【GMP缺陷分析集錦1】新版GMP認(rèn)證申報資料存在的問題講課教案

1、精品文檔新版GMP認(rèn)證申報資料存在的問題摘要：從藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)掌握新版GMP認(rèn)證資料填報要求入手，簡析了在中報過程中易出現(xiàn)的問題，以期為準(zhǔn)備新版GMP認(rèn)證企業(yè)提供幫助和借鑒。引言隨著新修訂GMP的發(fā)布，國家藥品監(jiān)督管理總局出臺了藥品GMP認(rèn)證申請資料要求，中報資料更加側(cè)重企業(yè)質(zhì)量管理體系及風(fēng)險管理等軟件管理情況的描述，凸顯了新修訂GMP的重點關(guān)注內(nèi)容。本文的分析能幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)正確掌握新版GMP認(rèn)證資料填報要求，更好地克服在申報過程中出現(xiàn)的問題，提高中報質(zhì)量和效率。1新版GMP認(rèn)證中報資料總體要求1.1 企業(yè)的總體情況1.1.1 企業(yè)信息要求企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、郵政編碼、聯(lián)系人、傳

2、真、聯(lián)系電話(包括應(yīng)急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24h聯(lián)系人、聯(lián)系電話)和企業(yè)簡介及歷史沿革。1.1.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況簡述企業(yè)獲得(食品)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動，包括：(1)進(jìn)口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息。(2)營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件。藥品生產(chǎn)許可證應(yīng)包括正、副本及變更記錄的復(fù)印件和獲得批準(zhǔn)文號的所有品種(可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近3年的產(chǎn)量列表作為附件)；近3年的產(chǎn)量列表中建議注明品種、規(guī)格、批次、批量和產(chǎn)量。(3)生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)

3、在附件中予以標(biāo)注。1.1.3 本次GMP認(rèn)證申請的范圍本次GMP認(rèn)證申請的范圍列出：(1)本次申請GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線、生產(chǎn)劑型、品種，并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件的復(fù)印件。(2)最近一次(食品)藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況(包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的GMP證書)，如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的GMP檢查，一并提供其檢查情況。(3)附前次認(rèn)證不合格項目情況表原件及復(fù)印件，如有境外的GMP檢查，也應(yīng)提供檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷、整改情況及不合格項目情況表原件及復(fù)印件。1.1.4 上次GMP認(rèn)證以來的主要變更情況簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。如有變更，應(yīng)附

4、相應(yīng)的批件或備案表或備案編號。1.2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系1.2.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)和權(quán)限：(1)明確規(guī)定一般的和具體的質(zhì)量職責(zé)、質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)；（2）明確規(guī)定影響質(zhì)量的每一項活動的職責(zé)和權(quán)限，應(yīng)賦予充分的職責(zé)、組織的獨立性和權(quán)限，以便按期望的效率達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量目標(biāo)；（3）規(guī)定不同活動之間的接口控制和協(xié)調(diào)措施；（4）為了組建一個結(jié)構(gòu)合理且有效的質(zhì)量體系，工作的重點應(yīng)該是查明潛在的或?qū)嶋H的質(zhì)量問題并采取預(yù)防或糾正措施。簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如適用范圍、質(zhì)量體系的結(jié)構(gòu)（職責(zé)和權(quán)

5、限、組織結(jié)構(gòu)、資源管理、工作程序）、質(zhì)量體系的文件（質(zhì)量手冊、質(zhì)量計劃、質(zhì)量記錄）、質(zhì)量體系審核、評審、評價及持續(xù)改進(jìn)措施等主要程序、過程。1.2.2 成品放行程序成品放行程序包括放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷等），包括受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的簡歷。1.2.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況概述供應(yīng)商管理的要求，包括供應(yīng)商的分級管理、采用新供應(yīng)商基本質(zhì)量要求、變更管理、物料（不同供應(yīng)商）比對質(zhì)量回顧與標(biāo)準(zhǔn)，以及在評估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險管理方法。簡述委托生產(chǎn)的情況：委托生產(chǎn)品種及組織管理情況，特別是委托生產(chǎn)的質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、質(zhì)量回顧情況，并附委托生產(chǎn)批件。簡述委托檢

6、驗的情況：如有委托檢驗，包括原輔料、包材委托檢驗等，應(yīng)有委托檢驗項目清單，并說明其管理及備案情況；如無委托生產(chǎn)或委托檢驗，應(yīng)明確寫明無委托生產(chǎn)、委托檢驗1.2.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理措施簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理方針，采取何種方法、何種措施、通過什么形式、依據(jù)什么文件等等；簡述質(zhì)量風(fēng)險管理活動的范圍和重點，以及在質(zhì)量風(fēng)險管理體系下進(jìn)行風(fēng)險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。1.3 人員生產(chǎn)部的申請認(rèn)證車間、質(zhì)量部應(yīng)具體到班組，如QC一般應(yīng)包括理化檢驗、微生物檢驗和留樣管理。企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)的人員，應(yīng)提供企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)與學(xué)歷復(fù)印件，規(guī)范中對資質(zhì)有要求的崗位人員，

7、需提供資質(zhì)證明材料。質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1.4 廠房、設(shè)施和設(shè)備1.4.1 廠房（1）簡要描述企業(yè)概況。建筑物的建成和使用時間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、總面積和建筑面積等；廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動。工藝設(shè)備平面圖中應(yīng)標(biāo)明各車間（注明認(rèn)證范圍涉及的生產(chǎn)車間）、倉儲、質(zhì)檢場所和公用系統(tǒng)（至少包括HVAC、工藝用水、壓縮空氣）的位置。（2）簡要描述申請認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況。詳細(xì)描述生產(chǎn)車間概況；工藝布局是否合理；車間的竣工

8、時間、面積、凈化面積、年設(shè)計生產(chǎn)能力，車間生產(chǎn)品種的情況，是否有非藥物產(chǎn)品共線生產(chǎn)情況，原料藥是否分別寫明合成及精制車間情況；共線生產(chǎn)的設(shè)施、設(shè)備，中藥前處理車間及提取車間，倉庫、貯存區(qū)域是否與生產(chǎn)品種相適應(yīng)。（3）簡要描述倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件。（4）空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述：空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等，HVAC系統(tǒng)數(shù)量，對應(yīng)型號、控制區(qū)域（圖）面積、潔凈級別；局部層流狀況描述，確認(rèn)與驗證狀況描述；空調(diào)系統(tǒng)的維護(hù)和保養(yǎng)：建議含空氣凈化機(jī)組示意圖及空氣凈化系統(tǒng)控制區(qū)域圖，空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行趨勢分析（或方案），包括懸浮粒子數(shù)、沉降

9、菌、浮游菌、換氣次數(shù)、風(fēng)速的分析。（5）水系統(tǒng)的簡要描述：包括水源、制水能力、制備過程及主要參數(shù)、分配系統(tǒng)材質(zhì)；確認(rèn)與驗證狀況描述，運行維護(hù)情況描述（循環(huán)方式、清洗消毒、監(jiān)控）；工藝用水是否符合質(zhì)量要求，提供水系統(tǒng)管路圖（包括用水點分布）；水系統(tǒng)是否進(jìn)行趨勢分析，包括電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物等；水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況及示意圖。（6）其他公用設(shè)施的簡要描述，如壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)以及運行情況。1.4.2 設(shè)備列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設(shè)備、序號、名稱、制造廠家、規(guī)格型號、生產(chǎn)能力、安裝位置、確認(rèn)與驗證時間、驗證周期（校驗周期）。清洗和消毒：簡述清洗、消毒與藥品直接接

10、觸設(shè)備表面使用的方法及驗證情況，針對不同設(shè)備和不同品種制訂相應(yīng)的清潔方法。與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機(jī)化系統(tǒng)：簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計算機(jī)化系統(tǒng)（如物料管理系統(tǒng)、稱量系統(tǒng)、生產(chǎn)控制系統(tǒng)等）；主要系統(tǒng)設(shè)計、使用情況描述（系統(tǒng)控制圖）；主要系統(tǒng)驗證情況描述。1.5 文件文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)層次描述，文件分類情況描述，文件結(jié)構(gòu)圖；內(nèi)容是否包括2010版GMP新增內(nèi)容，如風(fēng)險管理等文件；簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。1.6 生產(chǎn)1.6.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）：產(chǎn)品與生產(chǎn)車間（線）對應(yīng)情況、產(chǎn)品歷史情況、批量、產(chǎn)量情況、產(chǎn)品控制情況（關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)控

11、制方式）等；本次申請認(rèn)證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目（工序、控制項目、指標(biāo)、頻次）。1.6.2 工藝驗證簡要描述工藝驗證的原則及總體情況，包括驗證方式、組織部門、流程、周期、再驗證、變更驗證等；認(rèn)證產(chǎn)品工藝驗證情況登記表（品名、規(guī)格、車間、驗證時間）。1.6.3 返工、重新加工簡述返工、重新加工的管理原則、方式，進(jìn)行返工、重新加工的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中。1.6.4 物料管理和倉儲（1）倉儲物料管理情況（驗收、儲存、待驗、取樣、合格、發(fā)放、退回）；（2）車間物料（領(lǐng)料、周轉(zhuǎn)）、半成品（儲存條件、周期、發(fā)放等）管理情況描述；（3）成品管理情況（待

12、驗儲存位置、入庫時間、發(fā)放）；(4)不合格品管理情況(發(fā)現(xiàn)與報告、批準(zhǔn)、暫存、處理、偏差管理等)；(5)物料是否有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；計算機(jī)倉儲管理是否經(jīng)過驗證；主要物料供應(yīng)商目錄是否變更；(6)存在的不合格物料和產(chǎn)品的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中。1.7 質(zhì)量控制描述企業(yè)質(zhì)量控制實驗室所進(jìn)行的所有活動，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂批準(zhǔn)管理、方法的確認(rèn)與驗證等情況，檢驗結(jié)果超標(biāo)批次列表；質(zhì)量管理組織情況(機(jī)構(gòu)劃分與職責(zé)、工作流程等)，質(zhì)量控制實驗室人員的資質(zhì)與經(jīng)驗列表；人員變更情況；質(zhì)量檢驗場所平面布局圖；持續(xù)穩(wěn)定性實驗管理情況；取樣、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基、鑒定菌、對照品是否有相應(yīng)的

13、管理規(guī)程。1.8 發(fā)運、投訴和召回1.8.1 發(fā)運簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中所需的控制，如溫度、濕度控制；確保產(chǎn)品可追蹤性的方法、發(fā)運記錄信息是否全面，如產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等信息。1.8.2 投訴和召回簡要描述處理投訴和召回的程序，本次認(rèn)證品種投訴、召回批次及處理情況。1.9 自檢簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢要求與頻次、自檢的實施和整改情況。2新版藥品GMP認(rèn)證申請資料所存在的問題2.1 企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖信息不全企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖不全，如缺少質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)圖、生產(chǎn)管理組織機(jī)構(gòu)圖；未在組織機(jī)構(gòu)圖中標(biāo)注法人、質(zhì)量受權(quán)人、總

14、經(jīng)理等關(guān)鍵人員。2.2 品種注冊資料不全企業(yè)未在申請認(rèn)證范圍劑型和品種表中標(biāo)明常年生產(chǎn)品種；未列出本次認(rèn)證的生產(chǎn)線生產(chǎn)劑型、品種信息以及相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件、注冊變更批件及常年生產(chǎn)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。2.3 申請認(rèn)證品種未完成再注冊部分企業(yè)申請認(rèn)證的品種未完成品種再注冊，未能提供結(jié)論為經(jīng)審查，本品符合藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定，同意再注冊”的藥品再注冊批件，此種情況應(yīng)提供市局出具的現(xiàn)場核查表及省所檢驗報告書(3批)復(fù)印件，之后方可繼續(xù)進(jìn)行GMP認(rèn)證申請技術(shù)審查。2.4 相關(guān)平面布置圖提供不全未提供企業(yè)周圍環(huán)境圖，未提供質(zhì)量檢驗場所平面布置圖及空氣凈化系統(tǒng)的送、回、排風(fēng)圖，未提供生產(chǎn)區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)的送、回、排風(fēng)圖；未在平面圖上標(biāo)識物料稱量的位置。改造后廠房車間潔凈區(qū)潔凈度標(biāo)注仍為十萬級、萬級，未采用新修訂GMP中潔凈度的劃分標(biāo)準(zhǔn)A、