茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘

1、    茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘        茶堿是傳統(tǒng)的支氣管擴張藥，常用于哮喘的治療，但其機制目前尚不完全清楚。茶堿對遲發(fā) 性哮喘氣道反應(yīng)(late asthmatic airways response,LAR)療效顯著，而對急性哮喘氣道反 應(yīng)(early asthmatic airways response EAR)療效較差14。新近的藥效學(xué)研究 表明，茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。 1免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用1.1對嗜酸性細胞的影響LAR時，嗜酸性細胞的聚集和

2、存活由幾種細胞因子的作用所介導(dǎo)，特別是白介素 5(IL-5)，茶堿可以抑制IL-5對體外嗜酸性細胞的促存活作用。從多種病(包括哮喘)的患者外周血分離 嗜酸性細胞并在體外培養(yǎng)，培養(yǎng)基含有或不含有IL-5。同時加有或不加茶堿(濃度為104mo l/L，約18mg/L)，4天后分析嗜酸性細胞的存活率，以單加IL-5組為100%。結(jié)果顯示，不加I L-5組為32.2%，而加有IL-5和茶鹼組為63.1%(P<0.005,與IL-5組比較)，但加茶堿的 組為34.3%5。進一步研究表明，茶堿通過誘導(dǎo)細胞凋亡降低嗜酸性細胞的存活 率5，6。此外，茶堿還可抑制嗜酸性細胞在體外的激活過程7。有研 究表明

3、，茶堿與人靜脈血共孵育可以抑制隨后用血小板激活因子(plate activated factor, PAF)刺激引起的低密度嗜酸性細胞增多。低密度嗜酸性細胞增多是嗜酸性細胞激活的標志。 另外，茶堿還可抑制PAF介導(dǎo)的細胞粘附分子CDllb和L-選擇素的表達。一臨床試驗顯示，雙盲給予低劑量的茶堿(200 mg,口服，bid，最終血藥濃度為36.6mol/ L)6周后，輕度的或特異性的哮喘患者支氣管組織中，抗原(歐洲塵螨變態(tài)原)介導(dǎo)的嗜酸性 細胞聚集均被抑制8。治療結(jié)束后，隨機地抽取服用茶堿的患者(n=9)支氣管活組 織檢查發(fā)現(xiàn)，活化的嗜酸性細胞記數(shù)明顯下降(基數(shù)的中位數(shù)為5.9個/cm基底膜，6

4、周后為2 .1個/cm基底膜，P<0.05)，而安慰劑組(n=6)則不下降(5.9對3.9；P<0.05,兩 組 間比較)。在服用茶堿緩釋制劑的哮喘患者(n=6)中進一步研究，滴定使血漿蛋白水平維持在 1020mg/L，伴隨痰中嗜酸性細胞陽離子蛋白水平下降(從開始治療的227mg/L降到治療6周 后的74mg/L；P<0.01)。痰中的IL-5水平在研究過程中有所升高，但差別無意義9 。1.2對淋巴細胞、單核細胞和細胞因子的影響已證明茶堿對T淋巴細胞和細胞因子的產(chǎn)生具有多重作用。體外研究表明，茶堿抑制抗原和 絲裂原刺激T淋巴細胞增殖過程10，并且，長期服用茶堿，減少外周血中的

5、T淋巴 細胞數(shù)目的增多。外周血中的T淋巴細胞數(shù)目的增多與LAR有關(guān)11。在25位接受過常規(guī)茶堿加吸入高劑量的皮質(zhì)激素6個月以上治療的哮喘患者中進行的一項隨 機安慰劑對照研究表明，撤除茶堿治療后伴有外周血單核細胞計數(shù)(CD14+)明顯下降。在曾 經(jīng)接受過茶堿治療的患者(積極治療期間茶堿的血藥濃度5mg/ml,n=20)中，接受安慰劑時 ，觀察到外周血激活的CD8+/HLA-DR+和CD4+/CD25+ T細胞計數(shù)明顯下降。相反，在支氣管粘 膜中(n=8)激活的CD8+T細胞計數(shù)明顯升高。除此之外，CD3+、CD4+、CD25+及CD14+細胞計數(shù) 也升高，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，兩組間白細胞總

6、數(shù)或總淋巴細胞數(shù)則無明顯差異 12。一隨后的設(shè)計相似的研究發(fā)現(xiàn)，外周血總淋巴細胞數(shù)無差別。然而，與Kidney等12 的結(jié)果相反的是，淋巴細胞亞群間的數(shù)目未觀察到明顯的差異13。在用茶堿治療(用藥后平均血藥濃度為10.9mg/L)的輕度或重度特異反應(yīng)性哮喘患者的支氣 管活組織中觀察到，IL-4(P<0.05)和IL-5(無統(tǒng)計學(xué)意義)表達下降。隨機雙盲安慰劑 對 照研究，茶堿治療組，支氣管上皮和粘膜下活組織T細胞(CD3+)計數(shù)下降，但與安慰劑組無 統(tǒng)計學(xué)意義差別。然而，抑制性T細胞(CD8+)計數(shù)在茶堿治療組明顯下降(P<0.01) 14。外周血單核細胞用茶堿150g/L處理后，

7、單核細胞產(chǎn)生IL-10升高2.8倍(P<0.01)。增 加IL-10的水平極可能引起促炎癥因子，如IL-1，TNF-、IL-6、IL-12及IFN-等下降。 事實上，該研究中觀察到TNF-和IFN-的下降15。2免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用與哮喘患者的肺功能有研究表明，哮喘患者用茶堿治療過程中，與LAR有關(guān)部門的支氣管濾過性下降，并伴有肺 功能改善8，12，14。Sullivan等8報道，使用低劑量的茶堿6周后，第一秒用力呼氣體積(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)輕微升高(從3.34升 高到3.58L)，而安慰劑組則明顯下降(從基值3.67下

8、降至3.46L，P<0.05;用藥與不用 藥兩組間P<0.05)。Finnerty等14研究發(fā)現(xiàn)，低劑量茶堿具有一種和緩的、 有意義的呼氣氣流峰值(peak expiratory flow,PEF)的改善功能(用藥6周后，從530L/min升 至559L/min，P<0.05)，而空白對照組則輕微下降(從532到523L/min)。兩項研究結(jié)果表明12，13，在小群哮喘患者(n=1725)撤除茶堿治療而改用中或 高劑量皮質(zhì)激素68周后，哮喘癥狀明顯加重。從兩項研究中的日?？ㄙY料分析表明，空白 組較茶堿組PEF值低。另一項研究結(jié)果表明，床邊檢測PEF，持續(xù)使用茶堿治療組為356

9、.4L/ min，當改用安慰劑時，PEF值下降為328L/min(P<0.05，兩組間)。兩項研究中，臨床檢 測FEV1的結(jié)果表明，安慰劑組均明顯低于茶堿組。Kidney等12發(fā)現(xiàn)，這種差別在 茶堿血藥濃度>5mg/ml組比<5mg/ml組更為明顯，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義。其它的研究結(jié)果表明，茶堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與哮喘患者的肺功能改善有關(guān)15 18。值得一提的是，Crescioli等17報道，使用茶堿緩釋制劑1周后，明顯抑制變態(tài)原 (歐洲塵螨或花粉)誘導(dǎo)的哮喘患者對乙酰甲膽堿氣道反應(yīng)性增高。與基值比較，茶堿并不緩 解接觸變態(tài)原8h后乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性。然而，與安慰

10、劑相比，使用茶堿的6個 患者中有5個氣道反應(yīng)性明顯降低。在一隨后的6周的安慰劑研究中，包括哮喘患者(n=18)，中劑量茶堿(250mg，口服，bid，平均血藥濃度11.3mg/ml)與基值比較，明顯降低乙酰甲膽 堿的敏感性，而安慰劑組不降低。但兩組間無明顯差異19。3小結(jié)以往的哮喘治療主要采用支氣管擴張藥，如受體激動藥，只有當療效不佳時才采用抗炎療 法(常用吸入皮質(zhì)激素)。但80年代哮喘病高死亡率的部分原因是由于抗炎藥物所引起的，因 而使人們開始規(guī)范哮喘病的治療20。更為重要的是，抗炎療法正替代支氣管擴張 療法。茶堿的使用已有近80年的歷史，盡管其機制目前尚不完全清楚10。除傳統(tǒng)的擴張 支氣管

11、的作用外，近年來越來越多的證據(jù)表明，茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。新近又發(fā)現(xiàn) 茶堿可以明顯減少治療哮喘中皮質(zhì)激素的用量21。盡管目前的資料尚不足以提供 全面評價茶堿在治療哮喘中的作用，但可設(shè)想，繼續(xù)研究茶堿在治療哮喘中的應(yīng)用，尤其從 藥效學(xué)、順應(yīng)性和藥物經(jīng)濟學(xué)等角度去研究，有著十分重要的現(xiàn)實意義。何曉敏（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科廣州 510630）張志祖（廣東省中醫(yī)院藥劑科廣州 510120）參考文獻1，Pauwels R,Van Renterghem D,Van Der Straete M,et al.The effect of theoph ylline and enprofylli

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