨餐用藥，劑量可逐漸加大至5001500mgd，經(jīng)腎排泄，對(duì)腎功能衰竭(血清肌酐值高于15 mgL)，引起

13、腎功能損害的疾病(脫水、嚴(yán)重感染和嚴(yán)重缺氧)；心、肝功能衰竭、酒精中毒、糖尿病酮癥酸中毒、昏迷前期等均禁用。 .四、噻啶烷二酮類藥物 也屬于胰島素增敏藥，代表藥物有羅格列酮、環(huán)格列酮、吡咯列酮、恩格列酮等。.作用原理：與核受體過氧化物酶增殖活化受體（PPAR）結(jié)合。肝臟 促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生脂肪 加強(qiáng)葡萄糖氧化肌肉 促進(jìn)胰島素作用下的葡萄糖攝取改善脂質(zhì)代謝.作用機(jī)制作用機(jī)制 本類藥物可直接增強(qiáng)2型糖尿病患者的肝臟、肌肉和脂肪組織中胰島素的效用。 使體內(nèi)的脂肪酸流動(dòng)從肌肉組織轉(zhuǎn)向皮下脂肪，降低炎癥反應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，從而改善胰島素抵抗及糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生情況，使肥胖2型糖

14、尿病患者的空腹和餐后血糖降低，并使低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)降低，不刺激胰島素分泌，單獨(dú)使用不引起低血糖。.不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本類藥物不良反應(yīng)主要有嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道反應(yīng)。低血糖發(fā)生率低，不過目前應(yīng)用較少，因此用藥經(jīng)驗(yàn)亦少。 .-葡萄糖苷酶抑制劑 -葡萄糖苷酶是一種能夠分解不能直接被吸收的復(fù)合碳水化合物, 以形成小腸可吸收的單糖的糖苷酶。 葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制該類酶的作用，從而延遲或減少餐后血糖升高。目前用于臨床的有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。.阿卡波糖（拜糖蘋）作用于小腸刷狀緣，競爭性抑制麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶，阻止1，4-糖苷鍵水解伏格列波糖（

15、倍欣）抑制麥芽糖酶、蔗糖酶強(qiáng)190270倍，對(duì)葡萄糖淀粉酶抑制作用小.適應(yīng)癥：餐后血糖高者首選，可聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本類藥物主要副作用為胃脹、腹脹。與劑量有關(guān)，用藥劑量應(yīng)緩慢調(diào)整，無腎毒作用，不受腎功能的影響。腸道疾病、妊娠、哺乳者禁用。.其其 他他 苯胺類藥物芬弗拉明通過抑制食欲，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用而降低血糖，主要用于肥胖糖尿病伴高血脂、高血壓病人。.慢性并發(fā)癥治療藥物慢性并發(fā)癥治療藥物 糖尿病腎?。篈CEI（卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利）ACERI（代文、科素亞）作用原理：降低全身血壓、擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈、減少蛋白濾出、抑制系膜細(xì)胞增生和腎小球肥大.糖尿病視網(wǎng)膜病變

16、：2,5二羥基磺酸鈣（導(dǎo)升明）作用原理：改善毛細(xì)血管通透性、血液高粘滯、血小板高活性劑量：500mg/日糖尿病大血管病變：西洛他唑（培達(dá)）作用原理：抑制血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集劑量：50mg/日. 糖尿病微血管病變：胰激肽釋放酶（怡開）作用原理：激活胰激肽釋放酶激肽系統(tǒng)，釋放激肽，擴(kuò)張末梢血管，解除痙攣，降低血黏度，溶栓劑量：120U，3/日 前列地爾脂球載體注射液（凱時(shí)）：作用原理：直接作用于受損的微血管表面，擴(kuò)張末梢血管，解除痙攣劑量：20ug/日VD 舒洛地偉（偉素）：作用原理：低分子肝素，抗凝、纖融、降低學(xué)黏度、抗細(xì)胞增生、維持血管選擇性通透作用.糖尿病神經(jīng)

17、病變：甲鈷胺（彌可保）作用原理：活性維生素B12制劑，蛋氨酸合成酶輔酶，用于促進(jìn)神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)蛋白合成劑量：500g，3/日 呋喃硫胺（維生素新B1)作用原理:氨基酸合成酶輔酶，營養(yǎng)神經(jīng)劑量：50mg/次，3/日.糖尿病藥物選擇依據(jù)：年齡、病程、血糖、肝腎功能流程：飲食、運(yùn)動(dòng) 單一口服藥物 口服藥物聯(lián)合 口服藥+胰島素 胰島素常規(guī)治療 胰島素強(qiáng)化治療 .口服降糖藥的合理選擇口服降糖藥的合理選擇肥胖型首選雙胍類/聯(lián)合磺脲類/聯(lián)合噻唑烷二酮類/聯(lián)合夜間中效胰島素治療 消瘦型首選磺脲類/聯(lián)合阿卡波糖/聯(lián)合胰島素治療 餐后高血糖首選阿卡波糖/聯(lián)合磺脲類伴輕度糖尿病腎病首選糖適平/胰島素.糖尿病治療新藥物

18、展望 胰島素類似物藥物 GLP-1類似物藥物 IAPP類似物藥物.胰島素研究展望胰島素研究展望先進(jìn)的胰島素類似物先進(jìn)的胰島素類似物 最新一代的胰島素產(chǎn)品，稱為“重組人胰島素類似物”，與“基因重組人胰島素”一樣，是通過生物工程合成生產(chǎn)的。 之所以稱作“類似物”，是因?yàn)槠涞鞍踪|(zhì)序列在人胰島素的基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分修改，使其更符合臨床治療的需要。 2002年，第一個(gè)人胰島素類似物在我國上市。 .一、速效胰島素類似物一、速效胰島素類似物 將人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸以天門冬氨酸代替 （諾和銳，NovoRapid) 餐前臨時(shí)注射 與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物更好地模擬了生理性的人胰島素分泌模式，能快速起效并快速恢復(fù)，有效地防止夜間低血糖的發(fā)生。 .二、超長效胰島素類似物二、超長效胰島素類似物 一種轉(zhuǎn)基因來源的胰島素類似物，主要用于24小時(shí)長期控制血糖。 與速效類似物聯(lián)合使用，能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌，使糖尿病患者