納米藥物開發(fā)與應用

1、納納米米新新藥藥開發(fā)與開發(fā)與應用應用 田衛(wèi)群田衛(wèi)群 武漢大學基礎醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系武漢大學基礎醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系 內(nèi)容提要內(nèi)容提要納米藥物的定義與分類納米藥物的優(yōu)勢納米技術在藥物傳遞控制釋放方面的優(yōu)勢研究案例1-抗腫瘤藥物載藥納米微球的制備與表征應用實例研究案例2-量子點及其應用 Introduction 現(xiàn)代醫(yī)學無法攻克的疑難現(xiàn)代醫(yī)學無法攻克的疑難雜癥有癌癥、心臟病、艾雜癥有癌癥、心臟病、艾滋病、糖尿病、老年癡呆滋病、糖尿病、老年癡呆癥與中風等。未來希望可癥與中風等。未來希望可運用納米科技包括納米機運用納米科技包括納米機器人、納米藥物、生物芯器人、納米藥物、生物芯片、納米顯微鏡等應用于片

2、、納米顯微鏡等應用于醫(yī)學，可幫助人類成功克醫(yī)學，可幫助人類成功克服上述疾病，延長人類壽服上述疾病，延長人類壽命。命。 主編主編 徐輝碧徐輝碧 納米藥物的定義納米藥物的定義納米藥物是指以納米級高分子納米粒( nano-particles，NP)、納米球 ( nano-spheres， NS)、納米囊( nano-capsules，NC)等為載體，與藥物以一定方式結合在一起后制成的藥物，其粒徑可能超過100nm，但通常應小于500nm。納米藥物也可以是直接將原料藥物加工制成的納米粒。 納米粒在藥劑學中的分類納米粒在藥劑學中的分類藥劑學中將納米粒分成納米載體與納米藥物，其尺寸界定于11000 nm之

3、間。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，而納米藥物則是指直接將原料藥物加工成納米粒。理想的納米粒子應具有： (1)具有較高的載藥量30%。具有較高的包封率80%。 (2)制備與方法簡便，容易中試放大，工業(yè)化生產(chǎn)。 (3)載體材料可生物降解，無毒性。 (4)具有適當粒徑與粒形。 (5)具有較長的體內(nèi)循環(huán)控釋時間。 納納米米藥物的優(yōu)勢藥物的優(yōu)勢可進入毛細血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由流動。經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)。可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)?？上厥馍锲琳蠈λ幬镒饔玫南拗?。納米粒可將藥物送到特定的目標，包括一般藥物不納米?？蓪⑺幬锼偷教囟ǖ哪繕耍ㄒ话闼幬锊蝗菀椎诌_之處。

4、容易抵達之處。 Targeted Drug Delivery Targeted Drug Delivery Advantages of NanotechnologyAdvantages of NanotechnologyNanotechnology is better suited for drug targeting of individual tissues. Cells and cellular receptors and hence, more suitable for gene and vaccine delivery. It may also be helpful in desig

5、ning nanoporous membranes for controlled-delivery drug devices. Advantages of NanotechnologyAdvantages of NanotechnologyNanoscale powders of antiasthma and analgesic drugs are quickly absorbed in the human body in comparison to the traditional drug delivery systems.Nanotechnology is particularly use

6、ful in case of drugs with narrow therapeutic indices. 研究案例研究案例 1 1 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物ImHRuClImHRuCl4 4-(DMSO)(Im)-(DMSO)(Im)（NAMI-ANAMI-A） 聚乳酸羥基乙酸（聚乳酸羥基乙酸（PLGAPLGA）載藥納米微球）載藥納米微球 制備與表征制備與表征 選題背景惡性腫瘤具有極高的致死率，目前治療癌癥的主要方法為手術、放療和化療，而化療在腫瘤的治療中顯得日益重要。臨床使用的抗腫瘤藥物多為核苷類，有較強的毒副作用，且長期使用容易使腫瘤細胞產(chǎn)生抗藥性。故非核苷類抗腫瘤藥物成為目前及今后的研究重

7、點。 許多金屬元素在生命體系中起著關鍵作用，使用金屬離子及其配合物作為抗腫瘤藥物研究的一個重要方向。1969年發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，對多種癌癥都具有顯著的藥效。但大劑量的使用順鉑具有較大的毒副作用。 研究目的和意義近年來，非鉑類金屬抗腫瘤藥物的研究得到了很大的發(fā)展。國際上普遍認為，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。釕的配合物具有高選擇性、低毒副性的特點，且容易吸收并在體內(nèi)很快排泄。 研究目的和意義釕的系列配合物中， NAMI-A最受關注。NAMI-A對腫瘤細胞 的選擇性來源于咪 唑配體，穿透性來 自于DMSO。 圖1 NAMI-A結構簡圖 研究目的和意義NAMI-A極易水解，難以在一定

8、的濕度和溫度下長期保存。載藥納米微球不易水解，在一定的環(huán)境下可以長期保存。 研究目的和意義納米藥物是醫(yī)藥研究領域的新熱點。載藥納米微球具有顆粒度小、比表面大、低毒、高效、緩釋、長效等特性。釋放后的高分子載體無毒、不會長期積累在體內(nèi)、副作用小。 研究內(nèi)容合成具有抗腫瘤活性的藥物NAMI-A，并對其進行初步表征分析。通過雙乳化法，以聚合物PLGA為載體，膽酸鈉為乳化劑，將合成的NAMI-A藥物制備成納米微球。 表征分析部分結果表征分析部分結果一、紫外光譜圖 圖2 NAMI-A紫外光譜圖 圖3 納米微球紫外光譜圖3003504004505005500.00.51.01.52.02.5Abslengt

9、h/nm4483872883003504004505005500.00.51.01.52.02.5391Abslength/nm452291二、紅外光譜 圖4 NAMI-A藥物的紅外光譜圖 吸收峰：3346、3136 、1579、1414 、1312 、1064和771 cm-1 二、紅外光譜 圖5 NAMI-A納米微球紅外光譜圖 藥物吸收峰：3424，1580，1398 ，1298 ，1088 和 669 cm-1 PLGA吸收峰：3326，2400，1750 ，1100 cm-1 三、粒度分析高速機械攪拌 圖6 納米微球粒度分析圖 平均粒徑：155.9 m 三、粒度分析超聲乳化1 min

10、圖7 納米微球粒度分析圖 平均粒徑：23.8 m 表征部分表征部分三、粒度分析超聲乳化5 min 圖6 NAMI-A納米微球粒度分析圖 平均粒徑：133nm 應用實例：應用實例：醫(yī)用納醫(yī)用納米米材料材料l細微而分散的藥物，可加速藥效釋放并降低劑量。分散度高并有良好彈性的生物相容性材料在開發(fā)制備新型人工關節(jié)替代物方面具有奇特優(yōu)勢，這些通常是混入納米顆粒的陶瓷材料。 納米晶膠原基骨材料u 納米骨材料納米骨材料把它植入體內(nèi)填充各類型的骨缺損，其網(wǎng)狀結構可生長出很多新生的骨細胞，所有填充的納米骨材料，最后會降解消失 我國第一項納米醫(yī)藥產(chǎn)品骨缺損部能完全被新生骨取代。 l納米顆粒分散及涂覆主要應用于化妝

11、品及藥品。液狀分散的配方被廣泛用于局部涂覆于人體的表皮，因為它們比傳統(tǒng)的涂覆吸收速度快而且完全。 應用實例：應用實例：藥劑方面藥劑方面的應用的應用美容美發(fā)護理劑疾病檢測指示劑抗菌劑納米礦物中藥納米導向劑 美容美發(fā)護理劑美容美發(fā)護理劑納米氧化鋅粉末無毒、無味、對皮膚無刺激性；分解、不變質(zhì)、熱穩(wěn)定性好；為白色，可以簡單地著色； 疾病檢測指示劑疾病檢測指示劑納米粒子微細結構使其對環(huán)境中的化學或物指針的變化極為敏感，因此可對人體內(nèi)的病原體作出早預測。 抗菌劑抗菌劑納米氧化鋅粉末在陽光下，尤其在紫外線的照射下，在水和空氣中能自行分解出自由移動的帶負電的電子（e-）,同時留下帶正電的空穴（h+）。 納米礦

12、物中藥納米礦物中藥研究表明，礦物中藥制成納米粉末后，藥效大幅度提高，并具有高吸收率、劑量小的特點。利用納米粉末的強滲透性將礦物中藥制成貼劑或含服劑，避開胃腸吸收時體液環(huán)境與藥物反應引起不良反應或造成吸收不穩(wěn)定。 納米導向劑納米導向劑將以納米磁性顆粒為載體的藥物注入人體后，藥物在外磁場的作用下會聚集于體內(nèi)的局部，從而可在對人體的整體副作用很小的情況下對病理位置進行高濃度的藥物治療。 應用實例：應用實例：醫(yī)療系統(tǒng)醫(yī)療系統(tǒng)的應用的應用利用納米材料制造微型的機器人或納米級的半導體材料。納米機器人DNA感應器納米彩虹標簽 納米機器人“納米蜘蛛”機器人的大小僅有4納米，比人類頭發(fā)直徑的十萬分之一還小。該機

13、器人的發(fā)明是對幾年前“蜘蛛分子”機器人的改進與升級，其功能更加強大?？茖W家們已經(jīng)研發(fā)出這種機器人的生產(chǎn)線，希望未來能大量生產(chǎn)，并期望此機器人利用于醫(yī)療事業(yè)，以幫助人類識別并殺死癌細胞以達到治療癌癥的目的。納米機器人消滅癌細胞虛擬圖 研究案例 2 量子點量子點納米彩虹標簽納米彩虹標簽納米量子點是一種嶄新的材料。具有熒光標定特性，目前廣泛地應用于各種臨床前生醫(yī)檢測、細胞行為的長期追蹤與觀察、以及腫瘤標定的研究上。目前量子點的用途相當廣泛，在生醫(yī)工程上可制成各種熒光標簽，應用于生物檢測的“基因條形碼”或“蛋白質(zhì)條形碼”。 何謂量子點？量子點（quantum dots, QDs）是納米級半導體材料；它

14、的電子排列相當緊密，由于量子限量化效應可以激發(fā)出不同顏色的熒光；例如硒化鎘（CdSe）粒徑在2.1 nm 時發(fā)出藍色熒光，粒徑5 nm時發(fā)出綠色熒光，當粒徑接近10nm 時，它所激發(fā)的熒光就接近紅色。(A)在樣本瓶中，量子點的顏色有如彩色染劑。(b)在石英瓶中，量子點有熒光色彩特性(c)在細胞培養(yǎng)皿中，各式量子點被林紙質(zhì)包覆后的熒光表現(xiàn)。 量子點與功能性分子結合量子點與功能性分子結合許多研究團隊把親水性修飾后的量子點與特定的DNA、抗體、多肽 、蛋白質(zhì)或生物分子結合，發(fā)展出許多新式的疾病檢測技術。常見的結合方式有： （1）雙功能鍵連接法； （2）硅烷化連接法； （3）疏水性吸引力連結法； （4）靜電吸引力連接法；1. （5）納米珠子包覆法等。 照亮癌細胞照亮癌細胞使用6 種不同粒徑的量子點搭配10 種不同的發(fā)射光強度，發(fā)展出光學卷標，預計可用來編譯各種核酸或蛋白質(zhì)的序列。量子點也可做為體內(nèi)分子在磁共振造影及正電子放射斷層造影時的對比標志，或用于癌癥的診斷和藥物治療效果的評估上。例如：把抗癌藥物與納米量子點結合后送入細胞，由觀察細胞內(nèi)有無量子點熒光得知抗癌藥物能否進入細胞，進而觀測抗癌藥物對細胞的毒殺狀況。量子點送入纖維母細胞的10X顯微鏡影像，其中綠色熒光是量子點熒光表現(xiàn)，不規(guī)則灰色結構是細胞。 量子點與HER-2（human epidermal growth fa