關于農(nóng)藥獸藥醫(yī)藥及其中間體共性問題的探討

1、產(chǎn) 業(yè) 論 壇近幾年我國農(nóng)藥 、 獸藥 、 醫(yī)藥 (簡稱 三藥 及其配套的化工原料和中間體發(fā) 展很快 , 技術開發(fā)與生產(chǎn)能力取得了長 足進步 , 一些高技術含量的三藥產(chǎn)品及 配套的化工原料和中間體也能成批量的 進行生產(chǎn) 。 1997年 , 我國制藥工業(yè)共生 產(chǎn)原料藥 1400多種 , 產(chǎn)量為 35. 9萬 t 。 醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值 1234億元 , 其中化 學藥品產(chǎn)值為 773億元 , 目前我國已能 生產(chǎn) 24大類藥品 、 1300多種原料 , 常年 生產(chǎn)的有 700800種 , 1997年總產(chǎn)量 達 18萬 t 。 化學藥品出口達 7. 5萬 t, 年 創(chuàng)匯 9. 6億美元 。 僅藥品生產(chǎn)方面

2、每年 需配套的化工原料和中間體達 3000多 種 , 總耗量約 300萬 t 。 在品種需求方 面 , 脂肪類化合物 700余種 , 芳香族類化 合物 900余種 , 五元環(huán)類 450余種 , 雜環(huán) 類 120余種 , 甾體激素 150余種 。 在農(nóng)藥 方面 , 我國農(nóng)藥產(chǎn)量在世界排名第 2, 生 產(chǎn)農(nóng)藥原藥品種 250余種 , 主要品種 210種 , 加工制劑近 800種 , 原藥生產(chǎn)廠 家約 400余家 , 原藥生產(chǎn)能力 70萬 t/a 以上 (100%折純 , 年用化工原料量 150萬 t, 目前使用的農(nóng)藥原料和中間體 400多種 , 其中主要的 210多種 。 我國三藥的 生產(chǎn)能力已具

3、相當規(guī)模 , 而且中間體在 國際上也有較強的競爭能力 。 美國和德 國生產(chǎn)喹諾酮類藥環(huán)丙氟哌酸 (環(huán)丙沙 星 、 諾氟沙星所需的主要中間體 2, 4-二氯氟苯 、 3-氯 -4-氟苯胺都要從我 國進口 。 又如對硝基苯酚是一種用途極 廣的基本有機化工原料 , 它既是合成農(nóng) 藥殺蟲劑對硫磷的主要原料 , 也是合成 一系列醫(yī)藥和獸藥的原料藥 , 如合成銷 量極大的撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛藥 。 由于 我國對硝基苯酚產(chǎn)品質量和價格都具有較大的優(yōu)勢 , 近年來我國和印度生產(chǎn)的對硝基苯酚大量涌入歐洲市場 , 很快就占據(jù)了國際市場 , 使德 、 法 、 意等國的對硝基苯酚的生產(chǎn)線基本都停產(chǎn) 。 因此 ,了解和掌

4、握三藥及其中間體相互之間的關系 , 注意它們的發(fā)展動態(tài)和趨勢 , 對發(fā)展我國三藥及其中間體有著重要的意義 。1三藥中間體之間的共性問題1. 1原料的通用性方面三藥產(chǎn)品在原料方面具有很強的通用性 , 包括基礎化工原料 、 共用中間體和專用中間體 。 在三藥產(chǎn)業(yè)方面通用化工原料約 100余種 , 用量較大的品種有硫酸 、 醋酸 、 醋酐 、 燒堿 、 丙酮 、 醋酸乙酯 、 醋酸丁酯 、 二氯乙烷 、 乙醇等 ; 共用中間體有苯胺 、 對硝基氯苯 、 對氨基苯酚 、 氨基苯甲醚 、 對甲苯磺酸 、 二乙胺 、 乙二胺 、 乙醇胺 、 氯乙酸 、 氯磺酸 、 二氯苯 、 異丙醇 、氯化芐 、 丙二醇

5、 、 甲醇鈉等 ; 專用中間體有哌嗪 、 吡啶 、 三甲基氫醌 、 異丁基苯 、 二甲基咪唑 、 氟氯苯胺 、 乙酰苯胺 、 吡唑酮 、吡咯烷酮 、 異植物醇等品種 。 這些產(chǎn)品(特別是共用中間體和專用中間體 均屬于精細化工產(chǎn)品范疇 , 其特點是總體需求量較小 、 附加值高 、 通用性強 、 組織生產(chǎn)難度大 、 技術含量高 、 需求量大 。1. 2產(chǎn)品化學結構方面三藥產(chǎn)品都是以有機化合物為主 ,其配套原料 、 中間體涉及了各類結構的有機物質 , 包括脂肪烴 、 芳烴 、 鹵代烴類 ,及其含氮 、 氧 、 氟 、 硫原子的衍生物以及雜環(huán)化合物等 。 因此 , 三藥及其中間體在化學結構上基本類同

6、, 都包含脂肪胺 、有機酸 、 雜環(huán)化合物 , 鹵代 (烷基 芳胺 、 烷基酚等 。 這些品種及其延伸產(chǎn)品無疑 將成為 21世紀化學化工領域中最有前 途的學科和產(chǎn)業(yè)之一 。 如含氟中間體 :對氟苯甲醛 、 間二氟苯 、 2, 4-二氯氟苯 、 2-羥基 -5-三氟甲基吡啶 、 二氟苯甲 醛 、 雙氟氰芐 、 二氟苯甲酰氯等 , 在三藥 應用方面均具有相當大的通用性 。 它們 既可作為含氟農(nóng)藥中間體生產(chǎn)氟氰菊酯 和氟氯菊酯 , 同時也是醫(yī)藥上合成抗菌 素類高效藥物的中間體 , 并且其應用將 越來越廣 。 到 2000年 , 全球雜環(huán)化合物 市場總銷售額有希望達到 500億美元以 上 , 年平均增

7、長率大于 5%。 據(jù)初步統(tǒng) 計 ; 這類農(nóng)藥中間體約有幾百種 , 醫(yī)藥 、 獸藥中間體約有 1000余種 。1. 3使用功能方面農(nóng)藥 、 獸藥和醫(yī)藥及其中間體在使 用功能方面具有較多相同之處 。 例如 :吡啶及其衍生物可用于生產(chǎn)醫(yī)藥方面的 抗真菌類藥物 , 又可作為農(nóng)藥中間體生 產(chǎn)殺蟲劑 、 除草劑等產(chǎn)品 (如吡蟲啉 、 苯 達松類產(chǎn)品 , 同時也是生產(chǎn)煙酸 、 煙酰 胺等產(chǎn)品的中間體 , 而煙酸 、 煙酰胺產(chǎn)品 為維生素類特效獸藥 ; 由六元環(huán)組成的 三嗪類化合物已用作半合成抗生素 (如 頭孢三嗪等 的原料 , 廣泛用于醫(yī)藥和獸 藥生產(chǎn)中 , 同時也是農(nóng)藥特效殺蟲劑吡 嗪酮所需的中間產(chǎn)品 ;

8、 四氫呋喃 、 口 惡 唑啉 等雜環(huán)化合物是手性藥物中間體 , 同時 也是農(nóng)藥殺蟲劑產(chǎn)品中必備的中間體 ; 吲哚類原料中間體可用于制備各種中樞 神經(jīng)系統(tǒng)用藥 , 同時也是獸藥 、 農(nóng)藥所需 的基本原料 ; -吡咯烷羧酸可作為抗生 素和某些重要心血管疾病藥物的中間關于農(nóng)藥 獸藥 醫(yī)藥及其中間體共性 問題的探討史苑薌 趙偉建 馮堅 (江蘇省石油化學工業(yè)廳 , 南京 , 2100298年 1月產(chǎn) 業(yè) 論 壇體 , 也作為雜環(huán)類化合物用于提高有機 化工產(chǎn)品的質量 。 我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)量較 大的阿司匹林 (乙酰水楊酸 , 在臨床醫(yī) 學上通常用于解熱 、 鎮(zhèn)痛 、 消炎 , 但除了 藥用外 , 在其它領域的

9、用途也在不斷擴 大 :阿司匹林稀溶液作為農(nóng)藥用來澆灌 果樹和農(nóng)作物 , 可減少落花 、 落果 ; 用來 拌 、 浸麥種 , 可使小麥增產(chǎn) ; 在小麥揚花 至灌漿期噴灑 12次 , 可增加結實率 ; 另外 , 阿司匹林還可用于增強植物抗病 能力等 。1. 4藥物篩選 、 毒理實驗 、 安全評價方面 三藥及其中間體的發(fā)展都面臨著一 個共性問題 :如何更有效與環(huán)境相容 , 有 利于保障人類健康和生態(tài)平衡 。 據(jù)統(tǒng) 計 , 一個三藥新品種從研制到最終商品 化通常需要 810年 , 需要合成和篩選 8萬個化合物 , 耗資 0. 8億 1. 5億美 元 。 在開發(fā)研究過程中 , 不管被選中的 化合物生物活

10、性多么優(yōu)異 , 一旦發(fā)現(xiàn)其 不利于人類和環(huán)境 , 即停止開發(fā) 。 故三 藥開發(fā)的風險很大 , 但若產(chǎn)品開發(fā)成功 , 不僅可收回所有投資 , 而且可獲得豐厚 的利潤 。 因此 , 國內(nèi)外各大化學醫(yī)藥機 構和企業(yè)投入大量資金和人力競相研究 開發(fā)和生產(chǎn)三藥 , 并使其向應用范圍廣 、 產(chǎn)品性能獨一無二 、 具有競爭力和專利 權方面發(fā)展 。 為避免在三藥研究開發(fā)中 走彎路 , 必須嚴格進行藥物篩選 、 毒理實 驗 、 安全評價 , 其目的是向高效 、 安全 、 經(jīng) 濟方向發(fā)展 , 使其生物活性高且可靠 , 選 擇性好 , 作用方式獨特 , 內(nèi)吸性強 , 持效 期適度 , 抗性產(chǎn)生幾率低 , 對土壤 、

11、 人類 和動植物低毒 , 易于降解 , 無殘留或無明 顯殘留 ; 同時 , 并具有使用劑量少 、 急性 毒性低 、 蓄積毒性低 、 制劑性能優(yōu)良 、 使 用方便和長期貯存穩(wěn)定等特點 。2三藥及其中間體是精細 化工 中技術含量高的產(chǎn)業(yè)之一以世界三大前沿科學即生物技術 、 信息科學 、 新材料科學為基礎的新技術 革命的到來 , 推動了三藥及其中間體為 代表的精細化工行業(yè)發(fā)展 , 并使之向更 深更廣的領域滲透 。 由于三藥及其中間 體組成明確 、 純度高 、 可進行小批量生產(chǎn) 和小包裝銷售 , 其經(jīng)濟效益非常可觀 。 國外一些大化工企業(yè)憑借自身擁有高新 技術和生產(chǎn)初級化工產(chǎn)品的優(yōu)勢 , 加快產(chǎn)品深加

12、工的技術開發(fā) 、 技術創(chuàng)新和形成工業(yè)化產(chǎn)品來迅速搶占市場 。 世界各大化工公司在加強新三藥化合物及其中間體篩選 、 創(chuàng)制過程中紛紛投入巨資 , 努力促使 其逐漸走向實 用化 。 如拜 耳(Baye 公司 1998年在生命科學和三藥及其中間體方面所投入的技術開發(fā)經(jīng)費達到 52. 8億馬克 (約 83億美元 , 該公司目前正在與美國艾格福公司 、 E xelixis藥物公司和 T ransamerica 等公司組成聯(lián)合體 , 共同開發(fā)農(nóng)藥 、 藥物和三藥中間體產(chǎn)品 。 該公司計劃 2000年在德國Monheim 建新的實驗室 , 每年將篩選100萬種潛在三藥及其中間體 , 并達到用計算機控制的化合

13、物文庫收藏多達120萬種物質 。 另外 , 國際上一些跨國公司通過兼并和收買 、 調(diào)整產(chǎn)品結構 、 合理改組來進一步發(fā)展三藥及其中間體類精細化工 , 使國際分工更為深化 。 目前 , 三藥及其中間體的技術 、 產(chǎn)品 、 市場正逐步形成一個全球性的結構體系 , 如三藥及其中間 體產(chǎn)品在全球 已高度集中 在Roche 、 BASF 和 Rhone-Poulene 三個國際跨國大公司中 。 另外 , 在三藥中間體方面 , 國外大多數(shù)企業(yè)均采用購入中間體的辦法進行生產(chǎn) , 特別是分子復雜 、合成步驟長的三藥及其中間體都由專門的中間體工廠進行生產(chǎn) 。 針對三藥及其中間體生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的工藝路線復雜和 三

14、廢 污染等問題 , 各大化學和醫(yī)藥公司及科研開發(fā)機構都紛紛將注意力集中在這些方面 , 科學的化工單元操作和先進的 三廢 治理技術不斷問世 。我國在三藥及其中間體研究與開發(fā)方面 , 已逐漸由仿制為主向創(chuàng)新階段轉移 。 如 1990年我國化學醫(yī)藥開發(fā)了 162個新品種 , 1995年增加到 577個新品種 ,年增長率達 29%, 但與國外先進國家相比還存在一定的距離 。 要縮小這個差距 , 采用先進的研究開發(fā)手段和采用現(xiàn)代的生產(chǎn)技術是非常重要的 。 下面將對目前國外在三藥及其中間體研究開發(fā)方面所采用的一些高新技術作基本介紹 。2. 1生物工程技術目前 , 國際化工跨國公司如 DuPont 、 Do

15、w 、 Hochest 、 Ba y e 、 Monsant o 、ICI 、 Novartis 、 R/P 等 , 都已投入巨資和龐大的科技力量在三藥及其中間體方面 進行生物工程技術的研究 , 并取得了相 當大的成果 。 據(jù)統(tǒng)計 , 世界醫(yī)藥產(chǎn)品中有 60%左右是采用生物技術來進行生產(chǎn) 的 , 現(xiàn)代生物技術是當前發(fā)達國家發(fā)展 三藥及其中間體的重要手段 。 如氨基酸是 構成蛋白質的主要成份 , 某些種類和一定 數(shù)目的氨基酸按照特定的順序連結 , 就構 成了某種生理需要的蛋白質 。 而氨基酸的 工業(yè)產(chǎn)品主要就應用到醫(yī)藥 、 食品和飼料 添加劑及獸藥中 。 在農(nóng)藥方面 , 細菌農(nóng)藥 、 微生物農(nóng)藥

16、等生物農(nóng)藥的不斷問世 , 對農(nóng) 藥產(chǎn)品結構產(chǎn)生了重大影響 。 如 M on sant o 公司致力于將病蟲的基因注入種子 中引起了 種子革命 。 可見 , 今后一個國家 三藥及其中間體發(fā)展水平如何完全取決于 生物工程技術的水平 。2. 2分子設計技術長期以來 , 三藥 及其中間體新品種 從創(chuàng)制 開發(fā) 應用 商品化需要合成 數(shù)千上萬個化合物 , 才能從中篩選出適 用的品種 , 其周期約需 10年時間 。 這包 括合成 、 結構鑒定 、 檢測分析 、 毒性試驗 、 試用效果檢驗等程序 , 顯然 , 這將花費大 量的人力和物力 。 分子設計技術所依據(jù) 的是 :通過產(chǎn)品分子的內(nèi)在結構與產(chǎn)品 性能和加工

17、行為之間的內(nèi)在關系 , 利用 計算機技術 , 按照預定的產(chǎn)品性能要求 設計出產(chǎn)品的組成和結構 。 現(xiàn)在國外一 些大的三藥及其中間體生產(chǎn)公司都在建 立自己的化學結構庫 , 利用以往的工作 經(jīng)驗 , 總結出內(nèi)在的規(guī)律 , 運用數(shù)據(jù)庫 、 知識庫和推理機等工具 , 組成用以解決 產(chǎn)品分子結構設計問題的計算機程序系 統(tǒng)即專家系統(tǒng) 。 可見 , 分子設計技術是 創(chuàng)造新結構 、 新功能 、 新化合物精細化工 的重要手段和方法 。2. 3手性化合物技術手性是自然界的本性屬性之一 , 含 手性因素的藥物稱為手性藥物 。 手性化 學經(jīng)過多年的實驗與工業(yè)實踐 , 現(xiàn)已成 為三藥及其中間體產(chǎn)品的重要組成部 分 。

18、據(jù)調(diào)查 , 目前手性技術的最大市場 就是三藥及其中間體產(chǎn)業(yè) 。 1996年手性 藥物制劑世界市場為 660億美元 , 到 2000年將達到 900億美元 , 手性藥物產(chǎn) 值將占藥物市場總額的 30%以上 。 正在 開發(fā)的 1200種新藥中 , 2/3是手性的 ,9第 1產(chǎn) 業(yè) 論 壇江蘇省化學化工學會化肥專業(yè)委員會第 1次年會紀要江蘇省化學化工學會化肥專業(yè)委員會 1999年 12月 22日于 南京召開了學組成員第 1次年會 , 出席代表 26名。會議首先由化肥專業(yè)委員會副主任匯報了 1999年度化肥專 業(yè)委員會的情況 , 隨后與會代表發(fā)言并肯定了專業(yè)委員會工作成 績。 會議研究、 討論并一致通

19、過了化肥專業(yè)委員會的章程草案。 考 慮到化肥專業(yè)活動的連續(xù)性 , 增補了部分年輕的骨干充實到有關 學組。生產(chǎn)技術學組組長全國甲醇技術委員會副主任王庭順同志提 議將丹陽化肥廠全低變技術、湖北省武漢化學所氣體凈化研究開 發(fā)中心的精脫硫技術、浙江衢州新前程壓力容器制造有限公司制 造的氨 (甲 塔內(nèi)件、 合成油分氨分新型過濾器 (德國制造 銅液過 濾機等列為全省化肥行業(yè)重點推廣項目。生產(chǎn)管理學組組長鹽城二化肥廠廠長劉金星同志專門匯報介 紹了由杭州林達工業(yè)技術設計研究所樓壽林提供設計并制造的 800mm 氨合成塔內(nèi)件開車、 升溫運行情況。 與會代表嚴廷良同志 介紹了山西壽陽化肥廠矮胖型 1000mm 氨

20、塔內(nèi)件升溫運行情況 (該內(nèi)件亦是杭州林達工業(yè)技術設計研究所提供的產(chǎn) 品 。 上述兩內(nèi)件在升溫運行和轉入正常生產(chǎn)后 , 皆出現(xiàn)了 系統(tǒng)壓差大 (2. 943. 43MPa 、 內(nèi)件壓差大 (1. 18MPa 、 循 環(huán)量大、氯凈值低等問題 , 對此與會代表經(jīng)過討論研究一 致認為林達工業(yè)技術研究所提供的上述產(chǎn)品技術上不過 關 , 設計上嚴重失誤 , 制造質量粗糙 , 不宜在國內(nèi)推廣。 生產(chǎn)管理學組成員揚州高華化工有限公司董事長宋 友來總經(jīng)理介紹了多年開展對口技術支援的合作情況 , 指 出山西化肥行業(yè)在資源上的優(yōu)勢 , 碳銨出廠價僅 100余 元 /t, 若江蘇同行不上規(guī)模 , 不解決資源困難 ,

21、不狠抓節(jié)能降 耗 , 降低化肥產(chǎn)品成本 , 市場就可能為外省產(chǎn)品所占領。 會議上各成員單位彼此交流了企業(yè)情況 , 對學會活動 提出了許多寶貴設想和建議。最后研究并通過 2000年度 化肥專業(yè)委員會工作安排和年度工作計劃?；蕦I(yè)委員會通訊員 2000年 1月 6日其中單一異構體占 51%。 在農(nóng)藥方面 , 世界上已有的 650種農(nóng)藥中 , 有 173種 是已商品化的手性農(nóng)藥 , 另有 22種手性 農(nóng)藥正在開發(fā)之中 。 1996年 , 世界手性 農(nóng)藥的銷售額達 93億美元 , 占農(nóng)藥總銷 售額的 30. 4%。 到 2000年手性農(nóng)藥的 產(chǎn)量占農(nóng)藥總產(chǎn)量的比例將會進一步加 大 。由于手性三藥及其

22、中間體經(jīng)過多年 的實驗與工業(yè)實踐 , 現(xiàn)已成為三藥精細 化工的重要組成部分 。 世界各大化工與 制藥公司紛紛將其注意力轉向手性技術 產(chǎn)品開發(fā)的熱潮中 。 如 DSM 精細化學 公司 Andeno(荷蘭 分部是國際上規(guī)模 最大的手性藥物中間體供應商 , 幾乎占 據(jù)美國 15億 20億美元市場的一半 。 2. 4超臨界萃取技術超臨界萃取技術是近年來興起的一 種新型分離技術 。 它利用物質在臨界點 附近發(fā)生顯著變化的特征進行物質分離 和提取 。 該項技術在香料 、 醫(yī)藥 、 農(nóng)藥 、 日用化工及中間體等精細化工生產(chǎn)方面 日顯重要 , 并具有越來越廣的應用范 圍 。 以茶多酚產(chǎn)品為例 :茶多酚作為新

23、型天然抗氧劑和生物醫(yī)藥功能調(diào)節(jié)劑廣 泛應用于人們?nèi)粘Ｉ钪?, 現(xiàn)該產(chǎn)品已 成為世界各國研究和開發(fā)的熱點項目 。 但茶多酚原料來源于茶葉 、 茶渣 、 茶梗等 茶棄物 , 提取工藝非常復雜 。 茶多酚產(chǎn) 品生產(chǎn)過程就是對茶棄物采用二氧化碳 超臨界萃取技術 , 通過萃取和分離組合 , 即在萃取階段超臨界氣體將所需組分從 原料中提取出來 , 在分離階段通過變化某個參數(shù)和其他方法使萃取組分從超臨界氣體中分離出來 , 回收超臨界氣體 , 并形成最終產(chǎn)品 。 現(xiàn)日本 、 美國和西歐國家都在積極研究其提取與制備技術 , 并將該產(chǎn)品商品化廣泛應用在醫(yī)藥 、 獸藥 、生物農(nóng)藥及食品等方面 。2. 5微膠囊技術微膠囊技術是一種典型的 、 獨具特色的精細化工新技術 , 近幾十年來發(fā)展非常迅速 。 該技術使用各種天然或合成材料為母體 , 母體的薄層具有微米級并形成封閉式微型容器 , 這一微型容器即稱為微膠囊 。 微膠囊內(nèi)包覆從數(shù)微米至數(shù)萬微米的氣體 、 液體及固體微粒的物質 , 而且在一定的環(huán)境下 , 以一定的速度釋放出這些包埋物質 。 微膠囊技術就是利用天然或合成高分子材料 , 將固體 、 液體 、 甚至是氣體的核心物質包覆在一種半透明或密封的囊膜內(nèi)的一種包覆技術 。 目前該技術已廣泛應用于磁記錄材料 、 液晶材料 、 香料 、 農(nóng)藥 、 醫(yī)藥和石化