生理模型藥物動力學(xué)

1、一、概一、概 述述l 定義：定義： 一種在藥物的體內(nèi)過程、機體的解剖學(xué)特性、一種在藥物的體內(nèi)過程、機體的解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡稱生理學(xué)模型型，簡稱生理學(xué)模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。 生理模型藥物動力學(xué) 生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義 模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合 可預(yù)測動物的種屬差異可預(yù)測動物的種屬差異 可按比例放大，用于不同種屬的動物可按比例放大，用于不

2、同種屬的動物 動物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義動物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義 不足之處：模擬和求解困難，需大型計算機人體數(shù)據(jù)不足之處：模擬和求解困難，需大型計算機人體數(shù)據(jù)難以獲得難以獲得生理藥物動力學(xué)模型的特點生理藥物動力學(xué)模型的特點二、生理藥物動力學(xué)模型的建立二、生理藥物動力學(xué)模型的建立(一一)全身生理藥物動力學(xué)模型全身生理藥物動力學(xué)模型假定假定: :1. 1. 動力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成動力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成2. 2. 器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的3. 3. 血流和組織中藥物交換瞬間即達平衡血流和組織中藥物交換瞬間即達平衡4. 4.

3、 藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機體清除的總量：則：進入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機體清除的總量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X為進入體內(nèi)的藥物總量；為進入體內(nèi)的藥物總量；CLCL為機體的總清除率為機體的總清除率 根據(jù)機體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機體劃分成一定的房室數(shù) 再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型 有一個房室就建立一個微分方程，可得到微分方程組，求解可得相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)全身生理藥物動力學(xué)模型的建立全身生理藥物動力學(xué)模型的建立(二二)組織和器官生理藥物

4、動力學(xué)模型組織和器官生理藥物動力學(xué)模型 單個具體房室中藥物的清除轉(zhuǎn)運過程，單個具體房室中藥物的清除轉(zhuǎn)運過程，同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX為藥物進入組織的速度為藥物進入組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX穩(wěn)態(tài)時，組織中藥量基本維持不變，則有：穩(wěn)態(tài)時，組織中藥量基本維持不變，則有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC =

5、 QCinin QC QCout out Q Q為流經(jīng)該組織的血流量為流經(jīng)該組織的血流量C Cinin 為藥物進入組織的動脈血藥濃度為藥物進入組織的動脈血藥濃度C Coutout為藥物離開組織的靜脈血藥濃度為藥物離開組織的靜脈血藥濃度CLCL為藥物在該特定組織中的表觀清除率為藥物在該特定組織中的表觀清除率用清除率來表示用清除率來表示: : 因為：因為： 上式可進一步表示為：上式可進一步表示為： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示組織對藥物的萃取率表示組織對藥物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f為藥物的游離分數(shù)，為

6、藥物的游離分數(shù)，CLCLintint為組織的內(nèi)在清除率為組織的內(nèi)在清除率) )考慮到游離藥物濃度：考慮到游離藥物濃度：根據(jù)上根據(jù)上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 當組織的內(nèi)在清除率很小時，即：當組織的內(nèi)在清除率很小時，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint( (機體的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比機體的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比) )Q)fCL(QfCLCLintint( (機體的表觀清除率趨近于恒定值機體的表觀清除率趨近于恒定值- -血流量血流量) )上式反應(yīng)了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系上式反應(yīng)了表

7、觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系l 當組織的內(nèi)在清除率很大時，即：當組織的內(nèi)在清除率很大時，即：Q CLQ CLintint當已知藥物游離分數(shù)當已知藥物游離分數(shù)f f和某特定組織的血流量和某特定組織的血流量Q Q時，可根據(jù)時，可根據(jù)機體的表觀清除率來計算該特定組織的內(nèi)在清除率：機體的表觀清除率來計算該特定組織的內(nèi)在清除率：)CL-(QfQCLCLint(三三)生理藥物動力學(xué)模型方程生理藥物動力學(xué)模型方程假設(shè)：(1) 藥物的分布受到血流速率限制(2) 各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的(3) 腎排泄和肝代謝服從一級速率過程(4) 藥物在組織血液中的分配系數(shù)與時間無關(guān)則有：imiiiiinijjjijii

8、CCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQi和Ci為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Qji和Cji為有血流流入i室的j室的血流量和從j室流出血中藥物濃度Vi為第i個生理室的容積fi為第i室內(nèi)藥物的游離分數(shù) 則代表第i室內(nèi)各種可能存在的內(nèi)在清除率。intilCL這時式中的這時式中的C Ci i和和C Cjiji稱已代表組織藥物濃度稱已代表組織藥物濃度KpKp表示組織表示組織/ /血液藥物濃度分配系數(shù)血液藥物濃度分配系數(shù)( (表觀分配系數(shù)表觀分配系數(shù)) )若用組織濃度代替血藥濃度若用組織濃度代替血藥濃度 設(shè)設(shè)Kp Kp C C組組/C/C血血，則有，則有iimiiiiinijjjipj

9、ijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,上式即為基本的生理藥物動力學(xué)模型方程上式即為基本的生理藥物動力學(xué)模型方程可以建立可以建立9 9個微分方程：個微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG, pGL, pBGLL, pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM, pMV/Q)CCK(dtdC.(四四)生理藥物動力學(xué)模型參數(shù)生理藥物動力學(xué)模型參數(shù)1. 1. 生理解剖學(xué)參數(shù)生理解剖學(xué)參數(shù) 血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q 組織、器官的容積組織、器官的容積V V 2生化學(xué)參數(shù)生化學(xué)參數(shù) 藥物的游離分數(shù)藥物的游離分數(shù)(f)總濃度游離濃度f 內(nèi)在清除率內(nèi)在清除率(CLint)-E)1f(QEf(Q-QE)Q QECLint 表觀分配系數(shù)表觀分配系數(shù)(Kp)(Kp)無代謝和排泄的組織：無代謝和排泄的組織：B,sst ,sspCCK 有代謝或排泄的組織：有代謝或排泄的組織：)QfCL1 (CCKtintB,sst ,sspttBtttpCVCQCQKttBtintttpCVCQ)fCLQ(CKl根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計算根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)