應(yīng)用ADME成藥性評價與非臨床藥動學(xué)研究

1、1ADMEADME早期成藥性評價早期成藥性評價與非臨床藥代動力學(xué)研究與非臨床藥代動力學(xué)研究Productivity trend during and . The clinical rate of success is depicted as percentage surviving at each clinical phase based on attrition observed during and .Ish KhannaDrug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trendsDrug Dis

2、covery Today Volume 17, Issues 19?20 1088 - 1102High cost high failure新藥發(fā)現(xiàn)、開發(fā)的風(fēng)險新藥發(fā)現(xiàn)、開發(fā)的風(fēng)險2NDA：new drug applicationIND: investigational new drugShifting paradigm in drug failures during the past two decades. The clinical phase (I-III) failure of drugs is divided based on reasons of failure in the ye

3、ars 1991 (a) and 2000 (b) . Abbreviation : DMPK: drug .Ish KhannaDrug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trendsDrug Discovery Today Volume 17, Issues 19?20 1088 - 1102DMPK在新藥開發(fā)中的重要性在新藥開發(fā)中的重要性新藥在臨床被淘汰的原因比較新藥在臨床被淘汰的原因比較3v早期藥效成藥性評價早期藥效成藥性評價v早期毒理成藥性評價早期毒理成藥性評價v 早期早期ADME成藥性

4、評價成藥性評價v適宜的半衰期適宜的半衰期v較好的生物利用度口服較好的生物利用度口服v靶部位濃度較高靶部位濃度較高v 較小代謝性藥物互相作用酶、轉(zhuǎn)運體較小代謝性藥物互相作用酶、轉(zhuǎn)運體45未被吸收 nonabsorption)外排 (active efflux)腸道代謝(intestinal metabolism)肝臟代謝 (hepatic metabolism)膽汁排泄 (biliary excretion)藥物損失drug loss)F: 進(jìn)入體循環(huán)的藥物量fa: 從小腸腸腔吸收的藥物量fg: 小腸代謝后剩余的藥物量fh: 肝臟代謝后剩余的藥物量6Transwell System將待考察物參加

5、AP側(cè)，孵育后測定 BL側(cè)藥物，計算Papp APBL將待考察物參加BL側(cè)，孵育后測定AP側(cè)藥物，計算Papp BLAP 計算Papp BLAP /Papp APBL 考察給予轉(zhuǎn)運體抑制劑時 Papp / inhibitor)透過性大小的判斷根據(jù)：透過性大小的判斷根據(jù)：Papp cm/sl1010-6 , 吸收良好 普萘洛爾Papp AB為 510-6cm/s熒光黃Papp AB 1Likely1I/Ki 0.1Possible0.1I/KiRemote預(yù)測根據(jù)預(yù)測根據(jù)FDA指南指南20CYP（底物）（底物）JS-001IC50（mol/L）陽性對照陽性對照對照藥濃度（mol/L）抑制率%CY

6、P1A2（非那西?。ǚ悄俏鞫。?3.4呋拉茶堿2.572.2CYP3A4（咪達(dá)唑侖）（咪達(dá)唑侖）0.393酮康唑0.02567.5CYP3A4（睪酮）（睪酮）0.256酮康唑0.01082.0CYP2C8 （紫杉醇）（紫杉醇）2.17槲皮素5.027.5CYP2C9（甲苯磺丁脲）（甲苯磺丁脲）0.420磺胺苯吡唑0.5050.8CYP2C19（奧美拉唑）（奧美拉唑）18.1噻氯匹啶1047.1CYP2D6 （右美沙芬）（右美沙芬）2.37奎尼丁0.05071.1JS-001對重組人對重組人CYP酶的抑制作用酶的抑制作用21藥物濃度（藥物濃度（mol/L）Papp(10-6cm/s)APBLB

7、LAPEfflux RatioAS-001020.300.034.60.0715.440.400.025.10.0112.680.800.035.40.36.7普萘洛爾普萘洛爾1013.611.30.83熒光黃熒光黃450.160.08 AS-0010在培養(yǎng)21天的單層Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運22MDCK-mockMDCK-MDR10.00.51.01.5AS-0010-1mol/L+verapamil+elacridar*#uptake(nmol/mg protein)MDCK-mockMDCK-MDR101234AS-0010-2mol/L+verapamil+elacridar*# upta

8、ke(nmol/mg protein)AS-0010在MDCK-mock及MDCK-MDR1中的積聚及Verapamil100mol/L及elacridar20mol/L對積聚的影響LLC-PK1LLC-PK1-BCRP0.00.51.01.5AS-0010-1mol/L+cyclosporin A+ elacridar#*#uptake(nmol/mg protein)LLC-PK1LLC-PK1-BCRP01234AS-0010-2mol/L+cyclosporin A+ elacridar#*#uptake(nmol/mg protein)AS-0010在LLC-PK1及LLC-PK1-

9、BCRP中的積聚及cyclosporin A100mol/L及elacridar20mol/L對積聚的影響23024680.000.050.100.150.200.25制劑 1 (1:2.5); n=8制劑 2 (1:5); n=7Time(h)Concentration ( g/mL)IV 5mg/kg0123450510152025Time(h)Concentration ( g/mL)雄性大鼠口服雄性大鼠口服SWK-002制劑制劑及制劑及制劑后血漿后血漿中中SWK-002濃度濃度-時間變化曲線時間變化曲線雄性大鼠靜脈注射雄性大鼠靜脈注射SWK-002 5 mg/kg后血后血漿中漿中SWK

10、-002濃度濃度-時間變化曲線時間變化曲線GroupF(AUC0-t)oral/doseoral/(AUC0-t)inj/doseinj(100%)F(AUC0-t)oral/doseoral/(AUC0-)inj/doseinj(100%)制劑I0.8691.182制劑II1.3141.554240510152025051015T1/2=5.49 h; Tmax=0.313 h;Cmax=10.66 g/mL;F=80.9%Time(h)Concentration(g/ml)大鼠口服大鼠口服XHT-0X 50mg/kg后的血漿藥物濃度后的血漿藥物濃度-時間曲線時間曲線meanSD, n=4p

11、lasmabrainliverkidneyspleen051015200.5h6h20hConcentration（ g/g）大鼠灌胃大鼠灌胃50 mg/kg XHT-0X后組織中后組織中藥物藥物濃度濃度25CYP亞型亞型新黃酮抑制率新黃酮抑制率（%）陽性對照陽性對照抑制劑濃度(M)抑制率% 1A214.80.96呋拉茶堿*furafylline0.7711.81.3 2A6-毛果蕓香堿pilocarpine524.30.51 2C833.93.5槲皮素quercetin1080.73.0 2C934.63.4磺胺苯吡唑sulfaphenazole0.519.21.5 2C1929.42.7努

12、特卡酮nootkatone0.59.261.5 2D614.71.5奎尼丁quinidine0.473.40.82 2E117.60.67二乙基二硫代氨基磺酸鹽diethyldithiocarbamate2012.62.4 3A4/5(testosterone)26.92.1酮康唑ketoconazole0.279.10.54 3A4/5(midazolam)12.70.29酮康唑ketoconazole0.270.50.47 XWT-0X10M及陽性抑制劑對及陽性抑制劑對CYP亞型的抑制亞型的抑制 meanSD, n=326A06012018024004080120Time(min)% of

13、 initial concentrationYP128在大鼠血漿中37(A)的穩(wěn)定性Phase I MetabolismCP20CP102CP94CN106CN116CN128CN136CN206CN228CN236051015202530Iron chelator elimination ratio (%)化合物(100 mol/L) 在混合的正常人肝微粒體1.0 mg protein/mL中孵育60 min后的I相代謝消除率(mean)化合物(100 mol/L) 在混合的正常人肝微粒體1.0 mg protein/mL中孵育4 h后的II相代謝消除率(mean)2705101520048

14、12T1/2=3.82 h; Tmax=1 hCmax=10.6 g/mLF=95.2%Time(h)Concentration ( g/mL)plasmaheartliverspleenkidney040801200.5h4hConcentration（ g/g） 大鼠灌胃67 mg/kg YP128后平均血漿藥物濃度-時間曲線大鼠灌胃67 mg/kg YP128后組織中YP128的濃度28創(chuàng)新藥物非臨床藥代動力學(xué)研究創(chuàng)新藥物非臨床藥代動力學(xué)研究12非創(chuàng)新藥物動物生物利用度與生物等效性評價非創(chuàng)新藥物動物生物利用度與生物等效性評價3特殊注射劑的非臨床藥代動力學(xué)研究特殊注射劑的非臨床藥代動力學(xué)研

15、究29藥物非臨床藥代動力學(xué)研究藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么技術(shù)指導(dǎo)原那么 (第二稿第二稿)二二0一三年四月一三年四月30v通過動物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，提醒新藥在體內(nèi)的動態(tài)通過動物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，提醒新藥在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律變化規(guī)律v獲得新藥的根本藥代動力學(xué)參數(shù)獲得新藥的根本藥代動力學(xué)參數(shù), , 說明藥物的吸收、分布、代說明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點謝和排泄的過程和特點v說明藥效或毒性大小的根底，和提供藥物對靶器官的效應(yīng)說明藥效或毒性大小的根底，和提供藥物對靶器官的效應(yīng)藥效或毒性的根據(jù)藥效或毒性的根據(jù) v提供評價藥物制劑特性和質(zhì)量的重要根據(jù)；提供評價藥

16、物制劑特性和質(zhì)量的重要根據(jù)；v為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)信息為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)信息v為藥物構(gòu)造改造和設(shè)計提供構(gòu)造與動力學(xué)關(guān)系的信息為藥物構(gòu)造改造和設(shè)計提供構(gòu)造與動力學(xué)關(guān)系的信息31非臨床藥代動力學(xué)研究，要遵循以下根本原那么：非臨床藥代動力學(xué)研究，要遵循以下根本原那么：試驗?zāi)康拿鞔_試驗?zāi)康拿鞔_分析方法可靠分析方法可靠試驗設(shè)計合理試驗設(shè)計合理所得參數(shù)全面，滿足評價要求所得參數(shù)全面，滿足評價要求對試驗結(jié)果進(jìn)展綜合分析與評價對試驗結(jié)果進(jìn)展綜合分析與評價詳細(xì)問題詳細(xì)分析詳細(xì)問題詳細(xì)分析32試驗藥品試驗藥品v 應(yīng)提供受試藥物的名稱、劑型、批號、來源、純度應(yīng)提供受試藥物的名稱、劑

17、型、批號、來源、純度v 保存條件及配制方法保存條件及配制方法 v 使用的受試藥物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用的一致使用的受試藥物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用的一致 v 研制單位應(yīng)提供質(zhì)檢報告研制單位應(yīng)提供質(zhì)檢報告 33試驗動物試驗動物 一般采用成年和安康的動物。常用動物種屬有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、一般采用成年和安康的動物。常用動物種屬有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等。選擇動物的原那么如下犬、小型豬和猴等。選擇動物的原那么如下: :首選動物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致首選動物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致盡量在清醒狀態(tài)下試驗，動力學(xué)研究最好從同一動物屢次采樣盡量在清

18、醒狀態(tài)下試驗，動力學(xué)研究最好從同一動物屢次采樣創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物如犬、小型豬或猴等。其它類型的藥物，可選用一種動物，嚙齒類動物如犬、小型豬或猴等。其它類型的藥物，可選用一種動物，建議首選非嚙齒類動物建議首選非嚙齒類動物 經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物試驗設(shè)計的總體要求試驗設(shè)計的總體要求-2藥動學(xué)實驗前先進(jìn)展體外挑選，選擇與人代謝情況比較接近的動物進(jìn)展體內(nèi)藥動學(xué)實驗343536 試驗劑量試驗劑量動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，其高動

19、物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)的動力學(xué)過程主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)的動力學(xué)過程是屬于線性還是非線性，以所得結(jié)果有利于解釋藥效學(xué)是屬于線性還是非線性，以所得結(jié)果有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開發(fā)和研究和毒理學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開發(fā)和研究提供信息提供信息 盡可能與臨床用藥一致盡可能與臨床用藥一致 給藥途徑給藥途徑試驗設(shè)計的總體要求試驗設(shè)計的總體要求-337v 血

20、藥濃度血藥濃度- -時間曲線時間曲線 v 藥物的吸收藥物的吸收 v 藥物的分布藥物的分布 v 藥物的排泄物質(zhì)平衡藥物的排泄物質(zhì)平衡 v 藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合v 藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化v 對藥物代謝酶活性的影響對藥物代謝酶活性的影響 v 藥代動力學(xué)與毒代動力學(xué)藥代動力學(xué)與毒代動力學(xué) 38 受試動物數(shù) 以血藥濃度-時間曲線的每個時間點有不少于6個數(shù)據(jù)為限計算所需動物數(shù)。最好從同一動物屢次取樣。如由多只動物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度-時間曲線，應(yīng)相應(yīng)增加動物數(shù)，以反映個體差異對試驗結(jié)果的影響。 建議受試動物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)動力學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動物數(shù)以便認(rèn)識試

21、驗藥物的藥代動力學(xué)的性別差異。 單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別39給藥前需采血作為為空白樣品給藥前需采血作為為空白樣品給藥后的一個完好的血藥濃度給藥后的一個完好的血藥濃度-時間曲線，采樣時間點的設(shè)計應(yīng)兼顧藥物時間曲線，采樣時間點的設(shè)計應(yīng)兼顧藥物的吸收相、平衡相或峰濃度附近和消除相的吸收相、平衡相或峰濃度附近和消除相一般在吸收相至少需要一般在吸收相至少需要2-3個采樣點，平衡相在峰濃度附近至少需個采樣點，平衡相在峰濃度附近至少需要要3個采樣點，消除相需要個采樣點，消除相需要4-6個采樣點。對于吸收快的藥物，應(yīng)個采樣點。對于吸收快的藥物，應(yīng)盡量防止第一個點是盡量防止第一個點是Cmax整個

22、采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到整個采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到3-5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的的1/10-1/20正式試驗前，選擇正式試驗前，選擇2-3只動物進(jìn)展預(yù)試驗以確定合理的采血點只動物進(jìn)展預(yù)試驗以確定合理的采血點 采樣點確實定口服給藥：一般在給藥前應(yīng)禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響。在試驗中應(yīng)注意根據(jù)詳細(xì)情況統(tǒng)一給藥后禁食時間，以防止由此帶來的數(shù)據(jù)波動及食物的影響40 將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別進(jìn)展藥代時間數(shù)據(jù)分別進(jìn)展藥代動力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)。動力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試

23、物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)。 靜脈注射給藥，應(yīng)提供靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2消除半衰期、消除半衰期、Vd表觀分布容積、表觀分布容積、AUC血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積、時間曲線下面積、CL或或CL/f去除率等參數(shù)值；去除率等參數(shù)值； 血管外給藥，血管外給藥， 除提供上述參數(shù)外除提供上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供Cmax和和Tmax等參數(shù)，等參數(shù)，以反映藥物吸收的規(guī)律。以反映藥物吸收的規(guī)律。 提供一些統(tǒng)計矩參數(shù)，如提供一些統(tǒng)計矩參數(shù)，如:MRT、AUC(0-t)和和AUC(0-)等，對于描繪藥等，對于描繪藥物藥代動力學(xué)特征的描繪也有意義物藥代動力學(xué)特征的描繪也有意義 一般需要一般需要AUC(0

24、-t) 80%AUC(0-)41v 單次給藥單次給藥 v 各個和各組受試動物的血藥濃度各個和各組受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)列表及曲線和其平均時間數(shù)據(jù)列表及曲線和其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。值、標(biāo)準(zhǔn)差。 v 各個和各組受試動物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。各個和各組受試動物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。 v 對受試物單次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進(jìn)展討論和評價。對受試物單次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進(jìn)展討論和評價。 v 屢次給藥屢次給藥 v 各個和各組受試動物首次給藥后的血藥濃度各個和各組受試動物首次給藥后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥時間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動力學(xué)參數(shù)代

25、動力學(xué)參數(shù) v 各個和各組受試動物的各個和各組受試動物的3次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差 v 各個和各組受試動物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度各個和各組受試動物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)和曲時間數(shù)據(jù)和曲線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線 v 比較首次與末次給藥的血藥濃度比較首次與末次給藥的血藥濃度-時間曲線和有關(guān)參數(shù)時間曲線和有關(guān)參數(shù) v 各個和各組各個和各組 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差 42大鼠灌胃不同劑量的菊花提取物后后血漿中大鼠灌胃不同劑量的菊花提取物后后血漿中Luteolin及及Apig

26、enin的濃度的濃度-時間曲線時間曲線中國藥學(xué)雜志，,46(3)：214-218.43v 對于經(jīng)口給藥的新藥，應(yīng)進(jìn)展整體動物試驗，盡可能同時對于經(jīng)口給藥的新藥，應(yīng)進(jìn)展整體動物試驗，盡可能同時進(jìn)展血管內(nèi)給藥的試驗，提供絕對生物利用度進(jìn)展血管內(nèi)給藥的試驗，提供絕對生物利用度v 如有必要，可進(jìn)展體外吸收模型如如有必要，可進(jìn)展體外吸收模型如Caco-2Caco-2細(xì)胞模型、細(xì)胞模型、在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性v 對于其它血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根據(jù)對于其它血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根據(jù)立題目的，盡可能提供絕對生物利用度

27、立題目的，盡可能提供絕對生物利用度 44v 選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便v 選擇一個劑量一般有效劑量給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、選擇一個劑量一般有效劑量給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以理解肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以理解藥物在體內(nèi)的主要分布組織藥物在體內(nèi)的主要分布組織 v 特別注意藥物濃度高、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的特別注意藥物濃度高、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布如對造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分布分布如

28、對造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分布v 參考血藥濃度參考血藥濃度- -時間曲線的變化趨勢，選擇至少時間曲線的變化趨勢，選擇至少3 3個時間點分別代表吸收相、個時間點分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布平衡相和消除相的藥物分布v 假設(shè)某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測點，進(jìn)一步研究該組織中藥假設(shè)某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測點，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況物消除的情況v 每個時間點，至少應(yīng)有每個時間點，至少應(yīng)有5 5個動物的數(shù)據(jù)個動物的數(shù)據(jù)抗腫瘤藥物的組織分布研究中，藥物在腫瘤組織內(nèi)的分布研究也非常必要45v 做組織分布試驗，必須注意取樣的代表性和一致性做組織分布試驗，必須注意取樣

29、的代表性和一致性v 同位素標(biāo)記物的組織分布試驗，應(yīng)提供標(biāo)記藥物的放化純度、同位素標(biāo)記物的組織分布試驗，應(yīng)提供標(biāo)記藥物的放化純度、標(biāo)記率比活性、標(biāo)記位置、給藥劑量等參數(shù)；提供放射標(biāo)記率比活性、標(biāo)記位置、給藥劑量等參數(shù)；提供放射性測定所采用的詳細(xì)方法，如分析儀器、本底計數(shù)、計數(shù)效性測定所采用的詳細(xì)方法，如分析儀器、本底計數(shù)、計數(shù)效率、校正因子、樣品制備過程等；提供采用放射性示蹤生物率、校正因子、樣品制備過程等；提供采用放射性示蹤生物學(xué)試驗的詳細(xì)過程，以及對生物樣品測定時對放射性衰變所學(xué)試驗的詳細(xì)過程，以及對生物樣品測定時對放射性衰變所進(jìn)展的校正方程等進(jìn)展的校正方程等v 盡可能提供給藥后不同時相的整

30、體放射自顯影圖像盡可能提供給藥后不同時相的整體放射自顯影圖像46v 尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，將動物放入代謝籠內(nèi)，尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，將動物放入代謝籠內(nèi)，選定一個有效劑量給藥后，按一定的時間間隔分段搜集尿或糞的選定一個有效劑量給藥后，按一定的時間間隔分段搜集尿或糞的全部樣品，測定藥物濃度全部樣品，測定藥物濃度v 糞樣品按一定比例制成勻漿，記錄總體積，取部分樣品進(jìn)展糞樣品按一定比例制成勻漿，記錄總體積，取部分樣品進(jìn)展藥物含量測定藥物含量測定v 計算藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量，直至搜集到的樣品測定不計算藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量，直至搜集到的樣品測定不到藥物為

31、止到藥物為止v 每個時間點至少有每個時間點至少有5 5只動物的試驗數(shù)據(jù)只動物的試驗數(shù)據(jù)注意：搜集過程中需考慮是否采用一定措施以免藥物或代謝物降解47v 應(yīng)采集給藥前尿及糞樣，并參考預(yù)試驗的結(jié)果，設(shè)計給藥應(yīng)采集給藥前尿及糞樣，并參考預(yù)試驗的結(jié)果，設(shè)計給藥后搜集樣品的時間點，包括藥物從尿或糞中開場排泄、排后搜集樣品的時間點，包括藥物從尿或糞中開場排泄、排泄頂峰及排泄根本完畢的全過程泄頂峰及排泄根本完畢的全過程v 膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒后給藥，并以適宜的時間間隔分段搜集膽汁總動物清醒后給藥，并以適宜的時間間隔分段搜

32、集膽汁總時長一般不超過三天，進(jìn)展藥物測定時長一般不超過三天，進(jìn)展藥物測定記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量占總給藥量的百分比，提供物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù) 48排泄研究實例排泄研究實例-1GlycineATPCoAKidney如何在尿液中發(fā)現(xiàn)p-FBA，p-FHA？49排泄研究排泄研究Cumulative excretion of p-FHA and both metabolites in urine after iv administration of fluorapacin(12.5mg/kg) in rats (n=6, mean meanS.E.)Mean cumulative excr

33、etion of metabolites equivalents in bile after iv administration of fluorapacin (12.5mg/kg) in rats (n=6, mean meanS.E.)50應(yīng)用LC-MS 檢測到的 糞便+尿液總排泄率50%是否有簡便、快捷的方法考察排泄率？51v 研究藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗可采用多種方法，如平衡透析法、研究藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗可采用多種方法，如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等v 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗室條件，可選擇使用一種方法根據(jù)藥物的理化

34、性質(zhì)及試驗室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)展至少進(jìn)展至少3 3個濃度包括有效濃度的血漿蛋白結(jié)合試驗個濃度包括有效濃度的血漿蛋白結(jié)合試驗v 每個濃度至少重復(fù)試驗三次，以理解藥物的血漿蛋白結(jié)合率每個濃度至少重復(fù)試驗三次，以理解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。是否有濃度依賴性。52v 一般情況下，只有游離型藥物才能通過脂膜向組織擴散，被腎一般情況下，只有游離型藥物才能通過脂膜向組織擴散，被腎小管濾過或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會明顯影響藥小管濾過或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會明顯影響藥物分布與消除的動力學(xué)過程并降低藥物在靶部位的作用強度物分布與消除的動力學(xué)過程并降低藥物在靶部位的作用強

35、度v 建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的動物種屬，進(jìn)展動物與人血建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的動物種屬，進(jìn)展動物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗，以預(yù)測和解釋動物與人在藥效和毒漿蛋白結(jié)合率比較試驗，以預(yù)測和解釋動物與人在藥效和毒性反響方面的相關(guān)性性反響方面的相關(guān)性v 對蛋白結(jié)合率高于對蛋白結(jié)合率高于90%90%以上的藥物，建議開展體外藥物競爭結(jié)以上的藥物，建議開展體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響53v 對于創(chuàng)新性的藥物，尚需理解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括轉(zhuǎn)

36、化類型、主要轉(zhuǎn)化對于創(chuàng)新性的藥物，尚需理解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括轉(zhuǎn)化類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶途徑及其可能涉及的代謝酶v 對于新的前體藥物對于新的前體藥物, 除對其代謝途徑和主要活性代謝物構(gòu)造進(jìn)展研究除對其代謝途徑和主要活性代謝物構(gòu)造進(jìn)展研究外外, 尚應(yīng)對原形藥和活性代謝物進(jìn)展系統(tǒng)尚應(yīng)對原形藥和活性代謝物進(jìn)展系統(tǒng) 的藥代動力學(xué)研究的藥代動力學(xué)研究;v 對主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物對主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物(原形藥排泄原形藥排泄50%)，生物轉(zhuǎn)化研究那，生物轉(zhuǎn)化研究那么可分為兩個階段：么可分為兩個階段：v 臨床前可先采用色譜方法或放射性核素標(biāo)記方法分析和別離可能存在的臨

37、床前可先采用色譜方法或放射性核素標(biāo)記方法分析和別離可能存在的代謝產(chǎn)物，并用色譜代謝產(chǎn)物，并用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法初步推測其構(gòu)造質(zhì)譜聯(lián)用等方法初步推測其構(gòu)造;v 假如假如II期臨床研究提示其在有效性和平安性方面有開發(fā)前景，在申報期臨床研究提示其在有效性和平安性方面有開發(fā)前景，在申報消費前進(jìn)一步研究并說明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、構(gòu)造及代消費前進(jìn)一步研究并說明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、構(gòu)造及代謝酶。但當(dāng)多種跡象提示可能存在有較強活性的代謝產(chǎn)物時，應(yīng)盡謝酶。但當(dāng)多種跡象提示可能存在有較強活性的代謝產(chǎn)物時，應(yīng)盡早開展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開展代謝產(chǎn)物動力學(xué)試驗的必早開展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確

38、定開展代謝產(chǎn)物動力學(xué)試驗的必要性要性 吉非替尼代謝產(chǎn)物及主要代謝酶確實定吉非替尼代謝產(chǎn)物及主要代謝酶確實定 雞尾酒探針底物法體外挑選吉非替尼對主要雞尾酒探針底物法體外挑選吉非替尼對主要CYP酶的抑制作用酶的抑制作用 吉非替尼對吉非替尼對CYP2D6底物美托洛爾藥代動力學(xué)的影響底物美托洛爾藥代動力學(xué)的影響 CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對吉非替尼藥代動力學(xué)的影響抑制劑和誘導(dǎo)劑對吉非替尼藥代動力學(xué)的影響54抗腫瘤藥吉非替尼的代謝及藥物抗腫瘤藥吉非替尼的代謝及藥物- -藥物互相作用研究藥物互相作用研究吉非替尼對藥物代謝酶的影響對藥物代謝酶的影響5514C-吉非替尼與人肝微粒體及重組吉非替尼與人肝微粒體及

39、重組CYP3A4 孵育后的代表性孵育后的代表性HPLC圖譜圖譜 生成數(shù)個生成數(shù)個一相一相代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物CYP3A4為參與吉非替尼代謝的主要為參與吉非替尼代謝的主要CYP酶酶結(jié)論結(jié)論56吉非替尼吉非替尼（mol/L）非那西丁非那西丁O-脫乙基化脫乙基化(CYP1A2)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲4-羥基化羥基化(CYP2C9)S-美芬妥因美芬妥因4-羥基化羥基化(CYP2C19)右美沙芬右美沙芬O-脫甲基化脫甲基化(CYP2D6)睪酮睪酮6-羥基化羥基化(CYP3A4)0.00410610089991080.0210599781091080.1111210083811040.5698101838910

40、42.24108101808710511.210591765793吉非替尼對人肝微粒體主要吉非替尼對人肝微粒體主要CYP酶活性的影響酶活性的影響注：表中數(shù)據(jù)為未加吉非替尼時的酶活性的百分比p臨床應(yīng)用中，吉非替尼在人體的血藥濃度小于，為患者以250mg/d進(jìn)展治療時穩(wěn)態(tài)濃度的10倍p引起代謝性藥物互相作用的可能性不大57腫瘤患者單獨及與吉非替尼合用美托洛爾腫瘤患者單獨及與吉非替尼合用美托洛爾CYP2D6底物時，美托洛爾的血底物時，美托洛爾的血藥濃度藥濃度-時間曲線時間曲線結(jié)論：結(jié)論：吉非替尼與CYP2D6底物藥物合用時，對合用藥物未產(chǎn)生顯著的藥代動力學(xué)影響58單用及與利福平(CYP3A4誘導(dǎo)劑合

41、用時，安康志愿者口服500mg吉非替尼后的平均血藥濃度-時間曲線參數(shù)統(tǒng)計方法吉非替尼（口服500mg）單用與利福平合用AUC0- (ng.h/mL)Gmean (RSD%)5044 (88)840 (71)Cmax (ng/mL)Gmean (RSD%)167.5 (53)58.8 (68)Tmax (h)中位數(shù)（范圍）3.0 (3.0-7.0)3.0 (1.0-5.0)t1/2 (h)平均值 (SD)31(14)21(8)單用及與利福平合用時，安康志愿者口服500mg吉非替尼后的藥代動力學(xué)參數(shù)59 吉非替尼單用及與伊曲康唑合用時的平均血藥濃度-時間曲線參數(shù)統(tǒng)計方法吉非替尼（口服250mg）吉

42、非替尼（口服500mg）單用（n=24）合用（n=24）單用（n=23）合用（n=24）AUC0- （ng.h/mL）Gmean(CV%)2968(45)5348(54)6921(30)10919(44)Cmax(ng/mL)Gmean(CV%)103.3(39)155.8(43)227.8(61)301.8(56)Tmax(h)中位數(shù)（范圍） 5.0(3.0-7.0)5.0(3.0-7.0)5.0(3.0-24.2)5.0(3.0-7.0)t1/2 (h)平均值 (SD)31(10)38(11)35(8)43(12)吉非替尼單用及與伊曲康唑合用時的藥代動力學(xué)參數(shù)60v 劑型特征、詳細(xì)制劑所使

43、用的輔料、制備工藝等也是重要的影響因素。制劑研究劑型特征、詳細(xì)制劑所使用的輔料、制備工藝等也是重要的影響因素。制劑研究時，必須結(jié)合藥代動力學(xué)研究結(jié)果，利用或避開藥物的某些性質(zhì)時，必須結(jié)合藥代動力學(xué)研究結(jié)果，利用或避開藥物的某些性質(zhì)v 藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶型、浸藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶型、浸透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等，劑型因素包括劑型、輔料和制備透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等，劑型因素包括劑型、輔料和制備工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等v 新的給藥系統(tǒng)在不斷開展，如脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、透

44、皮給藥系新的給藥系統(tǒng)在不斷開展，如脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、部分定位給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)等。研究者可根據(jù)不同的用統(tǒng)、部分定位給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)等。研究者可根據(jù)不同的用藥需要，結(jié)合藥物及其制劑的特點，制訂合理、可行的藥代動力學(xué)藥需要，結(jié)合藥物及其制劑的特點，制訂合理、可行的藥代動力學(xué)研究方案研究方案v 對于新的復(fù)方制劑，應(yīng)通過復(fù)方與單藥藥代動力學(xué)的比較，研究其互相對于新的復(fù)方制劑，應(yīng)通過復(fù)方與單藥藥代動力學(xué)的比較，研究其互相作用，以考察組方的合理性作用，以考察組方的合理性 61v 對于臨床需長期給藥且有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)展屢次給藥的藥代動力學(xué)研究v 屢次給藥試驗時, 一般可

45、選用一個劑量(有效劑量)。 根據(jù)單次給藥藥代試驗結(jié)果求得的消除半衰期(t1/2)并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù), 確定藥物劑量、給藥間隔和給藥天數(shù) 62 以下情況可考慮進(jìn)展屢次給藥后的特定組織的藥物濃度研究：藥物/代謝物在組織中的半衰期明顯超過其血漿消除半衰期，并超過毒性研究給藥間隔的兩倍在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其它藥理學(xué)研究中觀察到未意料的，而且對平安性評價有重要意義的組織病理學(xué)改變定位靶向釋放的藥物63v 在進(jìn)展藥代動力學(xué)研究時，除了體內(nèi)研究外，還可配合體外研究，在進(jìn)展藥代動力學(xué)研究時，除了體內(nèi)研究外，還可配合體外研究，如觀察動物和人肝等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對如觀察動物和

46、人肝等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對藥物的代謝作用藥物的代謝作用v 體外研究代謝途徑和動力學(xué)特點比較方便，節(jié)省動物，可以體外研究代謝途徑和動力學(xué)特點比較方便，節(jié)省動物，可以獲得更多的信息，例如分析代謝形式、代謝酶對藥物作用的獲得更多的信息，例如分析代謝形式、代謝酶對藥物作用的動力學(xué)參數(shù)、藥物及其代謝物與蛋白、動力學(xué)參數(shù)、藥物及其代謝物與蛋白、DNADNA等靶分子的親和力等靶分子的親和力等等64v 對于改變酸根、晶型的藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特點、改變的詳對于改變酸根、晶型的藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特點、改變的詳細(xì)情況和立題根據(jù)，考慮是否應(yīng)進(jìn)展與改變前藥物比較的藥細(xì)情況和立題根據(jù)，考慮是否應(yīng)進(jìn)展與改

47、變前藥物比較的藥代動力學(xué)研究代動力學(xué)研究v 考察其生物利用度的變化考察其生物利用度的變化65v 對映異構(gòu)體具有幾乎一樣的物理性質(zhì)旋光性除外對映異構(gòu)體具有幾乎一樣的物理性質(zhì)旋光性除外和化學(xué)性質(zhì)在手性環(huán)境中除外，通常需要特殊的和化學(xué)性質(zhì)在手性環(huán)境中除外，通常需要特殊的手性技術(shù)對它們進(jìn)展鑒定、表征、別離和測定，但生手性技術(shù)對它們進(jìn)展鑒定、表征、別離和測定，但生物系統(tǒng)常常很容易區(qū)分它們手性環(huán)境物系統(tǒng)常常很容易區(qū)分它們手性環(huán)境v 手性可能導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)性質(zhì)吸收、分布、代謝、手性可能導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)性質(zhì)吸收、分布、代謝、排泄，以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或質(zhì)的區(qū)別排泄，以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或

48、質(zhì)的區(qū)別v 消旋體及消旋體及2個對映體可看成不同的個對映體可看成不同的3個化學(xué)實體個化學(xué)實體66v 為評價單一對映體或?qū)τ丑w混合物的藥代動力學(xué)，研究者應(yīng)為評價單一對映體或?qū)τ丑w混合物的藥代動力學(xué)，研究者應(yīng)在藥物開發(fā)前期，建立適用于體內(nèi)樣品對映體選擇性分析的在藥物開發(fā)前期，建立適用于體內(nèi)樣品對映體選擇性分析的定量方法，估計對映體之間互相轉(zhuǎn)化的可能性以及各自的吸定量方法，估計對映體之間互相轉(zhuǎn)化的可能性以及各自的吸收、分布、代謝和排泄收、分布、代謝和排泄v 假如外消旋體已經(jīng)上市，研究者希望開發(fā)單一對映體，那么應(yīng)測假如外消旋體已經(jīng)上市，研究者希望開發(fā)單一對映體，那么應(yīng)測定該對映體轉(zhuǎn)化為另一對映體的程度

49、是否顯著，以及該對映體單定該對映體轉(zhuǎn)化為另一對映體的程度是否顯著，以及該對映體單獨用藥是否與其作為外消旋體組分時的藥代動力學(xué)性質(zhì)一致獨用藥是否與其作為外消旋體組分時的藥代動力學(xué)性質(zhì)一致v 為檢測對映異構(gòu)體在體內(nèi)的互相轉(zhuǎn)化和處置，應(yīng)獲得單一對映體為檢測對映異構(gòu)體在體內(nèi)的互相轉(zhuǎn)化和處置，應(yīng)獲得單一對映體在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線，并與其后在臨床在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線，并與其后在臨床I I期試驗中獲得的期試驗中獲得的藥代動力學(xué)曲線相比較藥代動力學(xué)曲線相比較 67生物等效性研究生物等效性研究68v 生物等效性生物等效性BE：是指藥學(xué)等效制劑或可交換藥物在：是指藥學(xué)等效制劑或可交換藥物在一樣試驗條件

50、下，服用一樣劑量，其活性成分吸收程度一樣試驗條件下，服用一樣劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義v 通常意義的通常意義的BE 研究是指用研究是指用BA 研究方法，以藥代動力學(xué)參研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)展的比數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)展的比較研究較研究v 在藥代動力學(xué)方法確實不可行時在藥代動力學(xué)方法確實不可行時, 也可以考慮以臨床綜合療也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進(jìn)展比較性研究，但需效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進(jìn)展比較性研究，但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性充分證

51、實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性69v BA BA 和和BE BE 均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)v BA BA 強調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，強調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇適宜給藥途徑和確定用藥方案是新藥研究過程中選擇適宜給藥途徑和確定用藥方案( (如如給藥劑量和給藥間隔給藥劑量和給藥間隔) )的重要根據(jù)之一的重要根據(jù)之一v BE BE 重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)展的比較，是保重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)展的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的根據(jù)，是證含同一藥物活性成分的不同

52、制劑體內(nèi)行為一致性的根據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可交換已上市藥品使用的根據(jù)判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可交換已上市藥品使用的根據(jù)70v BA 和和BE 研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用：研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用：v 在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能到達(dá)預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進(jìn)展生物利用制劑是否能到達(dá)預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進(jìn)展生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的BA 研

53、究來確定新劑型的給藥劑研究來確定新劑型的給藥劑量，也可通過量，也可通過BE 研究來證實新劑型與原劑型是否等效；研究來證實新劑型與原劑型是否等效；v 在臨床試驗過程中，可通過在臨床試驗過程中，可通過BE 研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品尤其是用于確定致性，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品尤其是用于確定劑量的試驗藥和擬上市藥品等。劑量的試驗藥和擬上市藥品等。v 在仿制消費已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時，可通過在仿制消費已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時，可通過BE 研究來證明仿制產(chǎn)品與原研究來證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥

54、是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥交換使用。創(chuàng)藥是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥交換使用。v 藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否進(jìn)展時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否進(jìn)展BE 研究，以考察變更研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以進(jìn)步生物利用度為目的研發(fā)的新后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以進(jìn)步生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進(jìn)展制劑，需要進(jìn)展BA 研究，理解變更前后生物利用度的變化研究，理解變更前后生物利用度的變化71v 藥學(xué)等效

55、性藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)：假如兩制劑含等量的一樣活性成分，具：假如兩制劑含等量的一樣活性成分，具有一樣的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。有一樣的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或消費工藝差異等可能會導(dǎo)致藥藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或消費工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變物溶出或吸收行為的改變v 治療等效性治療等效性 (Therapeutic equivalence)：假如兩制劑含有一樣活性成分，且臨床：假如兩制

56、劑含有一樣活性成分，且臨床上顯示具有一樣的平安性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。假如兩上顯示具有一樣的平安性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。假如兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和平安性問題，生物等效性研究是證實制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和平安性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最適宜的方法。假如藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)兩制劑治療等效性最適宜的方法。假如藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度吸收程度一樣但吸收速度不同的藥物也可能到達(dá)治療等效。而含有一樣的活性成分只是一樣但吸收速度不同的藥物也可能到達(dá)治療等效。而含有一樣的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同如某一化

57、合物的鹽、酯等或劑型不同如片劑和膠活性成分化學(xué)形式不同如某一化合物的鹽、酯等或劑型不同如片劑和膠囊劑的藥物制劑也可能治療等效囊劑的藥物制劑也可能治療等效72v 實驗動物：通常為實驗動物：通常為Beagle犬，犬，6只或適當(dāng)增加只或適當(dāng)增加 v 給藥次數(shù)：通常單次給藥？給藥次數(shù)：通常單次給藥？v 實驗設(shè)計：雙周期雙穿插試驗設(shè)計方案，獲得受試制劑在實驗設(shè)計：雙周期雙穿插試驗設(shè)計方案，獲得受試制劑在Beagle犬體內(nèi)的藥犬體內(nèi)的藥動學(xué)特征，與參比制劑比較進(jìn)展相對生物利用度計算及生物等效性評價動學(xué)特征，與參比制劑比較進(jìn)展相對生物利用度計算及生物等效性評價v 給藥間隔：至少給藥間隔：至少10個半衰期個半

58、衰期v 假如是緩釋制劑，還要考察其藥動學(xué)特征是否符合緩釋制劑要求假如是緩釋制劑，還要考察其藥動學(xué)特征是否符合緩釋制劑要求v 參考指南參考指南SFDAv 化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)v 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么7374體內(nèi)和體外研究方法體內(nèi)和體外研究方法體內(nèi)方法按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低體內(nèi)方法按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低藥代動力學(xué)研究方法藥代動力學(xué)研究方法藥效動力學(xué)研究方法藥效動力學(xué)研究方法臨床比較試驗方法臨床比較試驗方法體外研究方法體外研究方法 一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性

59、，因一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況為體外并不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分根據(jù)，也可以采用體外的方法下，如能提供充分根據(jù)，也可以采用體外的方法來證實生物等效性來證實生物等效性75v 藥物濃度藥物濃度-時間曲線時間曲線Concentration-Time curve,C-T來反映藥物從制劑中釋來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。v 藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)參數(shù)v AUC、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、 v FAUCTAUCR100v 統(tǒng)計比較上述參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效統(tǒng)計比較

60、上述參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效v 對于屢次給藥的對于屢次給藥的 BA 和和BE 研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)據(jù)Cmin，達(dá)穩(wěn)態(tài)后的，達(dá)穩(wěn)態(tài)后的AUCss、Css-max、Css-min 、T ss-max、t1/2 、F等參數(shù)。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時，等參數(shù)。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時，F(xiàn) 值按下式計算：值按下式計算：FAUCss TAUCss R100式中式中AUCss T 和和AUCss R 分別為分別為T test) 和和R (reference) 穩(wěn)態(tài)條件下的穩(wěn)態(tài)條件下的AUC76v 普遍采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換