特殊類型的骨髓增生異常綜合征論文

1、特殊類型的骨髓增生異常綜合征 論文關(guān)鍵字：異常 可能 細(xì)胞 明顯 改變 骨髓 增生 造血 增多 病態(tài)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)有一些特殊類型的骨髓增生異常綜合征 (MDS),不能為FAB標(biāo)準(zhǔn) 所包括，現(xiàn)對(duì)其綜述如下。1 早期骨髓增生異常綜合征 (Early MDS)Hamblin 1認(rèn)為下列情況是尚未到 MDS階段或MDS早期：僅一系或兩系 出現(xiàn)輕度病態(tài)造血；僅一系血細(xì)胞減少；僅大紅細(xì)胞增多而無(wú)貧血。 Anttila 2等檢測(cè)了 15 例老年人大紅細(xì)胞性貧血異?？寺〉姆肿踊蚣?xì)胞生物學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)降鈣素A基因5'區(qū)甲基化、N-ras基因在密碼子12和13處的點(diǎn)突變、體 外外周血祖細(xì)胞集落形成異常及骨髓細(xì)胞

2、染色體核型改變,不論是否符合 MDS 標(biāo)準(zhǔn)組都有上述異常，認(rèn)為不符合MDS標(biāo)準(zhǔn)組的病例，可能是處于干細(xì)胞疾病早 期，為早期MDS對(duì)于尚無(wú)明顯病態(tài)造血，不完全符合 FAB標(biāo)準(zhǔn)的病例，經(jīng)分 子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫學(xué)等可證明異?？寺〈嬖?有助于診斷早期MDS。2 伴多系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥 (RCMD)RCM為一組嚴(yán)重的多系血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血的MDS無(wú)原始細(xì)胞增多，無(wú)單核細(xì)胞增多，無(wú) Auer 小體，與難治性貧血 / 難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼 細(xì)胞增多(RA/RAS)以外的MDSS準(zhǔn)明顯不符，故多歸為 RA/RAS3。但典型 RA/RAS的形態(tài)異常和臨床改變主要在紅系(貧血)上，而R

3、CM除紅系以外，尚 有明顯的粒系或 (和)巨核系的異常。 Rosati 等3同期比較了 RA/RAS、 RCMD 和難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB),發(fā)現(xiàn)5號(hào)(不包括5q-)、7號(hào)染色體異 常和復(fù)合染色體改變僅見(jiàn)于 RCMD口 RAEBfi。急性髓系白血病(AML)僅見(jiàn)于 RAEBSo RCM組中位生存期與RAEBfi相近，而明顯短于 RA/RAS組。RCM可 能為另一亞型MDS RCMDI未發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，但預(yù)后較 RA/RAS組差，與 RAEBS相近，說(shuō)明嚴(yán)重的血細(xì)胞減少和多系病態(tài)造血與原始細(xì)胞增多一樣，均 為預(yù)后不良的重要指標(biāo)。界于 RA/RAS和 RAEB之間的RCM也許說(shuō)明MDS

4、發(fā)病早 期可能由紅系開(kāi)始，再進(jìn)一步累及非紅系。3 急性骨髓增生異常伴骨髓纖維化 (AMMF)AMM是一種臨床過(guò)程急進(jìn)的MDS伴骨髓纖維化（MF） 4。起病年齡多大 于 50 歲，表現(xiàn)急性骨髓衰竭癥狀，無(wú)肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，可見(jiàn)輕度大小 不均、破碎、淚滴狀紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，偶見(jiàn)原始和幼稚粒細(xì)胞，骨髓三系 細(xì)胞增生伴病態(tài)造血。AMM診斷主要依靠骨髓活檢：骨髓纖維極度增生，有 時(shí)呈破壞性，可有局灶性膠原纖維沉積（骨髓硬化癥進(jìn)展的標(biāo)志）或（和）局灶性沿骨小梁排列的成骨細(xì)胞的活性增高；大量的異常巨核細(xì)胞增生；原始 細(xì)胞中度增多，但無(wú)成片狀或大的簇狀分布，通常在0.100.20之間；殘存粒、紅系成熟

5、過(guò)程中的前體細(xì)胞。 AMM臨床經(jīng)過(guò)兇險(xiǎn)，死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為 AML化療緩解率低，生存期小于 1年。有人建議將 AMM列為MDS勺一個(gè)亞型, 并將以前所稱的急性骨髓硬化癥和惡性骨髓硬化癥包括在內(nèi)4。4白細(xì)胞異常染色質(zhì)凝集綜合征（SACCL）白細(xì)胞異常染色質(zhì)凝集（ACCL）可見(jiàn)于MDS AML骨髓增殖綜合征（MPS） 反應(yīng)性病態(tài)造血，但 MDS SACC可達(dá)75%以上。外周血單核細(xì)胞絕對(duì)值V 1.0 X109/L,嗜堿粒細(xì)胞不高，白細(xì)胞堿性磷酸酶 （LAP）積分高低不一。特征性 改變是成熟粒細(xì)胞核染色質(zhì)呈大的塊狀凝集，以清晰的常染色質(zhì)帶分開(kāi)，使整 個(gè)核染色質(zhì)呈碎塊狀而不見(jiàn)分葉狀核，出現(xiàn) ACCL

6、現(xiàn)象，且ACCLi比例可隨病情 進(jìn)展及白細(xì)胞增多而增多 5,6 。骨髓為高增生性，粒系增多，可見(jiàn)三系病態(tài) 造血，嗜堿、嗜酸粒細(xì)胞比例不高。Ph染色體陰性，DNA分析未發(fā)現(xiàn)超倍體克 隆，ACC啲出現(xiàn)可能與異染色質(zhì)、常染色質(zhì)比例改變有關(guān)6。SACCL臨床感 染出血重，轉(zhuǎn)白率低，生存期短，形態(tài)學(xué)有特征性改變，提示其可能為一獨(dú)立 的MDSE型，但有人認(rèn)為其僅為 MDSW態(tài)造血的一種表現(xiàn)。5 伴病態(tài)造血的慢性中性粒細(xì)胞白血病 （CNL-D）CNL-D除CNL改變之外，外周血和骨髓均有以粒系為主，伴紅系或 （和）巨 核系的病態(tài)造血。LAP積分不一，Ph染色體陰性，對(duì)治療反應(yīng)差，部分病例轉(zhuǎn) 化為AML-M1

7、型。因而認(rèn)為其可能是一種少見(jiàn)的與慢性粒-單核細(xì)胞 白血病 （CMML類似的 MDSE型7。對(duì)于兼有MDSffi MPS特點(diǎn)的病例，爭(zhēng)論較多。FAB協(xié)作組提出CML CMML 不典型CML（aCML可通過(guò)形態(tài)學(xué)區(qū)分，三者存在部分重疊8。但隨后的研究 發(fā)現(xiàn),雖然aCML預(yù)后差，但形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不均一，亦無(wú)一致性染色體異常 9。 考慮aCML為一種獨(dú)立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS勺一個(gè)轉(zhuǎn)化階段。與 研究MDSffi MPS間區(qū)別的方向相反，Neuwirtova等10提出了一個(gè)廣義的混 合性骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖綜合征（ mixed mDS-MPS概念，包括了所 有外周血有白細(xì)胞或（和）血小

8、板增多的MDS作者認(rèn)為可能在細(xì)胞分化程序紊 亂的同時(shí)，細(xì)胞增殖程序也有上調(diào)性改變，所以出現(xiàn)了MDS-MPS雖然MDS-MPS 可將SACCL CNL-D aCML CMM包括在內(nèi)，但其臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特征、染色 體異常、祖細(xì)胞培養(yǎng)、生存期與其他的 MDS無(wú)顯著差異，不具有獨(dú)立預(yù)后意義 故MDS-MP作為獨(dú)立亞型提出尚值得商榷。6 低增生型 MDS( Hpo-MDS)3069歲與70歲以上MDSt者組中位骨髓細(xì)胞容積分別為 50唏口 35%經(jīng) 年齡校正后，二組分別有 20和 9的病例骨髓細(xì)胞容積低于正常平均值11，說(shuō)明MDS骨髓低增生是一個(gè)較普遍的表現(xiàn)。其中 RA最多，RAEB次之, 而RAS難

9、治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型（RAEB-t）、CMM較少12,13 。 診斷主要依靠骨髓活檢,骨髓細(xì)胞容積V 30%或60歲以上者V 20%即可診斷。 鑒于骨髓增生度隨年齡增高呈下降趨勢(shì)，且MDS老年患者多，Tuzuner等 1 2建議用年齡校正后的骨髓細(xì)胞容積為標(biāo)準(zhǔn)。Fohlmeister 等 1 4報(bào)告Hpo-MDS理特點(diǎn)為骨髓結(jié)構(gòu)紊亂，病態(tài)巨核細(xì)胞增生明顯，常伴有輕度骨髓 纖維化。最近，Maschek等13提出，與正常或高增生型 MDS相比，Hpo-MDS 間質(zhì)反應(yīng)明顯，乳突狀細(xì)胞增多，局灶性或 （和）間質(zhì)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，而 網(wǎng)硬蛋白增加不明顯。Hpo-MDS勺外周血和骨髓其余各項(xiàng)參

10、數(shù)、FAB分型、核型、 AML轉(zhuǎn)化率和生存期與正?；蚋咴錾?MDM間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異12,13 。骨髓 的低增生性無(wú)預(yù)后價(jià)值。7 兒童 MDS兒童MDS年發(fā)病率約4.0/10萬(wàn)，占同期兒童血液腫瘤的9%,與兒童AML 發(fā)病率相近15。基本可依FAB標(biāo)準(zhǔn)分型，但RAEB RAEB-t，CMM所占比例 高于成人MDS RASB少。約1/3兒童MDS!發(fā)于有發(fā)生MDS/AM傾向的基因異 常性疾病，此類兒童MDS發(fā)病早，多小于2歲，但異?？寺?biāo)志檢測(cè)陽(yáng)性率、 AML轉(zhuǎn)化率低于原發(fā)性兒童 MDS 15,16 。但某些疾病如細(xì)胞線粒體病，血液 系統(tǒng)病態(tài)造血可能是其多系統(tǒng)累及表現(xiàn)之一，而并不存在惡性的MDS克

11、隆 16。幼年型粒-單核細(xì)胞白血?。↗MML是一種特殊類型的MDS主要發(fā)生在小于 5歲的男孩，有肝、脾腫大，皮膚浸潤(rùn)，外周血白細(xì)胞、單核細(xì)胞增多，骨髓 原始細(xì)胞增多，染色體改變以單體 7 多見(jiàn)，體外培養(yǎng)髓系集落形成細(xì)胞可特發(fā) 性生長(zhǎng)，髓系前體細(xì)胞對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子，尤其是GM-CS敏感性增高171994年國(guó)際粒-單核細(xì)胞白血病工作組提出了 JMM這一名稱，診斷標(biāo)準(zhǔn)15 如下：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13X 109/L ;單核細(xì)胞絕對(duì)值1.0 X 109/L :外周血 存在幼稚粒細(xì)胞（中幼、早幼、原始粒細(xì)胞）：骨髓穿刺原始細(xì)胞0.30 : 除外 t（9;22）（q34;q21） 或 bcr/abl 重排。兒童

12、MDS'f成人MDS相比，臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但染色體改變主要為單體 7，其次為占有較小比例的三體 8 和 3 號(hào)染色體的改變 15,16 。8 治療相關(guān)性 MDS(t-MDS)t-MDS和治療相關(guān)性AML(t-AML)是抗腫瘤治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。70% t-AML由 t-MDS進(jìn)展而來(lái)，約占 AML的 10% 20% 18,19 。一般 t-MDS/t-AML 中位潛伏期45年18。t-MDS的發(fā)生和個(gè)體敏感性，烷化劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶U (Topo II)抑制劑使 用，化療強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有關(guān)；與放療和原發(fā)病的相關(guān)性較小。烷化劑中苯丁 酸 氮芥、馬法蘭致白血病作用最強(qiáng)，噻替哌次之，環(huán)磷

13、酰胺和 treosulfan 最 弱。放療的致白血病作用較化療弱。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明，大劑量放療組 的 t-MDS/t-AML 發(fā)病率低于小劑量放療組，可能大劑量放療對(duì)骨髓細(xì)胞致死的 同時(shí)也殺死了可能有惡變的細(xì)胞，而小劑量放療卻可能產(chǎn)生更多的帶有損傷和 突變的細(xì)胞20。自體骨髓移植(ABMT)的 t-MDS/t-AML發(fā)病率為9%18%， 異基因骨髓移植則很少有t-MDS/t-AML發(fā)生，可能是ABMTt主細(xì)胞在移植前放 / 化療中有累積性損傷 21。因骨髓病態(tài)造血不顯著和低增生伴纖維化，僅 1/51/2的t-MDS可依FAB 標(biāo)準(zhǔn)分型22。t-MDS的骨髓衰竭癥狀明顯。骨髓以三系病態(tài)造血

14、為特征， 早期主要為紅系異常，可見(jiàn)紅系高增生、巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，粒、巨 二系形態(tài)異常較輕微。骨髓纖維化易見(jiàn)。t-MDS中進(jìn)展的FAB亞型，復(fù)合染色 體改變多，轉(zhuǎn)白率高于原發(fā)性 MDS生存期短。t-MDS有三個(gè)連續(xù)發(fā)展的時(shí)期： 全血細(xì)胞減少伴病態(tài)造血；癥狀明顯的 MDS(RAE或RAEB-t):AML但 Topol抑制劑所致者可直接進(jìn)入 AML期，與其它DNA損傷劑所致的AML不同， 見(jiàn)附表18,19 。Topol抑制劑所致t-AML染色體易位多累及11q23或21q22 附表 不同原因所致 t-AML 的臨床特點(diǎn)潛伏期 表 現(xiàn) 病態(tài)造血 染色體異常 表 型Topol抑制劑13年 突然，

15、無(wú)先兆無(wú) 易位性多見(jiàn)M4 M5 ALL其它DNA損傷劑46年 有先驅(qū)MDSW 有 缺失性(5，7號(hào))多見(jiàn)M6M7t-MDS/t-AML 應(yīng)早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)。治療前檢查是否為化、放療高敏性個(gè)體， 治療中檢查是否有染色體改變和癌基因激活，檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)者，應(yīng)盡量選擇 非高危方案，并嚴(yán)密隨訪。參考文獻(xiàn)1 Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3.2 Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idi

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