ISO11137輻照滅菌劑量確認(rèn)中文版

1、實(shí)用文檔ISO11137-2醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射滅菌第二部分：滅菌劑量的確定目錄： 引言 1 .范圍 (4)2 .引用標(biāo)準(zhǔn) (4)3 .縮寫、術(shù)語和定義 (4)3.1 縮寫 (4)3.2 術(shù)語 (5)4確定和保持劑量設(shè)定，劑量認(rèn)證以及滅菌劑量審核中的產(chǎn)品族 (6)4.1 總則 (6)4.2 產(chǎn)品族的定義 (6)4.3 代表產(chǎn)品族實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)和滅菌劑量審核所指定的產(chǎn)品 (7)4.4 產(chǎn)品族的保持 (8)4.5 滅菌劑量的確定和滅菌劑量審核失敗對(duì)產(chǎn)品族的影響 (8)5確定和驗(yàn)證滅菌劑量的產(chǎn)品的選擇及試驗(yàn) (8)5.1 產(chǎn)品特性 (8)5.2 樣品份額 (9)5.3 取樣方式 (10)5.4 微

2、生物試驗(yàn) (10)5.5 輻照 (10)6劑量確定方法 (10)7方法1:利用生物負(fù)載信息進(jìn)行劑量設(shè)定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1對(duì)平均生物負(fù)載1 .0的多個(gè)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品的程序 (12)7.3 使用方法1對(duì)平均生物負(fù)載1 .0的單一生產(chǎn)批次的產(chǎn)品的程序 (16)7.4 使用方法1對(duì)平均生物負(fù)載在0.10.9之間的單一或多個(gè)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品的程序(17)8方法2:用增量劑量實(shí)驗(yàn)中得到的部分陽性信息確定外推因子的劑量設(shè)定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A勺程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法以25kGy或15kGy作為滅菌劑量的證明

3、 (23)9.1 原理 (23)9.2 對(duì)多個(gè)生產(chǎn)批次使用 VDmaX方法的程序 (24)9.3 對(duì)單一生產(chǎn)批次使用 VDmaX方法的程序 (27)9.4 對(duì)多個(gè)生產(chǎn)批次使用 VDmaX方法的程序 (29)9.5 對(duì)單一生產(chǎn)批次使用 VDmaX方法的程序 (31)10滅菌劑量的審核 (32)10.1 目的和頻率 (32)10.2 使用方法1或方法2進(jìn)行滅菌劑量設(shè)定的審核程序 (32)10.3 使用VDmaXT法證明滅菌劑量的審核程序 (35)11 實(shí)例 (38)11.1 方法1舉例 (38)11.2 方法2舉例 (40)11.3 方法3舉例 (46)11.4 使用方法1進(jìn)行滅菌劑量設(shè)定的審核的

4、實(shí)例，審核的結(jié)果有必要增加滅菌劑量(47)11.5 使用方法2A進(jìn)行滅菌劑量設(shè)定的審核的實(shí)例，審核的結(jié)果有必要增加滅菌劑量一(48)11.6 使用方法VDmaV證明滅菌劑量的審核的實(shí)例 (49)文案大全醫(yī)療衛(wèi)生產(chǎn)品滅菌-輻射第二部分：確定滅菌劑量1 .范圍ISO11137本部分列出了為滿足特定滅菌要求的最小劑量的確定方法以及證明使用25kGy或15kGy作為滅菌劑量達(dá)到10-6滅菌保證水平的方法，同時(shí)指明了為確保滅菌劑量持續(xù)有效 地劑量審核的方法。2 .引用標(biāo)準(zhǔn)以下涉及的文件是本文件應(yīng)用中必不可少的。對(duì)于有日期參考的，僅引用的版本有效, 對(duì)無日期參考的，參考文件的最新版本（包括任何修訂本）有效

5、。ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853 .縮寫、術(shù)語和定義本文件中，在ISO11137-1給出及以下的術(shù)語和定義適用?？s寫A核算出最小的從中位 ffp到FFP劑量。 * CD按方法2驗(yàn)證劑量試驗(yàn)輻照 100個(gè)單元產(chǎn)品進(jìn)行無菌試驗(yàn)所獲得的陽性數(shù)。 *d從指定的產(chǎn)品批次中取樣的單元產(chǎn)品進(jìn)行增量劑量試驗(yàn)得到的劑量。 *D要求達(dá)到102SAL的初始估計(jì)劑量。* D要求達(dá)到102SAL的最終估計(jì)劑量，用于滅菌劑量的計(jì)算中。 *DD由方法2驗(yàn)證劑量試驗(yàn)得到的劑量。DS 一 . . . * . . . . . . . .產(chǎn)品輻照DD劑量后估計(jì)的微生物的D

6、io值。D值或 Dio值在自然狀態(tài)下殺滅 90 %的試驗(yàn)微生物所需的劑量或時(shí)間。注：本文件中，D io值僅指輻照劑量。ffp從指定的產(chǎn)品批次中選取得單元產(chǎn)品進(jìn)行增量劑量試驗(yàn)，其中20個(gè)試樣至少一個(gè)為陰性的最小劑量。FFP20個(gè)樣本的無菌試驗(yàn)中只有一個(gè)為陽性的估計(jì)劑量，由中位ffp劑量減去A計(jì)算得到。FNP用于計(jì)算DS中對(duì)試驗(yàn)樣本達(dá)到10-2SAL的估計(jì)劑量。 15VDmax對(duì)一特定的生物負(fù)載的最大驗(yàn)證劑量，與指定15kGy作為滅菌齊J量達(dá)到10-6的滅菌保證水平一致。 25VDmax對(duì)一特定的生物負(fù)載的最大驗(yàn)證劑量，與指定25kGy作為滅菌齊J量達(dá)到10-6的滅菌保證水平一致。術(shù)語批在特征和質(zhì)

7、量上期望相同，并在某一確定制造周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的產(chǎn)品。生物負(fù)載產(chǎn)品或無菌隔離系統(tǒng)上活微生物的數(shù)量。假陽性試驗(yàn)結(jié)果的渾濁被解釋為試驗(yàn)樣本長菌，然而長菌是由外來微生物的污染所致或渾濁是由于樣本和試驗(yàn)用培養(yǎng)基相互影響的結(jié)果。陽性份數(shù)以無菌試驗(yàn)樣本的陽性數(shù)作分子，以樣本數(shù)作分母的商。3.2.5 增量劑量一系列用于數(shù)個(gè)單元產(chǎn)品或其組分的劑量，在劑量設(shè)定方法中它用于建立和證實(shí)滅菌劑量。3.2.6 陰性無菌試驗(yàn)無菌試驗(yàn)樣本經(jīng)培養(yǎng)后不能查到微生物生長。3.2.7 包裝體系無菌隔離系統(tǒng)的組成和防護(hù)的包裝。3.2.8 陽性無菌試驗(yàn)無菌試驗(yàn)樣本經(jīng)培養(yǎng)后能查到微生物生長。3.2.9 取樣份額（SIP）某一醫(yī)療

8、衛(wèi)生產(chǎn)品用來做測(cè)試所選擇的部分。3.2.10 無菌隔離系統(tǒng)用于阻擋微生物的進(jìn)入和使用時(shí)允許無菌形式的產(chǎn)品進(jìn)入的最小包裝。3.2.11 無菌保證水平（SAD滅菌后單元產(chǎn)品上存在活微生物的概率。注：術(shù)語滅菌保證水平采用數(shù)量級(jí)表示，一般為10-6或10-3。當(dāng)為保證無菌提供一數(shù)量級(jí)時(shí)，S為10-6比S為10-3級(jí)別低但提供了更高的無菌保證。3.2.12 滅菌劑量審核為證明某一確定的滅菌劑量的適宜性而采取的活動(dòng)。3.2.13 驗(yàn)證劑量2 用于確定滅菌劑量，對(duì)預(yù)計(jì)s>10估計(jì)的輻照劑量。4確定和保持劑量設(shè)定，劑量認(rèn)證以及滅菌劑量審核中的產(chǎn)品族4.1 總則選擇滅菌劑量和實(shí)施滅菌劑量審核都是加工確定（

9、見ISO11137-1:2006第8條款）和維持加工有效性（見ISO11137-1:2006第12條款）部分的活動(dòng)。在這些活動(dòng)中產(chǎn)品可以組成 族，產(chǎn)品族的定義可主要依據(jù)產(chǎn)品上（生物負(fù)載）微生物數(shù)量和類型。 微生物類型用來指示其對(duì)輻照的抗性。，在建立這些產(chǎn)品族時(shí)不考慮例如密度和產(chǎn)品在其包裝體系中的布局，因?yàn)樗鼈儾皇怯绊懮镓?fù)載的因素。使用產(chǎn)品族來確定滅菌劑量和滅菌劑量審核，重要的是知道其中的風(fēng)險(xiǎn)例如降低在制造過程察覺由于不明顯變化影響滅菌有效性的能力。此外，使用單一產(chǎn)品來代表整個(gè)產(chǎn)品族可能察覺不到發(fā)生在產(chǎn)品族中其它組份的變化。應(yīng)評(píng)估關(guān)于降低察覺產(chǎn)品族中其它組份變化的風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)設(shè)計(jì)維持產(chǎn)品族的方法

10、并在加工前實(shí)施應(yīng)用。注：有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理的指引見ISO149714.2 產(chǎn)品族的定義4.2.1 建立一個(gè)產(chǎn)品族的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)形成文件，應(yīng)根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估產(chǎn)品，并考慮產(chǎn)品族各組分之間可能的類似之處?？紤]的事項(xiàng)應(yīng)包括對(duì)生物負(fù)載有影響的所有與產(chǎn)品相關(guān)的變化，包括但不限于：a）原料的特性和來源，包括其影響，原料可能來自不止一個(gè)地方。b）部件c）產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及大小d）生產(chǎn)過程e）生產(chǎn)設(shè)備f）生產(chǎn)環(huán)境g）生產(chǎn)場(chǎng)所評(píng)估和考查因素的結(jié)果應(yīng)形成文件（見ISO11137-1:2006 4.1.2 條款）。4.2.2 如果證明與產(chǎn)品有關(guān)的變化是相似的并在控制下，產(chǎn)品應(yīng)被包括在一個(gè)產(chǎn)品族內(nèi)。4.2.3 要將產(chǎn)品歸入一個(gè)產(chǎn)品族內(nèi)，

11、應(yīng)證明其生物負(fù)載由相似數(shù)量和類型的微生物組成。4.2.4 將不同地方生產(chǎn)的產(chǎn)品歸入一個(gè)產(chǎn)品族應(yīng)有合理的說明和記錄（見 ISO11137-1:2006 4.1.2 條款）。應(yīng)考慮對(duì)生物負(fù)載有影響的：a）場(chǎng)所地理和（或）氣候的不同b）生產(chǎn)過程和環(huán)境控制方面的任何差別c）原料和加工輔助物（如水）的來源4.3 代表產(chǎn)品族實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)和滅菌劑量審核所指定的產(chǎn)品4.3.1 代表產(chǎn)品族的產(chǎn)品4.3.1.1 產(chǎn)品中或產(chǎn)品上微生物的數(shù)量和類型應(yīng)被用來作為選擇產(chǎn)品代表產(chǎn)品族的依據(jù)。4.3.1.2 產(chǎn)品族的代表應(yīng)為：a）其主要產(chǎn)品（見 4.3.2 ）,或b）相同產(chǎn)品（見4.3.3 ）,或c）模擬產(chǎn)品（見4.3.

12、4 ）4.3.1.3 采取正式的、形成文件的評(píng)估來決定 4.3.1.2中所列的三種可能代表產(chǎn)品的適宜性，在這個(gè)評(píng)估中，應(yīng)考慮以下內(nèi)容：a）組成生物負(fù)載的微生物類型b）微生物的生長的環(huán)境c）產(chǎn)品的尺寸d）部件的數(shù)量e）產(chǎn)品的聯(lián)合體f）生產(chǎn)中的自動(dòng)化程度g）生產(chǎn)環(huán)境4.3.2 主要產(chǎn)品如果評(píng)估（見4.3.1.3 ）顯示產(chǎn)品族中一個(gè)成員表現(xiàn)的抗性比這個(gè)產(chǎn)品族中其它的成員更大時(shí)，則這個(gè)產(chǎn)品可以認(rèn)定為主要產(chǎn)品。在有些情況下，一個(gè)產(chǎn)品族中可能有幾個(gè)產(chǎn)品，其中每個(gè)產(chǎn)品都可以被認(rèn)定為主要的產(chǎn)品，在這種情況下，根據(jù)4.3.3任何這些產(chǎn)品都可選擇作為主要產(chǎn)品來代表這個(gè)產(chǎn)品族。4.3.3 同等產(chǎn)品如評(píng)估（見4.3.

13、1.3 ）表明一組產(chǎn)品各成員要求的滅菌劑量相同，則這組產(chǎn)品可以認(rèn)定為 同等的。代表產(chǎn)品族的同等產(chǎn)品應(yīng)a）隨機(jī)選擇或b）根據(jù)包括產(chǎn)品族中不同成員的計(jì)劃的列表。在選擇同等產(chǎn)品代表產(chǎn)品族時(shí)應(yīng)考慮制造產(chǎn)量及產(chǎn)品的有效性。4.3.4 模擬產(chǎn)品如一模擬產(chǎn)品比產(chǎn)品族中各成員表現(xiàn)出的對(duì)輻照過程的抗性同等或更大，則這個(gè)模擬產(chǎn)品可以代表該產(chǎn)品族。模擬產(chǎn)品使用與真實(shí)產(chǎn)品相同的方式和材料包裝。注：模擬產(chǎn)品不作為臨床使用；它是專門為確定和維持滅菌劑量而制作的。模擬產(chǎn)品可以是：a）在材料和大小上與真實(shí)產(chǎn)品類似，并經(jīng)過相似的制造過程；例如，經(jīng)過整個(gè)加工過程的 一塊用于植入的材料。b）產(chǎn)品族中產(chǎn)品部件的組合物，在使用中不是典

14、型的組分；例如，一件多重過濾器的管座，夾子及活塞都是產(chǎn)品族中其它產(chǎn)品的部件。模擬產(chǎn)品應(yīng)和真實(shí)產(chǎn)品以相同的方式和相同的材料包裝。4.4 產(chǎn)品族的保持4.4.1 周期性評(píng)審應(yīng)以一特定的頻率來實(shí)施評(píng)審來保證所有的產(chǎn)品族和用來代表每個(gè)產(chǎn)品族的產(chǎn)品保持有效。選派有資格的人員負(fù)責(zé)對(duì)可能影響到產(chǎn)品族各成員之間關(guān)系的產(chǎn)品或過程的評(píng)審。這樣的評(píng)審至少每年一次。評(píng)審的輸出應(yīng)按ISO11137-1:2006第4.1.2條款記錄。4.4.2 產(chǎn)品或生產(chǎn)過程的更改產(chǎn)品的更改：如原材料（材料和來源）、部件或產(chǎn)品設(shè)計(jì)（包括大小）和（或）生產(chǎn)過程的更改，如設(shè)備、環(huán)境或地點(diǎn)，應(yīng)通過正式的形成文件的更改控制體系進(jìn)行評(píng)估。這種更改

15、可能改變產(chǎn)品族確定的依據(jù)或?qū)Υ懋a(chǎn)品族的產(chǎn)品的選擇依據(jù)。對(duì)重大的改變可建立一個(gè)新的產(chǎn)品族或選擇不同的代表產(chǎn)品。4.4.3 記錄產(chǎn)品族的記錄應(yīng)保留（見 ISO11137-1:2006第4.1.2條款）4.5 滅菌劑量的確定或產(chǎn)品族滅菌劑量審核失敗的結(jié)果如果發(fā)生滅菌劑量確定或產(chǎn)品族滅菌劑量審核失敗的情況，產(chǎn)品族中所有的成員應(yīng)被認(rèn)為是受到影響的，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品族中所有的產(chǎn)品采取后續(xù)措施。5確定和驗(yàn)證滅菌劑量的產(chǎn)品的選擇及試驗(yàn)5.1 產(chǎn)品的特性5.1.1 用于滅菌的產(chǎn)品可以由以下組成：a）包裝體系中一個(gè)獨(dú)立的醫(yī)療保健產(chǎn)品b）在包裝體系中的一套部件，使用時(shí)用來組成醫(yī)療保健產(chǎn)品，以及組合產(chǎn)品要求使用的配件。c）

16、包裝體系中一定數(shù)量的同一醫(yī)療保健產(chǎn)品d）由多種程序相關(guān)的醫(yī)療保健產(chǎn)品組成的一套產(chǎn)品用于實(shí)施劑量設(shè)定和劑量證明的單元產(chǎn)品應(yīng)按表1選擇。5.1.2 如果產(chǎn)品對(duì)其某一部分有滅菌的要求，滅菌劑量的確定應(yīng)僅針對(duì)該部分。例如：如果產(chǎn)品有標(biāo)識(shí)僅流動(dòng)通道要求滅菌，滅菌劑量的確定可以依據(jù)對(duì)流動(dòng)通道進(jìn)行無菌試驗(yàn)得到的生物負(fù)載決定。表1-用于確定和驗(yàn)證滅菌劑量的單元產(chǎn)品的特性產(chǎn)品類型用于確定生物負(fù)載或增加劑量試驗(yàn)的產(chǎn)品原理包裝體系中一個(gè)獨(dú) 立的醫(yī)療保健產(chǎn)品獨(dú)立的醫(yī)療保健產(chǎn)品每個(gè)醫(yī)療保健產(chǎn)品是單獨(dú)的 在臨床實(shí)踐中使用的在包裝體系中的一 套部件產(chǎn)品組成的所有部件這些部件組成一件產(chǎn)品而在臨 床實(shí)踐中使用包裝體系中一定數(shù)

17、量的同一醫(yī)療保健 產(chǎn)品包裝體系取出的單一醫(yī)療保健產(chǎn)品每個(gè)醫(yī)療保健產(chǎn)品是單獨(dú)的在 臨床實(shí)踐中使用的一套程序相關(guān)的醫(yī) 療保健產(chǎn)品組成一套的每種類型的 醫(yī)療保健產(chǎn)品每個(gè)醫(yī)療保健產(chǎn)品是單獨(dú)的在 臨床實(shí)踐中使用的注1:對(duì)5.1.1b）所描述的產(chǎn)品使用的 p見第5.2條款指引注2: X5 5.1.1d）所描述的產(chǎn)品使用的產(chǎn)品族見第4條款指引劑量設(shè)定中，根據(jù)醫(yī)療保健產(chǎn)品要求的最高滅菌劑量進(jìn)行滅菌劑量的選擇。5.2 取樣份額（SIP）5.2.1 對(duì)于平均生物負(fù)載1.0的產(chǎn)品，只要可行，整個(gè)產(chǎn)品應(yīng)按表 1用來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果 不可行，應(yīng)用一選擇的產(chǎn)品份額 （取樣份額）來代替。該SIP應(yīng)是單元產(chǎn)品在試驗(yàn)中可能操 作

18、的最大部分，并且其尺寸在試驗(yàn)中可以操作。5.2.2 對(duì)平均生物負(fù)載w 0.9,整個(gè)產(chǎn)品（SIP=1）應(yīng)按表1用來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。5.2.3 如果生物負(fù)載是平均的分布在單元產(chǎn)品中，這種SIP可以取自單元產(chǎn)品的任何一個(gè)部分。如果生物負(fù)載不是平均分布的，這種SIP應(yīng)由隨機(jī)選擇的能適當(dāng)?shù)拇懋a(chǎn)品制造的各種材料的產(chǎn)品部分組成。如果知道生物負(fù)載，SIP應(yīng)從產(chǎn)品中認(rèn)為是對(duì)輻照過程有最大抗力的部分選擇。P值可按被檢單元產(chǎn)品的長度，質(zhì)量，體積和表面積計(jì)算（例子見表2）表2計(jì)算p的實(shí)例SIP計(jì)算的基礎(chǔ)產(chǎn)品長度管道（直徑一致）藥粉輔料 移植物（/、可吸收的）體積流體表面積移植物（/、可吸收的） 管道（可義直徑）5.2.4

19、 準(zhǔn)備和包裝一個(gè)SIP必須選擇令生物負(fù)載變動(dòng)最小的條件下。SIP的準(zhǔn)備應(yīng)在受控的環(huán)境條件下，只要可行，其包裝材料和條件應(yīng)和成品相同。5.2.5 應(yīng)證實(shí)所選擇 SIP的充分性。SIP的生物負(fù)載必須是，對(duì)20個(gè)未輻照樣本的分別進(jìn)行無菌試驗(yàn)結(jié)果至少 17個(gè)為陽性（即85噂日性）。如果達(dá)不到這個(gè)指標(biāo)，應(yīng)使用更大的SIP。如果使用整個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，20個(gè)樣品的無菌試驗(yàn)結(jié)果至少17個(gè)陽性的指標(biāo)不適用。5.3 取樣方法5.3.1 用于滅菌劑量確定和審核的產(chǎn)品必須是能代表日常加工的程序和條件生產(chǎn)的產(chǎn)品。一般情況下，用來確定生物負(fù)載或進(jìn)行無菌試驗(yàn)的每個(gè)單元產(chǎn)品應(yīng)取自獨(dú)立的包裝體系。5.3.2 在選擇產(chǎn)品樣品和確

20、定生物負(fù)載之間所花費(fèi)的時(shí)間會(huì)影響到最終加工步驟的完成到 產(chǎn)品滅菌之間的時(shí)間周期。單元產(chǎn)品可以取自加工過程中的次品，它們與產(chǎn)品的留樣在相同的加工和條件下生產(chǎn)。5.4 微生物試驗(yàn)5.4.1 生物負(fù)載的確定和無菌試驗(yàn)應(yīng)按ISO11737-1和ISO11737-2要求操作。當(dāng)使用單一的培養(yǎng)基進(jìn)行無菌試驗(yàn)時(shí)，一般推薦使用大豆酪蛋白肉湯，在30±2C培養(yǎng)14天。如果有理由證明這種培養(yǎng)基和溫度不支持微生物的生長，應(yīng)使用其它適合的培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件。見 Herring et al,197412,Favero,197110;NHB5340.1A,19687所舉例子。只要可行，產(chǎn)品應(yīng)以其原始的形式和包裝進(jìn)

21、行輻照。然而，為減少無菌試驗(yàn)假陽性發(fā)生的可能性，樣品可能在輻照前拆開并重新包裝。如果輻照前的處理改變了生物負(fù)載的數(shù)量和其對(duì)輻照的響應(yīng)（例如：操作可改變微生物周圍的化學(xué)環(huán)境，最典型的是氧壓力），則是不可接受的。重新包裝單元產(chǎn)品的材料，輻照時(shí)應(yīng)能耐受所實(shí)施的輻照劑量和其后的處理，以減少污染的可能性。5.4.2 應(yīng)對(duì)經(jīng)過包裝過程的產(chǎn)品進(jìn)行生物負(fù)載確定。注：通常，最好是在產(chǎn)品從其包裝體系內(nèi)取出后進(jìn)行生物負(fù)載確定，以便避免其包裝體系對(duì)確定生物負(fù)載的影響。5.5 輻照5.5.1 應(yīng)使用符合ISO11137-1要求IQ、。0口 PQ的輻照器對(duì)用于確定和驗(yàn)證滅菌劑量的產(chǎn) 品進(jìn)行輻照。為了實(shí)施驗(yàn)證劑量和增量劑量

22、試驗(yàn)，必須進(jìn)行足夠的劑量場(chǎng)測(cè)試來確定產(chǎn)品所接受的最高和最低劑量。5.5.2 劑量測(cè)量和輻照源的使用應(yīng)符合ISO11137-1要求。注：見ISO11137-3部分對(duì)于輻照滅菌劑量測(cè)定方面的指引。6劑量確定方法6.1 如果按ISO11137-1 : 2006第8.2.2 a）（產(chǎn)品特定的滅菌劑量）條款要求進(jìn)行滅菌劑量 確定，應(yīng)按以下方法之一設(shè)定：a）方法1對(duì)單一和多個(gè)生產(chǎn)批次b）方法2A （見8.2 ）c）方法2B （見8.3 ）或d）為達(dá)到特定的滅菌要求同以上a）, b）或c）提供相等保證的方法。6.2 如果按ISO11137-1 : 2006第8.2.2 b ）條款要求進(jìn)行滅菌劑量確定，應(yīng)按以

23、下方法之 一證明：a）對(duì)于平均生物負(fù)載在 0.11000 （包括）范圍的產(chǎn)品1） VDmax25 方法（見 9.2 或 9.3 ）2）方法1 （見第7條款），為獲得s為10-6所采用滅菌劑量w 25kGy。3）方法2 （見第8條款），為獲得s為 10-6所采用滅菌劑量w 25kGy?；?）為獲得最大s為10-6同以上1）, 2）或3）提供了相等保證的方法。b）對(duì)于平均生物負(fù)載在 0.11.5 （包括）范圍的產(chǎn)品：1） VDmax15 方法（見 9.4 或 9.5 ）2）方法1 （見第7條款），為獲得s為10-6所采用滅菌劑量w 15kGy。3）方法2 （見第8條款），為獲得s為 10-6所采用

24、滅菌劑量w 15kGy?；?）為獲得最大s為10-6同以上1）, 2）或3）提供了相等保證的方法。c）對(duì)與平均生物負(fù)載小于0.1的產(chǎn)品1） VDma，方法（見 9.2 或 9.3）2） VDmaX5方法（見 9.4 或 9.5 ）3）方法2 （見第8條款），為獲得s為 10-6所采用滅菌劑量w 15kGy。或4）為獲得最大s為10-6同以上1）, 2）或3）提供了相等保證的方法。3） 法1 :利用生物負(fù)載信息進(jìn)行劑量設(shè)定7.1 原理該滅菌劑量的設(shè)定方法是由實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，產(chǎn)品的微生物群對(duì)輻照的響應(yīng)比有標(biāo)準(zhǔn)抗力的微生物群更大些。對(duì)SDR已經(jīng)做出了合理的選擇。SDR以D10值和所有群體發(fā)生的概率值（

25、見表 3）的形式來表示微生物抗力。并用計(jì)算機(jī)對(duì)達(dá)到10-2, 10-3, 10，10-5,以及10-6SAL值所需的各個(gè)劑量按生物負(fù)載水平增加得到的SDR進(jìn)行計(jì)算。表5和表6列出了對(duì)給定平均生物負(fù)載計(jì)算出的劑量值。表3-方法1中使用的微生物抗力分布,_ 20、(Whitby and Gelda , 1979 )D10 (kGy)1.01.52.02.52.83.13.43.74.04.2概率（%65.48722.4936.3023.1791.2130.7860.3500.1110.0720.007在實(shí)踐中用平均生物負(fù)載作為確定值。達(dá)到s為10-2所需的劑量可以從表 5或表6中讀出。該劑量稱作驗(yàn)

26、證劑量，它代表能使具有標(biāo)準(zhǔn)抗力分布的微生物群減少到s為10-2水平的劑量。然后用100個(gè)單元產(chǎn)品暴露于所選定的驗(yàn)證劑量，每一個(gè)單元產(chǎn)品單獨(dú)進(jìn)行無菌檢驗(yàn)。若100個(gè)樣本的試驗(yàn)出現(xiàn)的陽性數(shù)不超過2個(gè)，再回到表5或表6中查生物負(fù)載水平下獲得各種要求的SAL的滅菌劑量。允許2個(gè)陽性的原理是根據(jù)假設(shè)符合泊松分布的一定數(shù)量的陽性發(fā)生概率在1個(gè)左右。根據(jù)泊松分布，發(fā)生 0, 1和2個(gè)陽性的概率是0.92 ,見表4。表4-10 -2SAL下檢測(cè)100個(gè)樣本期望出現(xiàn)陽性的概率陽性數(shù)012345678概率（%36.637.018.56.11.50.30.050.0060.00077.2 對(duì)平均生物負(fù)載1.0的多個(gè)

27、加工批次的產(chǎn)品使用方法1的程序7.2.1 總則應(yīng)用方法1,須按以下六個(gè)步驟執(zhí)行。注：實(shí)例見11.17.2.2 步驟1 :選擇SAL和取得單元產(chǎn)品樣本7.2.2.1 記錄產(chǎn)品預(yù)計(jì)使用的 s。7.2.2.2 在三個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)批次中每批選擇至少10個(gè)單元產(chǎn)品，根據(jù)5.1 ,5.2和5.3要求。7.2.3 步驟2:確定平均生物負(fù)載7.2.3.1 決定在確定生物負(fù)載中是否應(yīng)用校正因數(shù)。注：7.2.3.2 確定每個(gè)選擇的單元產(chǎn)品的生物負(fù)載并計(jì)算：a）三個(gè)批次樣本每批的平均生物負(fù)載（批次平均）b）所有選擇的單元產(chǎn)品的平均生物負(fù)載（總體平均負(fù)載）注：7.2.3.3 將三批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載進(jìn)行比較，確定是否有

28、一個(gè)批次的平均值比總體平均生物負(fù)載大兩倍或兩倍以上。7.2.4 步驟3:獲得驗(yàn)證劑量從表5獲彳導(dǎo)s為10-2的劑量可以用以下數(shù)據(jù)之一a）若一批或更多批次的平均生物負(fù)載總體平均生物負(fù)載*2,則用最高批次值；或b）若每個(gè)批次的平均生物負(fù)載<2*總體平均生物負(fù)載，則使用總體平均生物負(fù)載。指定該劑量為驗(yàn)證劑量。如果使用單元產(chǎn)品的一部分（SIP）來進(jìn)行無菌試驗(yàn)，則該 SIP的平均生物負(fù)載應(yīng)用來確定 驗(yàn)證劑量。如果平均生物負(fù)載在表 5中沒有給出，則用比計(jì)算出的生物負(fù)載大些的，最接近的平均生物負(fù)載。7.2.5 步驟4:實(shí)施驗(yàn)證劑量試驗(yàn)7.2.5.1 從單一的產(chǎn)品批次中選擇100個(gè)單元產(chǎn)品。步驟4的10

29、0個(gè)單元產(chǎn)品可以從步驟2確定生物負(fù)載的其中一個(gè)批次中選擇，或從能代表正常生產(chǎn)條件下制造的第四批產(chǎn)品中選擇。在選擇所用的批次時(shí)應(yīng)考慮該產(chǎn)品支持微生物生長的能力。7.2.5.2 用驗(yàn)證劑量對(duì)單元產(chǎn)品進(jìn)行輻照?？刂苿┝浚绻麊卧a(chǎn)品接受的最大劑量超過驗(yàn)證劑量的10%并使用方法一來確定滅菌劑量，則驗(yàn)證劑量試驗(yàn)必須重做。如果單元產(chǎn)品的 最高和最低劑量的算術(shù)平均值小于驗(yàn)證劑量的90%則驗(yàn)證劑量試驗(yàn)可重做。如果這個(gè)平均劑量小于驗(yàn)證劑量的 90%并且無菌試驗(yàn)的結(jié)果是可接受的（見7.2.6.1 ）,驗(yàn)證劑量試驗(yàn)可以不重做。7.2.5.3 依據(jù)ISO11737-2 （見5.4.1 ）分別對(duì)輻照后的單元產(chǎn)品進(jìn)行無菌

30、試驗(yàn)，記錄陽性樣本數(shù)。7.2.6 步驟5:結(jié)論說明7.2.6.1 如果100個(gè)樣本的無菌試驗(yàn)不超過兩個(gè)陽性樣本，則驗(yàn)證可以接受。7.2.6.2 如果無菌試驗(yàn)的結(jié)果超過兩個(gè)陽性，則驗(yàn)證不可接受。如果這種結(jié)果能歸因于生物負(fù)載測(cè)定不正確，生物負(fù)載測(cè)定中不適合的修正因子，無菌檢驗(yàn)不正確或驗(yàn)證劑量的實(shí)施不正確，則可以根據(jù)糾正措施執(zhí)行重做驗(yàn)證劑量試驗(yàn)。如果這種結(jié)果不能解釋為采取糾正措施的理由，則這種劑量設(shè)定的方法無效，應(yīng)使用另外一種替代的確定滅菌劑量的方法。（見第6條款）7.2.7 步驟6:確定滅菌劑量7.2.7.1 如果使用整個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)并且通過驗(yàn)證，從表5中得到最接近生物負(fù)載的單元產(chǎn)品的滅菌劑量，該

31、生物負(fù)載比計(jì)算的生物負(fù)載相等或更大，并讀出達(dá)到指定SAL所需的劑量。7.2.7.2 如果使用SIP的p <1.0進(jìn)行試驗(yàn)并且通過驗(yàn)證，則整個(gè)產(chǎn)品的平均生物負(fù)載可以用SIP的平均生物負(fù)載除以 p值來計(jì)算。從表5中得到最接近生物負(fù)載的單元產(chǎn)品的滅菌劑 量，該生物負(fù)載比計(jì)算的整個(gè)產(chǎn)品的平均生物負(fù)載相等或更大，并讀出達(dá)到指定SAL所需的劑量。表5-已知標(biāo)準(zhǔn)抗力分布的平均生物負(fù)載1.0達(dá)到給定的SAL所需的輻照劑量（kGy）平均生物負(fù)載滅菌保證水平（s）平均生物負(fù)載滅菌保證水平（s）10-210-310-410-510-610-210-310-410-510-61.03.05.28.011.014

32、.21208.211.214.517.921.51.53.35.78.511.514.81308.311.314.618.021.62.03.66.08.811.915.21408.411.414.718.121.72.53.86.39.112.215.61508.511.514.818.221.83.04.06.59.412.515.81608.511.614.918.321.93.54.16.79.612.716.11708.611.715.018.422.04.04.36.89.712.916.21808.711.815.118.522.14.54.47.09.913.116.41908

33、.811.915.118.622.25.04.57.110.013.216.62008.811.915.218.722.35.54.67.210.213.416.72209.012.115.418.822.46.04.77.310.313.516.92409.112.215.519.022.66.54.87.410.413.617.02609.212.315.619.122.77.04.87.510.513.717.12809.312.415.719.222.87.54.97.610.613.817.23009.412.515.819.322.98.05.07.710.713.917.3325

34、9.512.615.919.423.18.55.17.810.814.017.43509.612.716.019.523.29.05.17.810.814.117.53759.712.816.219.723.39.55.27.910.914.117.64009.712.916.219.823.4105.28.011.014.217.64259.813.016.319.823.5115.38.111.114.317.84509.913.116.419.923.6125.48.211.214.517.947510.013.116.520.023.7135.58.311.314.618.050010

35、.013.216.620.123.7145.68.411.414.718.152510.113.316.720.223.8155.78.511.514.818.255010.213.416.720.323.9165.88.511.614.918.357510.213.416.820.324.0175.88.611.715.018.460010.313.516.920.424.0185.98.711.815.118.565010.413.617.020.524.2195.98.811.915.118.670010.513.717.120.624.3206.08.811.915.218.77501

36、0.613.817.220.724.4226.19.012.115.418.880010.713.917.320.824.5246.29.112.215.519.085010.814.017.420.924.6266.39.212.315.619.190010.814.117.521.024.7286.49.312.415.719.295010.914.117.521.124.8306.59.412.515.819.3100011.014.217.621.224.9326.69.412.615.919.4105011.014.317.721.324.9346.69.512.716.019.51

37、10011.114.417.821.325.0366.79.612.816.119.6115011.214.417.821.425.1386.89.712.816.219.7120011.214.517.921.525.2406.89.712.916.219.8125011.314.518.021.525.2426.99.813.016.319.8130011.314.618.021.625.3446.99.913.016.419.9135011.414.618.121.725.3467.09.913.116.520.0140011.414.718.121.725.4487.010.013.2

38、16.520.0145011.514.818.221.825.5507.110.013.216.620.1150011.514.818.221.825.5557.210.213.416.720.3155011.614.918.321.925.6607.310.313.516.920.4160011.614.918.322.025.6657.410.413.617.020.5165011.714.918.422.025.7707.510.513.717.120.6170011.715.018.422.125.7757.610.613.817.220.7175011.715.018.522.125

39、.8807.710.713.917.320.8180011.815.118.522.225.8857.710.814.017.420.9185011.815.118.622.225.9907.810.814.117.521.0190011.915.118.622.225.9957.910.914.117.521.1195011.915.218.622.225.91008.011.014.217.621.2200011.915.218.722.326.01108.111.114.317.821.3210012.015.318.822.426.1續(xù)上表5220012.115.418.822.426

40、.14000016.319.823.427.130.9230012.115.418.922.526.24200016.319.823.527.231.0240012.215.519.022.6 ；26.34400016.419.923.527.331.1250012.215.619.022.626.44600016.520.023.627.331.2260012.315.619.122.726.44800016.520.023.727.431.2270012.315.719.122.826.55000016.620.123.727.531.3280012.415.719.222.826.554

41、00016.720.223.927.631.4290012.415.819.322.926.65800016.820.324.027.731.5300012.515.819.322.926.66200016.920.424.127.831.7320012.615.919.423.026.86600017.020.524.227.931.8340012.716.019.523.126.97000017.120.624.328.031.9360012.816.119.623.226.97500017.220.724.428.232.0380012.816.219.723.327.08000017.

42、320.824.528.332.1400012.916.319.823.427.18500017.420.924.628.432.2420013.016.319.823.527.29000017.521.024.728.532.3440013.016.419.923.527.39500017.621.124.828.532.4460013.116.520.023.627.310000017.621.224.928.632.5480013.216.520.023.727.411000017.821.325.028.832.6500013.216.620.123.727.512000017.921

43、.525.228.932.8530013.316.720.223.827.613000018.021.625.329.132.9560013.416.820.323.927.714000018.121.725.429.233.0590013.516.820.424.027.815000018.221.825.529.333.1620013.516.920.424.127.816000018.321.925.629.433.3650013.617.020.524.227.917000018.422.025.729.533.4680013.717.020.624.228.018000018.522

44、.125.829.633.4710013.717.120.724.328.119000018.622.225.929.733.5740013.817.220.724.428.120000018.722.326.029.833.6770013.817.220.824.428.222000018.822.426.129.933.8800013.917.320.824.528.324000019.022.626.330.133.9850014.017.420.924.628.426000019.122.726.430.234.1900014.117.521.024.728.528000019.222

45、.826.530.334.2950014.117.621.124.828.530000019.322.926.630.434.31000014.217.621.224.928.632000019.423.026.830.634.41050014.317.721.324.928.734000019.523.126.930.734.51100014.417.821.325.028.838000019.723.327.030.834.71150014.417.821.425.128.940000019.823.427.130.934.81200014.517.921.525.228.94200001

46、9.823.527.231.034.91300014.618.021.625.329.144000019.923.527.331.135.01400014.718.121.725.429.246000020.023.627.331.235.01500014.818.221.825.529.348000020.023.727.431.235.11600014.918.321.925.629.450000020.123.727.531.335.21700015.018.422.025.729.554000020.223.927.631.435.31800015.118.522.125.829.65

47、8000020.324.027.731.535.41900015.118.622.225.929.762000020.424.127.831.735.52000015.218.722.326.029.866000020.524.227.931.835.62100015.318.822.426.129.970000020.624.328.031.935.72200015.418.822.426.129.975000020.724.428.232.035.92300015.418.922.526.230.080000020.824.528.332.136.02400015.519.022.626.

48、330.185000020.924.628.432.236.12500015.619.022.626.430.190000021.024.728.532.336.22600015.619.122.726.430.295000021.124.828.532.436.32700015.719.122.826.530.3100000021.224.928.632.536.32800015.719.222.826.530.3注1:表中出現(xiàn)的高生物負(fù)載水平并不暗示其就是正常O注2:所列的數(shù)據(jù)用于方法1劑量設(shè)定的步驟3,4和6。2900015.819.322.926.630.43000015.819.322.926.630.43200015.919.423.026.830.63400016.019.523.126.930.73600016.119.623.226.930.83800016.219.723.327.030.87.3 對(duì)平均生物負(fù)載1.0的