制劑與輔料相容性問題

1、一、輔料相容性相關(guān)1、化學(xué)藥物制劑研究指導(dǎo)原則，page 8 “2、相容性實驗”2、輔料相容性試驗中，如果制劑處方中含有多種輔料，可以將輔料混合在一起進行相容性試驗嗎？答：輔料相容性試驗一般原則和方法可以按照化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則進行。對于仿制制劑而言，國外已上市藥品說明書中記載的處方的輔料組成是重要的參考信息；對于已上市藥品說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，宜將每種需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物輔料存在的相互作用，考察指標(biāo)除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標(biāo)。3、輔料與主藥相容性研究中，具體試驗方法是什么？如主輔料比例為多少？穩(wěn)

2、定性影響因素試驗的具體要求？這部分試驗的過程及數(shù)據(jù)必須列入工藝申報資料中嗎？答：主藥與輔料相容性研究是處方前研究工作中的一項重要內(nèi)容。相容性研究的具體試驗方法應(yīng)根據(jù)制劑品種的具體情況確定。例如對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如填充劑等），可用主藥：輔料1： 5 的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），則用主藥：輔料 20：1 的比例混合，取一定量，按穩(wěn)定性影響因素試驗方法，分別在強光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）的條件下放置 10 天，用 HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化，同時觀察外觀

3、、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。穩(wěn)定性影響因素試驗的具體要求在穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中有詳細介紹。主藥與輔料相容性研究是藥物制劑處方工藝研究工作的重要內(nèi)容，其試驗的過程及數(shù)據(jù)是處方工藝研究資料的重要組成部分。4、材料解讀“根據(jù)化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則：對于口服固體制劑 , 可選若干種輔料 , 如輔料用量較大的（如填充劑等） , 可用主藥：輔料 =1：5 的比例混合 , 若用量較小的（如潤滑劑等） , 則用主藥：輔料 =20：1 的比例混合 , 取一定量 , 照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法 , 分別在強

4、光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）的條件下放置 10 天 , 用 HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化 , 同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時 , 可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗 , 以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。”(1) 、“可選若干種輔料” , 具體如何選擇 , 是否有文獻報道及已有處方信息公布的輔料可以不做 , 例如仿制藥？（2）、本段話中提到的比例值是否為舉例 , 沒有約束力。填充劑參考 1：5, 潤滑劑參考 20：1。只是參考而已 , 針對具體處方可以調(diào)整 , 如主藥含量很小的情

5、況（尤其是主藥價格比較貴） , 例如崩解劑是否換成 1：1 或者其他比例？（3）、放樣條件 , 是否一定要按照強光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）德條件。尤其是高濕 , 很多主藥在此條件下吸水很嚴(yán)重 ,75%如何？ 5天數(shù)據(jù)是否可以省略？（4）、含量有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化如何把握, 需要參考標(biāo)準(zhǔn)嗎？解答一：我做一個仿制品種 , 換了輔料的處方做得的制劑影響因素試驗是合格的 , 但是補做原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)變化很明顯 , 有一種輔料放置前后顏色有變化但有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)很好。不知為何？（1）、我覺得即使有文獻報道 , 也應(yīng)該做相容性試驗

6、, 因為即使完全相同的輔料 , 由于來源不同 , 存在的雜質(zhì)可能也不一樣 , 影響原料穩(wěn)定性的因素除輔料外 , 輔料中的雜質(zhì)也可能有影響 , 故應(yīng)該全面考慮 , 文獻的真實性也是一問題。（2）可以調(diào)整。（3）如果吸濕嚴(yán)重 , 可以折算后計算含量 , 如果不能耐受 , 可換為 75%條件考察。（4）不太清楚。其他適宜的方法可以用熱分析法（DTA,DSC),漫反射光譜法 , 薄層色譜色譜法同步研究 , 原輔料相容性是處方前研究的部分, 只能篩除對主藥有明顯影響的輔料 , 如果完成沒有影響那只有不加任何輔料；最終還是以制劑的加速和長期試驗穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為依據(jù)。解答二：（1）、我一般都是先擬定一個初步的處

7、方 , 然后根據(jù)該處方 , 選擇試驗用輔料。如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等等。每種選擇有代表性的 , 如填充劑 , 淀粉類就選擇預(yù)膠化淀粉或淀粉 , 微晶類就選 PH101或 102, 糖類就選蔗糖或乳糖等等 , 不一定要全, 但一定要有代表性 , 有針對性。比如說主藥酸性 , 就要選擇一些堿性的輔料；（2）、我覺得該比例就是個推薦比例。實際設(shè)計試驗方案的時候應(yīng)根據(jù)具體處方而定。比如說如果初步擬定的處方中“主藥： 崩解劑 =5：1”, 那設(shè)計的時候可以用“主藥：崩解劑 =1：1”, 相當(dāng)于放大了“5 倍”。放大倍數(shù)也不一定 , 一般說 , 可能有配伍禁忌的不妨把放大倍數(shù)搞大點。這樣, 如果主藥和輔料有配伍禁忌, 問題可以盡早暴露。（3）、放樣條件基本就是這樣。畢竟 , 輔料相容性試驗就是用比較苛刻的條件 , 使原輔料可能出現(xiàn)的配伍禁忌方面的問題盡早暴露出來 , 以利于進一步的處方工藝