調(diào)血脂藥物研究進展

1、調(diào)血脂藥物研究進展隋新安第一部分 概述調(diào)血脂藥又稱抗動脈粥樣硬化藥，是指能調(diào)節(jié)血脂的含量，糾正脂代謝紊亂，是預(yù)防和消除動脈粥樣硬化，改善冠心病、高血壓及相關(guān)疾病的癥狀，降低腦血管意外的關(guān)鍵，因此，調(diào)血脂藥被看作心血管疾病的預(yù)防藥物。動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，當(dāng)機體的脂質(zhì)代謝紊亂、血脂長期升高后，血脂及其分解產(chǎn)物將逐漸沉積于動脈血管壁上，繼而血管內(nèi)膜纖維組織增生，形成斑塊，使血管局部增厚，通道變窄，彈性減小，最后導(dǎo)致血管堵塞。動脈粥樣硬化可損傷心、腦、腎等重要器官，引起冠心病、心肌梗死、中風(fēng)、腎衰等疾病。血脂的組成：血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì)，包括游離膽固醇(CH)、膽固醇酯(

2、CE)、甘油三酯（TG）、磷脂等。體內(nèi)的血脂有兩個來源：一是外源性的，由食物中攝取經(jīng)消化吸收后進入血液；二是內(nèi)源性的，由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及其他組織合成后釋放到血液中。由于脂類難溶于水，所以它們通常與載脂蛋白結(jié)合，以各種水溶性脂蛋白的形式存在。血漿中的脂蛋白根據(jù)其體積、電荷及密度等方面的差異分為：乳糜微粒（CM），極低密度脂蛋白（VLDL），中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。迄今從血漿中分離出的載脂蛋白有18種之多，主要包括載脂蛋白A、B、C、D及E五種，不同的脂蛋白所含的載脂蛋白不同。血漿中各種脂質(zhì)和脂蛋白需有基本恒定的濃度以維持相互間的平衡，當(dāng)血中過量

3、脂質(zhì)存在時，會造成高血脂癥，主要是VLDL和LDL增多，而血漿中HDL則有利于預(yù)防動脈粥樣硬化。當(dāng)血漿中膽固醇高于230mg/100ml，甘油三酯高于140mg/100ml，即可稱為高血脂癥。高血脂癥分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者是指原因不明的高血脂癥，可能與遺傳有關(guān)，可用降血脂藥物治療；后者是指由腎臟疾病、糖尿病、酒精中毒、甲狀腺功能減退等引起的高血脂癥。高血脂癥在飲食、生活方式改變6周以上，血脂水平仍然異常時，應(yīng)考慮用藥物治療。第二部分 調(diào)血脂藥物類型調(diào)血脂藥通過不同的途徑降低動脈粥樣硬化的CM、LDL、VLDL等脂蛋白，或升高動脈粥樣硬化的HDL，以糾正脂質(zhì)代謝紊亂。根據(jù)作用效果不同，調(diào)血脂

4、藥可分為主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物及主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物兩大類。調(diào)血脂藥物的分類：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類)；膽酸螯合劑類(樹脂類)；苯氧芳酸類(貝特類)；煙酸及其衍生物類；多烯脂肪酸類(魚油類)；甲氧吡嗪、丙丁酚（普羅布考）類；依折麥布和中藥有效成分。一、主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物 包括HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）及膽固醇吸收抑制劑。（一）HMG-CoA還原酶抑制劑：HMG-CoA還原酶是肝臟中膽固醇合成的限速酶，通過競爭性抑制該酶活性，可達(dá)到有效降低膽固醇水平的目的。20世紀(jì)80年代問世的他汀類藥物能選擇性

5、地分布于肝臟，競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，限制了內(nèi)源性膽固醇的生物合成，同時通過降低膽固醇的濃度來觸發(fā)肝臟LDL受體表達(dá)增加，加快了血漿中LDL、IDL、VLDL的消除，從而顯著降低了血漿中LDL水平，并可提高HDL水平?，F(xiàn)在臨床上應(yīng)用的HMG-CoA還原酶抑制劑根據(jù)化學(xué)來源可分為天然和人工合成兩類：天然藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及美伐他汀等，人工合成藥物包括氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀鈣、瑞蘇伐他汀等。其中洛伐他汀是從紅曲霉菌中提取分離得到的，是1987年美國FDA批準(zhǔn)的第一個他汀類藥物，辛伐他汀和普伐他汀是洛伐他汀的衍生物。洛伐他汀及其結(jié)構(gòu)類似物辛伐他汀都是具有內(nèi)酯結(jié)

6、構(gòu)的前藥，進入肝臟后經(jīng)酶水解生成-羥基酸的活性形式而發(fā)揮藥效，而普伐他汀結(jié)構(gòu)本身就含有-羥基酸的活性形式。氟伐他汀是第二代他汀類藥物，它是在第一代藥物的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)簡化獲得的化合物，與普伐他汀類似，氟伐他汀無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。一般來說，疏水性前藥比羥基酸更易分布到肝臟，安全性和耐受性都較好；羥基酸形式具有相對較強的親水性，在血漿和非肝臟組織的濃度相對較高，但是在肝臟中濃度相對較低。阿托伐他汀是強效他汀類藥，其降低血中膽固醇、LDL的作用優(yōu)于洛伐他汀，并具有抗動脈粥樣硬化、減少脂質(zhì)浸潤和泡沫細(xì)胞形成、防止動脈粥樣硬化斑塊破裂等作用?！鞍菟雇ぁ笔录骸鞍菟雇ぁ钡耐ㄓ妹次髁⒎ニ♀c，

7、是德國拜爾公司研制的降低膽固醇和血脂的藥物，用于冠心病的治療。該藥自1997年上市以來，全世界80多個國家超過600萬患者使用過該藥。拜斯亭的不良反應(yīng)，輕者如對肝功能損傷，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶超出正常值3倍，或肌肉酸痛。若其與主要降低甘油三酯的吉非貝齊合用，則嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解、急性腎衰竭而死亡。2003年在全球市場撤回。（二）膽汁酸螯合劑類降膽固醇藥物：是抗高血脂的藥物之一，膽汁酸螯合劑類藥物包括考來烯胺、考來替蘭、考來替泊、考來維侖和降膽葡胺(降脂3號樹脂)等。膽酸螯合劑適用于高膽固醇血癥（型高脂蛋白血癥），對高甘油三酯血癥（、及型高脂蛋白血癥）有效，對膽固醇及甘油三酯都高的混合型高血脂癥（b、

8、型高脂蛋白血癥）需與其他類型的血脂調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合應(yīng)用才能起效。 二、主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物 包括苯氧乙酸類（貝特類）、煙酸類。（一）苯氧乙酸類：膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為起始原料進行的，因此，可利用乙酸衍生物干擾膽固醇的合成以達(dá)到降低膽固醇的目的。通過對乙酸衍生物的篩選，在20世紀(jì)60年代開發(fā)了苯氧乙酸類調(diào)血脂藥，目前已有30余種此類藥物用于臨床，代表藥物如氯貝丁酯、非諾貝特、吉非貝齊、利貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特等。苯氧乙酸類調(diào)血脂藥的作用機制，可能與抑制肝臟甘油三酯的合成有關(guān)，也可能與增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有關(guān)。苯扎貝特用于治療高甘油三酯血癥

9、、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥。藥物相互作用1. 本品可明顯增強口服抗凝藥的作用。2. 本品與其它高蛋白結(jié)合率的藥物合用時，也可將它們從蛋白結(jié)合位點上替換下來，導(dǎo)致其作用加強，如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治療期間服用上述藥物，則應(yīng)調(diào)整降糖藥及其它藥的劑量。3. 氯貝丁酸衍生物與HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀等合用治療高脂血癥，將增加兩者嚴(yán)重肌肉毒性發(fā)生的危險，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用。4. 本品能增加降糖藥的作用。（二）煙酸類：煙酸為B族維生素，一直是防治糙皮病的重要輔助藥物。20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)高劑量的煙酸可降

10、低人體中總膽固醇（TC）、TG水平，對高血脂癥有效。但由于煙酸具有擴血管作用，常伴有潮紅、皮膚瘙癢及胃腸道不適等副作用，為此合成了一系列煙酸的衍生物，如煙酸脂類的前藥肌醇煙酸脂，煙酸的類似物阿西莫司等。煙酸類藥物調(diào)節(jié)血脂的機制一方面可能是抑制脂肪的分解，使游離脂肪酸的來源減少，從而減少肝臟甘油三酯及VLDL的合成與釋放；另一方面煙酸類藥物能直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成。第三部分 常用調(diào)血脂藥物一、洛伐他汀 Lovastatin本品為無活性前藥，進入體內(nèi)后內(nèi)酯環(huán)水解生成開鏈的-羥基酸衍生物而發(fā)揮作用，可有效抑制HMG-CoA還原酶的活性。（一）藥理作用主要有1. 調(diào)血脂作用。在治療劑

11、量下，降低LDL-C的作用最強，TC次之，降TG作用很小，而 HDL-C略有升高。呈劑量依賴性，約2周出現(xiàn)明顯療效，46周達(dá)高峰，長期應(yīng)用可保持療效。2. 非調(diào)脂作用。A.改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性；b.抑制血管平滑肌細(xì)胞 （VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡；c.減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小；d.降低血漿C反應(yīng)蛋 白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；e.抑制單核-巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能；f.抑制血小板聚集和提高纖溶活性等。（二）臨床應(yīng)用1. 動脈粥樣硬化。適用于雜合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血癥，b和型高脂蛋白血癥亦

12、可應(yīng)用，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。對病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用。2. 腎病綜合征。對腎功能有一定的保護和改善作用。此作用除與調(diào)血脂有關(guān)外，可能與他汀類抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖，延緩腎動脈硬化有關(guān)。3. 血管成形術(shù)后再狹窄。一般認(rèn)為血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生與動脈粥樣硬化病變有類似性，他汀類對再狹窄有一定的預(yù)防效應(yīng)。4. 預(yù)防心腦血管急性事件。他汀類能增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小，而減少腦中風(fēng)或心肌梗死的發(fā)生。5. 其他。此外還可用于緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。（三）不良反應(yīng)  他汀類藥物不良反應(yīng)較小而輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.

13、1%。大劑量應(yīng)用時患者出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮 紅、頭痛等暫時性反應(yīng)，極個別（0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常。偶有橫紋肌溶解癥，以辛伐他汀和西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸺〔〉陌l(fā)病率最高，氟伐他汀的發(fā)病率最低。絕大多數(shù)是肌病，極少 數(shù)發(fā)展成為橫紋肌溶解癥。動物實驗顯示超大劑量可引起犬的白內(nèi)障。因此，用藥期應(yīng)定期檢測肝功能，有肌痛者應(yīng)檢測CPK，必要時停藥。二、氟伐他汀 本品在肝臟中被代謝為5-羥基和6-羥基衍生物，其羥化代謝產(chǎn)物有微弱的藥理作用，但不進入體循環(huán)。除了具有強效降血脂作用外，還具有抗動脈粥樣硬化的潛在功能，可降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。（一）藥理作用：人工合成

14、HMG-CoA還原酶抑制劑，有明顯的降低血清總膽固醇、LDL和血清TG的作用與消膽胺配伍使用能使本品的降膽固醇作用增強。 口服后吸收迅速而完全。有肝臟首過效應(yīng)，經(jīng)膽汁排出，半衰期約為4-7小時。（二）適應(yīng)癥：飲食不能完全控制的高膽固醇血癥。（三）用量用法：20-40mg/日，傍晚或睡頓服。當(dāng)血脂濃度很高時，劑量可增加到 40mg bid。（四）禁忌：活動性肝炎或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者，孕婦及哺乳婦女，18歲以下患者。 （五）不良反應(yīng)：輕微而短暫的消化不良，惡心，腹痛，失眠，頭痛，肝功能異常。（六）注意事項：若GOT或GPT持續(xù)超過正常上限3倍者，應(yīng)中止治療。有肝病及過量飲酒史

15、者慎用。對伴有無法解釋的彌漫性肌痛、肌肉觸痛或肌無力以及肌酸磷酸激酶明顯升高（超過正常上限10倍）的病人，應(yīng)考慮肌病的可能性。病人被確診或懷疑為肌病時，應(yīng)停止治療。嚴(yán)重腎功能不全病人不推薦應(yīng)用本藥。 （七）藥物相互作用：服用膽酸價鰲合劑（考來烯胺）4hr后服用本藥，表現(xiàn)出明顯相加作用。本藥應(yīng)于服用離子交換樹脂（如考來烯胺）后至少4hr進取。慎與免疫抑制劑、吉非貝齊、煙酸和紅霉素合用。本藥不影響安替比林的代謝和排泄。與利福平合用，本藥的生物利用度降低約50。 三、普伐他?。ㄒ唬┧幚碜饔茫罕酒稨MG-CoA還原酶的競爭抑制劑，能特異性選擇性抑制HMG-CoA還原酶的作用，能抑制

16、肝和小腸中內(nèi)源性膽固醇的合成，減低肝細(xì)胞中膽固醇的含量，并增進LDL受體的活性，使肝細(xì)胞增加了從血液中攝取膽固醇作用，從而降低血中膽固醇的水平。 （二）體內(nèi)過程：口服迅速吸收，肝臟首過效應(yīng)，有廣泛的肝腸循環(huán)，達(dá)峰時間為1.5小時左右，24小時后少量以原形或代謝物從尿排出。半衰期約為1.5小時。（三）適應(yīng)癥：適用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯血癥患者(11a和11b型)。（四）用法用量：成人10mg/日，分2次?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減，最量為20mg/日。  （五）注意事項：對本品過敏者禁用。嚴(yán)重肝功能不全者慎用。定期查肝功。對純合子家族性高膽固醇血癥療效

17、差。四、辛伐他汀用于控制血液中膽固醇的含量以及預(yù)防心血管疾病。辛伐他汀是土曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的合成衍生物?？梢种苾?nèi)源性膽固醇的合成，為血酯調(diào)節(jié)劑。辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的發(fā)病率最高，極少數(shù)發(fā)展成為橫紋肌溶解癥。用藥期應(yīng)定期檢測肝功能，有肌痛者應(yīng)檢測CPK，必要時停藥。（一）臨床應(yīng)用：1. 高脂血癥 1）對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥或混合性高膽固醇血癥的患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率

18、。2）對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，當(dāng)飲食控制及非飲食療法不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。2. 冠心病 1）減少死亡的危險性；2）減少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性。 3）減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性。 4）減少心肌血管再通手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù)）的危險性。 5）延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發(fā)生。（二）注意事項1. 病人接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)使用。2. 肝臟反應(yīng)。本藥應(yīng)慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的氨基轉(zhuǎn)移酶升高者應(yīng)禁用辛伐他汀。在

19、臨床實驗中，有少數(shù)服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高（超過正常值3倍以上）的現(xiàn)象。但停藥后，則氨基轉(zhuǎn)移酶可回復(fù)至治療前水平，但無黃疸或其他有關(guān)的臨床癥狀或體征，亦無過敏現(xiàn)象。建議在治療前對于氨基轉(zhuǎn)移酶有升高現(xiàn)象的患者應(yīng)加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉(zhuǎn)移酶有繼續(xù)升高的表現(xiàn)，特別是氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過正常值3倍以上并保持持續(xù)，則應(yīng)予停藥。與其他降脂藥相同，應(yīng)用辛伐他汀治療的患者氨基轉(zhuǎn)移酶中等程度升高（低于正常值3倍的情況）亦有報道。這些變化通常在應(yīng)用辛伐他汀治療后不久即有出現(xiàn)，但一般為一過性且不伴隨任何癥狀，所以不必停藥。3. 肌肉反應(yīng)。應(yīng)用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶（CK，

20、來自骨骼肌）輕微的一過性升高，但這些并無任何臨床意義。對于有彌漫性的肌痛、肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶（CK）升高（大于正常值十倍以上）的情況應(yīng)考慮為肌病，因此應(yīng)要求病人若發(fā)現(xiàn)有不可解釋的上述肌病征象應(yīng)立即告訴醫(yī)生。若發(fā)現(xiàn)肌酸激酶（CK）顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應(yīng)立即停止辛伐他汀的治療。對于有急性或嚴(yán)重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導(dǎo)致二次急性腎衰竭傾向的病人應(yīng)停止甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的治療。4. 眼科檢查。即使在沒有任何藥物治療時，隨著年齡增長晶狀體混濁的發(fā)病率亦會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。5. 純合子型家庭性高膽固醇血癥。由

21、于純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白（LDL）受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。6. 高三酰甘油血癥。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油（甘油三酯）的效果，而不適合治療以三酰甘油升高為主的異常情況（如、及型高脂血癥）。7. 對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。五、阿托伐他汀（一）藥理作用阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。阿托伐他汀也能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)。阿

22、托伐他汀還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥（FH）患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而這一類型的人群對其他類型的降脂藥物治療很少有應(yīng)答。阿托伐他汀能降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥以及混合性脂類代謝障礙患者的血漿總膽固醇（TC）、LDL-C和載脂蛋白B（ApoB），還能降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白A1（ApoA1）的水平（2） 臨床用途能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，減少低密度脂蛋白的生成。臨床上用于家族性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥等癥。（三）藥物相互

23、作用1. 鈣拮抗劑  阿托伐他汀與維拉帕米合用，能使患者的最高血藥濃度增加至少4倍，半衰期增加至少60%?；颊吆嫌冒⑼蟹ニ『偷貭柫蜃亢罂赡軙霈F(xiàn)橫紋肌溶解。2. 免疫抑制劑  環(huán)孢素與阿托伐他汀可以使環(huán)孢素的濃度上升至少25%，可能是兩者之間對共同代謝酶存在競爭性抑制作用。3. 華法林  阿托伐他汀與華法林合用，凝血酶原時間在最初幾日內(nèi)輕度下降，15日后恢復(fù)正常，因此，服用華法林的患者加服阿托伐他汀時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。4. 氯吡格雷  氯吡格雷和阿托伐他汀合用后，其抗血小板作用下降?？赡苁前⑼蟹ニ『吐冗粮窭椎幕罨枰嗤拿?，彼此之間的競爭性代謝

24、降低了氯吡格雷活性產(chǎn)物，影響了其抗血小板作用。5. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素  克拉霉素和阿托伐他汀合用可能出現(xiàn)橫紋肌溶解，臨床表現(xiàn)為腎衰、肌酸激酶升高、肌痛和嚴(yán)重肌無力。紅霉素和克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬肝P450酶抑制劑，與之合用時可能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致阿托伐他汀血漿濃度增加。6. 吉非羅齊  根據(jù)體外研究結(jié)果，吉非羅齊抑制阿托伐他汀的葡萄糖醛酸代謝途徑，這可能導(dǎo)致阿托伐他汀血漿濃度升高。7. 地高辛  阿托伐他汀10毫克與多個劑量的地高辛聯(lián)合用藥時，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度不受影響。一次80毫克與地高辛聯(lián)合用藥時，地高辛濃度增加約20%。這是由于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋

25、白P-糖蛋白受到抑制，六、瑞蘇伐他?。≧osuvastatin calcium；又名：超級他?。涣_素伐他?。┯?002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)，目前已在60余個國家上市（有鈣鹽和鈉鹽）。適應(yīng)癥 本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療，減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（a型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（b型）。 2.本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。七、吉非貝齊（一）臨床藥理長期過量的脂肪及高蛋白的攝入，致使血液中

26、總膽固醇、VLDL膽固醇、甘油三酯、LDL膽固醇增高，HDL膽固醇降低高脂蛋白血癥，并進步導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓吉非羅齊為非鹵化的氯貝丁酯類降血脂藥物，它能降低VLDL的合成，增加肝外脂蛋白活性，促進VLDL分解而使甘油三酯減少，并抑制動脈粥樣硬化的過程。長期服用吉非羅齊可預(yù)防冠心病的發(fā)生并降低冠心病患者的危險性?？诜橇_齊快速有效地在胃腸道吸收，1-2小時可達(dá)血藥高峰，在所有的組織器官均有較高濃度，t1/2約1.5小時，66%經(jīng)尿液排出體外，約6%經(jīng)糞便排出體外，長期服用無蓄積現(xiàn)象。  （二）適應(yīng)癥用于原發(fā)性和繼發(fā)性脂蛋白血癥，如血膽固醇過高（型）、血甘油三脂過高（型、

27、型）、混合血脂過高（型、型、型）。糖尿病引起的血脂過高，血脂過高引起的黃瘤以及冠心病等。（三）注意事項 1. 可有腸胃道反應(yīng)如腹痛、胃腸不適等，通常不嚴(yán)重而不用停藥。 2. 偶有一過性無癥狀升高，但半在停藥后可恢復(fù)正常。3. 孕婦應(yīng)慎用。4. 病人應(yīng)定時作凝血酶原測定。 （四）藥物相互作用口服抗凝劑患者服用本品時，其抗凝劑劑量應(yīng)減半。八、.非諾貝特（一）藥理作用：本品在體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。（二）臨床用途：本品用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高脂血癥，其降甘油三酯及混合型高脂血癥作用較膽固醇

28、作用明顯。（三）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)包括腹部不適、腹瀉、便秘最常見(約5%);皮疹(2%);神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、性欲喪失、陽萎、眩暈、失眠(約3%-4%);本品屬氯貝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合征，導(dǎo)致血肌酸磷酸激酶升高;發(fā)生橫紋肌溶解，主要表現(xiàn)為肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿、并可導(dǎo)致腎衰，在治療初期可引起輕度至中度的血液學(xué)改變，如血紅蛋白、血細(xì)胞比積和白細(xì)胞降低等偶有血氨基轉(zhuǎn)移酶增高，包括丙氨酸及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。九、阿西莫司 為煙酸衍生物, 是一種抗脂化的降脂藥。能抑制脂肪組織的分解,減少游離脂肪的釋放,從而降低甘油三酯的合成,并通過抑制極低密度

29、脂蛋白和低密度脂蛋白的合成，使血液中的甘油三酯和總膽固醇的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白的分解。 口服后由腎腸道吸收完全，服后2小時血藥達(dá)峰值，與蛋白不結(jié)合，不經(jīng)代謝以原形從尿排出，半衰期為2小時。臨床可用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯合并高膽固醇血癥。（一）藥理作用通過抑制脂肪組織的分解，使游離脂肪酸的生成減少，從而降低了肝臟內(nèi)甘油三酯的合成。此外還有抑制肝脂肪酶活性和抑制極低密度、低密度脂蛋白合成及激活脂蛋白脂肪酶的作用，使血中甘油三酯和總膽固醇降低而高密度脂蛋白則升高?？诜笥赡I腸道吸收完全，服后2小時血藥達(dá)峰值，與蛋白不結(jié)合，不經(jīng)代謝以原形從尿

30、排出，半衰期2小時。  （二）適應(yīng)癥治療脂肪代謝失調(diào)及血中高甘油三酯（型高脂血癥）者，高膽固醇（型高脂血癥）及甘油三酯與膽固醇同時升高的、型高脂血癥。 適用于、及型高脂蛋白血癥，對和型高脂蛋白血癥的療效好于和型。  （三）用量用法1. 每日劑量依據(jù)血中甘油三酯及膽固醇水平作別調(diào)整，平均每日劑量：膠囊，分次飯后服。建議用藥：型高脂血癥用每日次，每次膠囊；、型高脂血癥每日用次，每次膠囊。嚴(yán)重病人每日用量可達(dá)（膠囊），仍可安全地長期服用。已有腎功能障礙者，可根據(jù)肌酐清除率酌情減量。清除率每分鐘在之間，每日服膠囊，清除率每分鐘在，則每隔日膠囊。  2. 口服：250mg/

31、次，般每日2-3次，根據(jù)病情酌情調(diào)整。對較嚴(yán)重者可增量，每日不超過1200mg。對腎損傷患者，可根據(jù)肌酐清除率酌情減量，250mg/日或隔日250mg/日。  （四）注意事項：偶有皮膚潮紅及瘙癢，尤其在剛開始服藥時，但繼續(xù)用藥，此現(xiàn)象會很快消失。.對本品過敏及消化道潰瘍者禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。腎功能衰竭者需減少劑量。用藥期間應(yīng)保持低膽固醇和低脂肪飲食。十、普羅布考具有調(diào)血脂作用和抗脂質(zhì)過氧化作用，是治療原發(fā)性高膽固醇血癥的二線用藥調(diào)血脂作用：本品通過降低膽固醇合成、促進膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低；通過改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能、影響卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白E的功能、使脂質(zhì)化的膽固醇/總膽固醇比率回復(fù)正