達(dá)沙替尼治療費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病十例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)重

1、·論著·費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL為ALL的常見類型,其對常規(guī)化療的反應(yīng)差,疾病緩解時(shí)間較短,預(yù)后差。在酪氨酸激酶抑制劑(TKI臨床應(yīng)用之前,Ph+ ALL的中位緩解時(shí)間只有8個(gè)月,23年無病生存(DFS率為015 %,接受異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT患者的2年DFS率也僅為49 %1 。第一代TKI伊馬替尼的應(yīng)用顯著改善了Ph+ ALL患者的生存和預(yù)后,但是后續(xù)的耐藥問題限制了達(dá)沙替尼治療費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病十例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)彭大鵬魏旭東米瑞華尹青松艾昊陳琳450008 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院血液科通信作者:魏旭東,E

2、mail:weixudong63DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.10.007【摘要】目的探討二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼治療費(fèi)城染色體陽性(Ph+成年人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL的療效及安全性。方法對應(yīng)用達(dá)沙替尼治療的10例成年P(guān)h+ ALL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果10例應(yīng)用達(dá)沙替尼治療的Ph+ ALL患者均在7周內(nèi)獲得緩解,其中9例獲得完全緩解,包括7例在13周內(nèi)達(dá)完全分子學(xué)緩解。所有患者的中位總生存時(shí)間為13.8個(gè)月(533個(gè)月,中位無病生存時(shí)間為10.8個(gè)月(425個(gè)月。治療過程中,發(fā)生胸腔積液3例,度骨髓抑制4例,血小

3、板極度低下(<20×109/L6例,經(jīng)對癥治療均可改善,未出現(xiàn)并發(fā)癥致死病例,總體安全性高。結(jié)論達(dá)沙替尼治療成年人Ph+ ALL的緩解率高,可提高分子生物學(xué)反應(yīng),延長患者的生存時(shí)間,且安全性高,可作為成年人Ph+ ALL的一線治療。【關(guān)鍵詞】達(dá)沙替尼;費(fèi)城染色體;白血病,淋巴樣,急性基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(81170520Dasatinib for the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:report of ten cases and review of l

4、iterature Peng Dapeng,Wei Xudong,Mi Ruihua,Yin Qingsong,Ai Hao, Chen LinDepartment of Hematology,the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University,Henan Cancer Hospital, Zhengzhou450008,ChinaCorresponding author:Wei Xudong,Email:weixudong63【Abstract】Objective To observe the clinical response an

5、d safety of second-generation tyrosine kinase inhibitor dasatinib in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL.Methods The clinical data of10adult Ph+ALL patients treated with dasatinib were analyzed with review of literatures.Results All the10Ph+ALL pati

6、ents treated with dasatinib achieved remission in7 weeks,including9cases of complete remission7cases achieved complete molecular remission(CRmin13 weeks.The median overall survival time(OSwas13.8months(5-33,and the median disease-free survival (DFStime was10.8months(4-25.There were3cases of pleural

7、effusion,4cases ofdegree of bone marrow suppression and6cases of extremely low blood platelet,which could be that was improved via by symptomatic treatment and,with no case of the death occurred during the treatment of dasatinib,the safety was high.Conclusion Dasatinib can deepen molecular biologica

8、l reaction and prolonged the survival time of patients in the treatment of adult Ph+ALL,with high remission rate and safety,and which can be considered as first-line treatment.【Key words】Dasatinib;Philadelphia chromosome;Leukemia,lymphoblastic,acuteFund program:National Natural Science Foundation of

9、 China(81170520其臨床應(yīng)用。第二代TKI達(dá)沙替尼有更強(qiáng)的abl激酶區(qū)親和力,且能克服大部分的伊馬替尼耐藥。我科應(yīng)用達(dá)沙替尼治療10例成年P(guān)h+ ALL患者,取得了顯著效果,現(xiàn)報(bào)道如下。1資料與方法1.1病例資料2012年6月至2015年8月我科收治的經(jīng)達(dá)沙替尼治療的10例成年原發(fā)性Ph+ ALL患者,均為B-ALL,其中男性2例,女性8例,中位年齡35.8歲(1962歲。所有患者初診時(shí)均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查確診為Ph+ ALL。所有患者初診時(shí)或前期治療中均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL癥狀,均無嚴(yán)重的肝、腎、心、肺功能異常。在10例患者中,3例初

10、診時(shí)伴高白細(xì)胞(>100×109/L,5例伴脾大;9例患者bcr-abl 190基因陽性,1例bcr-abl 210基因陽性;單純Ph染色體異常7例,伴附加染色體異常3例;2例患者在前期治療中服用伊馬替尼,其中1例出現(xiàn)伊馬替尼耐藥的E255K突變。5例患者應(yīng)用達(dá)沙替尼時(shí)為初次誘導(dǎo)期,3例為化療后骨髓緩解期,1例為前期服用伊馬替尼治療緩解后復(fù)發(fā)期,1例化療3個(gè)周期未達(dá)緩解期?；颊叩脑敿?xì)資料見表1、表2。1.2達(dá)沙替尼治療方法及相關(guān)檢查達(dá)沙替尼為中美上海施貴寶公司(商品名:施達(dá)賽或者南京正大天晴公司(商品名:依尼舒產(chǎn)品。10例患者均接受達(dá)沙替尼口服治療,劑量為150 mg/d 或7

11、0 mg 2次/d(1例加量至200 mg/d,單藥或聯(lián)合化療方案。誘導(dǎo)鞏固治療期間,每周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎、心、肺功能,并根據(jù)相關(guān)血液、生化結(jié)果及生命體征進(jìn)行安全性評估,白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L 者給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF,血紅蛋白< 70 g/L或出現(xiàn)貧血癥狀者輸注紅細(xì)胞,血小板計(jì)數(shù)(Plt<20×109/L或有出血表現(xiàn)者輸注血小板,必要時(shí)可根據(jù)血象及藥物不良反應(yīng)減低藥物劑量或停藥。服藥開始后2周行骨髓象檢查,誘導(dǎo)化療結(jié)束及鞏固治療開始前選擇性復(fù)查骨髓象、染色體、融合基因定量及腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,同時(shí)給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地

12、塞米松三聯(lián)藥物,預(yù)防CNSL。維持治療期間要求患者36個(gè)月返院復(fù)查,并行腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射及化療。對于經(jīng)治療達(dá)完全表1達(dá)沙替尼治療的10例Ph+ ALL患者初診時(shí)臨床資料例號年齡(歲性別初始診斷WBC(×109/LPlt(×109/L血紅蛋白(g/L骨髓象染色體融合基因134女Ph+ ALL伴CD13、CD33142783極度活躍,原幼淋0.86046 XX,t(9;22(q34;q118/46,XX7bcr-abl 190:0.28246女Ph+ ALL伴CD13、CD3382384極度活躍,原幼淋0.90446 XX,t(9;22(q34;q1120bcr-abl 19

13、0:0.74362女Ph+ ALL21076極度活躍,原幼淋0.35046 XX,t(9;22(q34;q1110bcr-abl 190:0.07432女Ph+ ALL伴CD13101383活躍,幼淋0.92046 XX,+8,t(9;22(q34;q11,-14,der(204/46,XX2bcr-abl 190:0.64526女Ph+ ALL伴CD33128031極度活躍,原幼淋0.87546 XX,t(9;22(q34;q11,12/46,XX3bcr-abl 190:0.41630男Ph+ ALL伴CD332466462極度活躍,幼淋0.91546 XY,t(9;22(q13;q113

14、bcr-abl 190:0.47747女Ph+ ALL伴CD131206927極度活躍,原幼淋0.95546 XX,t(9;22(q34;q117/46,XX3bcr-abl 190:0.39819男Ph+ ALL207819極度活躍,幼淋0.95646 XY,t(9;22(q34;q11bcr-abl 190:0.48938女Ph+ ALL伴CD13143177極度活躍,幼淋0.73052,XX,+4,+5,+16,+19,+21,+2Uncnoun,-1020,Ph陽性率100 %bcr-abl 190:0.011024女Ph+ ALL伴CD132052772極度活躍,原幼淋0.97046

15、 XX,t(9;22(q34;q11,8/46,XX2bcr-abl 210:0.86注:Ph為費(fèi)城染色體;ALL為急性淋巴細(xì)胞白血病;WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù);Plt 為血小板計(jì)數(shù);原幼淋為原始淋巴細(xì)胞+幼稚淋巴細(xì)胞;幼淋為幼稚淋巴細(xì)胞緩解(CR的患者積極溝通,建議行allo-HSCT。1.3不良反應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)依據(jù)美國國家癌癥研究所/美國國立衛(wèi)生研究院(NCI/NIH不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分度,包括血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)。1.4療效評價(jià)按世界衛(wèi)生組織(WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評估。CR:骨髓原始細(xì)胞<0.05,Plt>100×109/L,中性粒細(xì)胞(ANC>1.0

16、15;109/L;不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解(CRi:骨髓原始細(xì)胞<0.05,外周血未達(dá)CR;部分緩解(PR:骨髓原始細(xì)胞0.050.25;未緩解/治療失敗(NR:骨髓原始細(xì)胞復(fù)發(fā);完全分子學(xué)緩解(CRm:聚合酶鏈反應(yīng)(PCR檢測bcr-abl融合基因陰性。1.5生存及隨訪總生存(OS時(shí)間:從確診時(shí)到死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間;無病生存(DFS時(shí)間:服藥期間患者達(dá)到CR 時(shí)至患者死亡、復(fù)發(fā)或末次隨訪的時(shí)間。隨訪截至2015年8月,對于失訪患者,生存時(shí)間截至隨訪結(jié)束。2結(jié)果2.1CR情況達(dá)沙替尼單藥或聯(lián)合化療治療的10例中,6例處于誘導(dǎo)期的患者均在7周內(nèi)獲得CR,中位緩解時(shí)間為3周(27周。9例

17、達(dá)CR的患者中,7例最佳緩解狀態(tài)為CRm,自開始服用達(dá)沙替尼至CRm的中位時(shí)間為9.1周(813周。5例初次誘導(dǎo)治療的患者均獲得CR,其中4例獲得CRm。2例難治或復(fù)發(fā)的患者中,1例達(dá)CRm,1例達(dá)CRi 。3例應(yīng)用達(dá)沙替尼單藥治療的患者中,1例難治性及1例緩解期患者獲得CRm,另1例經(jīng)心理學(xué)專家會診為合并抑郁癥,目前院外單藥治療,處于持續(xù)緩解狀態(tài)。2.2預(yù)后情況截至2015年8月,10例患者中,6例處于持續(xù)緩解狀態(tài);2例并發(fā)嚴(yán)重肺部感染,檢查提示病情進(jìn)展,放棄治療,其中1例失訪,1例死亡;1例患者治療期間檢測出F317I突變,并行allo-HSCT,因術(shù)中并發(fā)癥死亡;1例患者在治療緩解達(dá)CR

18、m后,院外應(yīng)用達(dá)沙替尼單藥維持治療(家屬拒絕間斷化療及鞘內(nèi)注射治療,后出現(xiàn)CNSL癥狀,疾病復(fù)發(fā)。所有患者中位OS 時(shí)間為13.8個(gè)月(533個(gè)月,中位DFS時(shí)間為10.8個(gè)月(425個(gè)月(表2。2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥治療期間主要的血液學(xué)不良反應(yīng)為骨髓抑制引起的粒細(xì)胞和血小板減少。大部分患者有不同程度的骨髓抑制,其中4例達(dá)度(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L,6例出現(xiàn)血小板極度降低(<20×109/L,給予G-CSF及血小板輸注治療后,癥狀得到改善。3例患者在粒細(xì)胞缺乏期合并肺部感染。主要的非血液學(xué)不良反應(yīng)為胸腔積液及胃腸道反應(yīng)。3例患者治療期間出現(xiàn)胸腔積液,其中

19、2例為輕度,偶有胸悶,給予利尿、吸氧等對癥治療后可耐受,繼續(xù)原劑量達(dá)沙表210例Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患者達(dá)沙替尼治療情況例號TKI服用史前期化療及效果abl激酶區(qū)突變服藥時(shí)疾病狀態(tài)首次服藥聯(lián)合方案骨髓達(dá)緩解時(shí)間DFS(個(gè)月移植最佳緩解狀態(tài)OS(個(gè)月1伊馬替尼無無初次誘導(dǎo)VDCP第13天4+否CRm5+2無無未檢測初次誘導(dǎo)VDCP第15天17+否CRm18+ 3無無未檢測初次誘導(dǎo)VDCP第12天6否CR84無無未檢測初次誘導(dǎo)VDCP第15天7+準(zhǔn)備移植CRm8+5無無未檢測初次誘導(dǎo)VDCP第22天21+否CRm22+ 6無外院化療2個(gè)周期VDCLP化療1個(gè)周期未達(dá)CR未檢測再次誘導(dǎo)無第48天

20、3否CRm107無VDCD化療1個(gè)周期達(dá)CR F317I緩解期CAM-9是CRm108無VICLP化療1個(gè)周期達(dá)CR未檢測緩解期無-25否CRm33+ 9無VDCD化療1個(gè)周期達(dá)CR陰性緩解期無-6+否CR10+ 10伊馬替尼多個(gè)周期化療后E255K復(fù)發(fā)VP第20天10+否CRi14+注:Ph為費(fèi)城染色體;TKI為酪氨酸激酶抑制劑;DFS為無病生存;最佳緩解狀態(tài)為應(yīng)用達(dá)沙替尼后所達(dá)最佳緩解;OS為總生存;VDCLP方案為長春地辛、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、潑尼松、左旋門冬酰胺酶;CAM方案為環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、巰嘌呤;VDCP方案為長春地辛、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、潑尼松;VP方案為長春地辛、潑尼松;V

21、DCD方案為長春地辛、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、地塞米松;VICLP方案為長春地辛、環(huán)磷酰胺、去甲氧柔紅霉素、潑尼松、門冬酰胺酶;CR 為完全緩解;CRm 為完全分子學(xué)緩解;CRi為不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解;+為持續(xù)緩解或隨訪狀態(tài)替尼治療,另1例患者為中度胸腔積液,出現(xiàn)呼吸困難,并一側(cè)肺部呼吸音降低,給予藥物減量及停藥配合對癥治療后有所改善。6例患者出現(xiàn)度胃腸道不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐,經(jīng)對癥治療后改善。3討論P(yáng)h是由9號染色體的abl原癌基因易位到22號染色體上的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)(break point cluster region, BCR形成的。易位后的Ph染色體上形成的bcr-abl 融

22、合基因是白血病致病及治療的關(guān)鍵,能編碼具有異常增高酪氨酸激酶活性的蛋白,影響下游多個(gè)與細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)的信號通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡,引起白血病的發(fā)生。在Ph+ ALL中,融合基因主要表達(dá)p190 bcr-abl蛋白,20 %40 %表達(dá)p210 bcr-abl蛋白2 。本組由于樣本量的原因,僅有1例患者p210陽性。Ph+ ALL初診時(shí)常伴有脾大、高白細(xì)胞,且有更高的CNSL風(fēng)險(xiǎn)。伊馬替尼是首個(gè)應(yīng)用于抑制bcr-abl融合基因的TKI類藥物,取得了一定治療效果。但是在臨床工作中發(fā)現(xiàn),伊馬替尼并未徹底清除白血病干細(xì)胞,停藥或中斷用藥甚至連續(xù)用藥都有可能導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制

23、包括abl激酶區(qū)點(diǎn)突變、bcr-abl擴(kuò)增、多藥耐藥基因(MDR1、Src激酶家族激酶Lyn過度表達(dá)及P-糖蛋白的排泵作用等3 。并且,伊馬替尼在腦脊液中的濃度偏低,不能有效預(yù)防白血病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯4 。達(dá)沙替尼作為第二代TKI,2006年被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA批準(zhǔn)用于伊馬替尼耐藥的Ph+ ALL的治療。體外研究顯示,其抑制bcr-abl的能力為伊馬替尼的325倍,為尼洛替尼的16倍5 。由于構(gòu)象不同,達(dá)沙替尼既能抑制bcr-abl酪氨酸激酶活性,又能與其他活性和非活性形式的酪氨酸激酶結(jié)合,包括Src激酶家族(Src、Lck、Hck、Fyn、Yes、Fgr、Blk、Lyn 等以

24、及EPH A2受體激酶、PDGFR6 。研究表明,達(dá)沙替尼能夠透過血腦屏障,對CNSL有預(yù)防和治療作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,達(dá)沙替尼能抑制小鼠顱內(nèi)白血病細(xì)胞進(jìn)行性生長,使腫瘤細(xì)胞顯著萎縮7 。日本學(xué)者報(bào)道了1例58歲移植后出現(xiàn)髓外組織侵犯和CNSL癥狀的Ph+ ALL患者,口服達(dá)沙替尼40 mg, 1次/d,很快髓外侵犯組織消失,CNSL癥狀明顯改善,最終獲得CR,OS時(shí)間為7年8 。林東等9 報(bào)道伊馬替尼及化療耐藥的骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的Ph+白血病患者,應(yīng)用達(dá)沙替尼聯(lián)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射第30天時(shí),腦脊液原始細(xì)胞消失,第42天達(dá)再次緩解。在GIMEMALAL 1205研究中,入組的53例成年(中位年

25、齡53.6歲初診ALL患者一線給予達(dá)沙替尼誘導(dǎo)治療(70 mg,2次/d,均獲得CR,其中49例(92.5 %達(dá)到CR的時(shí)間<22 d。在誘導(dǎo)治療第22天, 10例bcr-abl融合基因水平降到10-3以下,而在第85天誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí),這一比例達(dá)到52.1 %。20個(gè)月的OS率為69.2 %,DFS率為51.1 %。在誘導(dǎo)治療期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡病例,且僅有4例患者因無法耐受而停藥10 。美國MD Anderson癌癥中心的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)應(yīng)用Hyper-CVAD方案聯(lián)合達(dá)沙替尼一線治療初診Ph+ ALL。誘導(dǎo)及鞏固治療8個(gè)療程,定期給予達(dá)沙替尼50 mg(2次/d或100 mg/d達(dá)緩

26、解后,維持治療給予達(dá)沙替尼(50 mg,2次/d或100 mg/d聯(lián)合長春新堿(2 mg/個(gè)月、潑尼松(200 mg/d維持治療2年,第6、13個(gè)月時(shí)分別采用hyper-CVAD方案強(qiáng)化療1個(gè)療程。在35例應(yīng)用此方案治療的患者中,33例在第1個(gè)周期后達(dá)CR,其中27例(82 %獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。維持治療中位隨訪14個(gè)月, 26例患者生存,24例處于CR,2年OS率為64 %, DFS率為57 %。治療過程中的不良反應(yīng)有粒細(xì)胞減少、胸腔積液、腹瀉、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心包積液等,藥物減量后癥狀改善,無致死性并發(fā)癥出現(xiàn),總體安全性高11 。國內(nèi)鮮見達(dá)沙替尼一線治療Ph+ ALL患者的大樣本臨床研究。

27、我們應(yīng)用達(dá)沙替尼單藥及聯(lián)合化療治療10例成年人Ph+ ALL,其中9例獲得CR。其中,初診及難治的患者中位達(dá)CR時(shí)間為3周,7例達(dá)CRm 患者中位達(dá)CRm時(shí)間為9.1周。達(dá)沙替尼能使Ph+ ALL患者在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)緩解,且對加深分子生物學(xué)反應(yīng)具有重要意義。本組3例患者應(yīng)用達(dá)沙替尼單藥治療,其中1例化療3個(gè)周期未獲緩解的難治性白血病患者在7周內(nèi)獲得CR,另2例患者處于緩解期后院外繼續(xù)達(dá)沙替尼單藥維持治療。截至隨訪結(jié)束,3例患者中,1例難治性患者疾病復(fù)發(fā),1例院外持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月,另1例在長時(shí)間緩解后因拒絕行鞘內(nèi)注射化療出現(xiàn)CNSL癥狀。提示,達(dá)沙替尼單藥在Ph+ ALL的誘導(dǎo)緩解及維持治療

28、中效果顯著,但對于難治性患者,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)加大,需要配合化療。達(dá)沙替尼有預(yù)防疾病發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的作用,但隨著治療時(shí)間延長,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加,單藥無法完全避免CNSL發(fā)生,仍需要定期完善腦脊液檢查,聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療,加強(qiáng)預(yù)防性治療。有研究表明達(dá)沙替尼治療可能會產(chǎn)生新的abl 激酶區(qū)突變,導(dǎo)致對藥物的反應(yīng)性下降12 。本研究中僅有1例患者出現(xiàn)F317I突變。1例復(fù)發(fā)的患者更換達(dá)沙替尼治療后僅達(dá)CRi,可能與E255K突變導(dǎo)致對藥物的反應(yīng)性下降有關(guān)。2例疾病進(jìn)展患者對藥物的反應(yīng)性下降,不排除疾病進(jìn)展過程中有新的突變發(fā)生。達(dá)沙替尼治療過程中非血液學(xué)不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)和胸腔積液。對胃腸道反應(yīng)給

29、予對癥治療均可改善,輕度胸腔積液時(shí)給予吸氧、利尿等對癥處理后,患者可耐受,中度以上的胸腔積液需要根據(jù)患者的一般癥狀考慮藥物減量或停藥。34級血液學(xué)不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞和血小板減少,給予G-CSF及血小板輸注等對癥治療可改善癥狀。粒細(xì)胞缺乏期易合并肺部感染,疾病穩(wěn)定狀況下經(jīng)抗感染治療可改善癥狀。在疾病進(jìn)展過程中可能合并重癥肺部感染,對患者的后續(xù)治療及生存期均有影響。本組達(dá)沙替尼治療過程中,患者在疾病穩(wěn)定的情況下未出現(xiàn)達(dá)沙替尼不良反應(yīng)致死病例,總體可耐受,安全性高?？傊?達(dá)沙替尼治療Ph+ ALL緩解率高,能使患者獲得更好的緩解,總體可耐受,有望成為Ph+ ALL 的一線治療。但本研究樣本量較小,

30、希望加強(qiáng)多中心合作,進(jìn)一步隨訪研究。利益沖突無參考文獻(xiàn)1 秘營昌. 費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的靶向治療J.國際輸血及血液學(xué)雜志,2011,34(4:301-304. DOI:10.3760/ cma.j.issn.1673-419X.2011.04.005.Mi YC. Targeted therapy of Philadelphia chromosome positive acutelymphoblastic leukemiaJ. Int J Blood Transfus Hematol,2011,34(4:301-304. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4

31、19X.2011.04.005.2 Voneken JW,Kaartinen V,Pattengale PK,et al. BCR/ABL P210and P190cause distinct leukemia in transgenic miceJ. Blood,1995,86(12:4603-4611.3 Ding K,Su Y,Pang L,et al. Inhibition of apoptosis bydownregulation of hBex1,a novel mechanism,contributes to the chemoresistance of bcr/abl+leuk

32、emia cellsJ. Carcinogenesis,2009,30(1:35-42. DOI:10.1093/carcin/bgn251.4 Takayama N,Sato N,O'Brien SG,et a1. Imatinib mesylate haslimited activity against the central nervous system involvement ofPhiladelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia dueto poor pene tration into cerebros

33、pinal fluidJ. Br J Haematol,2002,119(1:106-108. DOI:10.1046/j.1365-2141.2002.03881.x 5 McCormack PL,Keam SJ. Dasatinib:a review of its use in thetreatment of chronic myeloid leukaemia and Philadelphiachromosome-positive acute lymphoblastic leukaemiaJ. Drugs,2011,71(13:1771-1795. DOI:10.2165/11207580

34、-000000000-00000.6 Montero JC,Seoane S,Ocafia A,et a1. Inhibition of SRC familykinases and receptor tyrosine kinases by dasatinib:possible combinations in solid tumorsJ. Clin Cancer Res,2011,17:5546-5552. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2616.7 Porkka K,Koskenvesa P,Lundán T,et al. Dasatinib crosse

35、s theblood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervoussystem Philadelphia chromosome-positive leukemiaJ. Blood,2008,112(4:1005-1012. DOI:10.1182/blood-2008-02-140665.8 Kondo T,Tasaka T,Matsumoto K,et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with extramedullary andmeningeal relapse after allog eneic hematopoietic stem celltransplantation that was successfully treated with dasatinibJ.Springerplus,2014,3:177. DOI:10.1186/2193-1801-3-177.9 林冬,周春林,劉兵城,等. 達(dá)沙替尼治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的Ph染色體陽性混合表型急性白血病一