CRRT在全身感染MODS和SIRS治療中的應用課件

1、Clinical presentationCRRT在 全 身 感 染 ， MODS和 SIRS治 療 中 的 應 用 Renal therapiesCreated by Sam Qiun近年來發(fā)現(xiàn) CRRT可以去除血漿中的炎癥介質(zhì) 取得良好的臨床效果血流動力學趨于穩(wěn)定血管活性藥物減量或停用 因而提出了一些值得探討的課題Created by Sam Qiu由全身感染誘發(fā)的MODS是內(nèi)、外各科危重病患者的重要死亡原因。n估計美國每年死于全身感染者約100,000人。n19821999 北京協(xié)和醫(yī)院 ICU收治 3760名危重病患者，其中MODS 800余名 由嚴重感染誘發(fā)者占60%。全身感染（se

2、psis)Created by Sam QiuSepsis 概念的演變概念的演變nSepsis 一詞起源于古希臘。n當時認為組織分解有兩種基本形式：PepsisSepsisCreated by Sam QiunPepsis:以食物消化或發(fā)酵釀酒為例對維持生命和健康有利nSepsis:指凋謝與腐敗腐敗導致疾病和死亡Created by Sam Qiun腐敗被認為由微生物微生物引起n過去文獻中septicemia（敗血癥）源于sepsis指“微生物存在于血液中”n按傳統(tǒng)習慣，sepsis指“彌散性感染”（disseminated infection)Created by Sam Qiu1980年

3、Fry提出：n陰性桿菌感染是引起MOF的最常見原因n細菌及內(nèi)毒素細菌及內(nèi)毒素是直接損傷因素n細菌是MOF發(fā)生與發(fā)展的核心問題Created by Sam Qiun但是，臨床死于MOF與全身感染的菌血癥患者，30%未能發(fā)現(xiàn)感染灶n北京協(xié)和醫(yī)院ICU資料表明：54名MOF患者中，15名多次血培養(yǎng)陰性 剖腹探查或尸體解剖未發(fā)現(xiàn)感染灶， 15名患者全部死亡Created by Sam Qiun非菌血癥性臨床全身感染（nonbacteremic clinical sepsis)JL.Meakins 1980n胃腸道：MOF的啟動機（“motor”)JL. Meakins 1986n腸源性感染狀態(tài)（Gut

4、-origin septic state)JR.Border 1987Created by Sam Qiu局部感染灶激活炎癥細胞內(nèi)皮細胞釋放炎癥介質(zhì)釋放細菌產(chǎn)物單核/巨噬細胞多形核白細胞Created by Sam QiuMicrobesMicrobialproductsResponsivecellsMediatorsEffectGram NegativeBacteriaGrampositive BacteriaFungiCoagulation cascade(factor XII, tissue factor)+complement cascade(C5a)+Inflammation(TNF

5、,IL-1,IL-8,MCP-1)+Vessel injury(PLA2,NO)+SEPSIStissue damage and organ failurehypotension and shockPMNMACROPHAGEENDOTHELIAL CELLCreated by Sam QiuLPSLBPBP1Gram negative bacteriaCD14LPSUnidentified LPS receptorMacrophageCytokinegenesHDLSignal transductionCreated by Sam Qiu全身炎癥反應 細胞因子瀑布反應（TNF、IL-1、IL-

6、8) 補體瀑布反應（C5a) 凝血瀑布反應（TF、FVIIa) 內(nèi)皮細胞活化和損傷反應（NO、TM) PMN、單核/巨噬細胞募集與活化反應組織與器官損傷Created by Sam QiuGoris 1985 全身感染與MOF可能由全身炎癥反應全身炎癥反應（systemic inflammatory response) 引起 細菌及其產(chǎn)物 激活炎癥細胞 釋放炎癥介質(zhì) 介質(zhì)介質(zhì)的作用比內(nèi)毒素更為復雜Created by Sam Qiun產(chǎn)生一種設(shè)想應用外源性物質(zhì)對抗過度生成的炎癥介質(zhì)阻斷全身炎癥反應的持續(xù)和強化n興起一股熱潮探索抗炎介質(zhì)治療Created by Sam Qiu High-dose

7、 steroids2 phase III trialsNo overall benefit; subgroup withARF worsened by treatmentHA-1A(anti-lipid A Mab)2 phase III trials, small trialNo overall benefit; favorable trendin meningococcemiaE5(anti-lipid A Mab)3 phase III trialsNo overall benefit; improved organdysfunction in some subgroupsInterke

8、ukin 1-receptorantagonist2 phase trialsNo overall benefitPlatelet activating factorinhibitors1 phase II, 1 phase III trialNo overall benefit; favorable trendwith gram negative sepsisBradykinin antagonistsPhase II, phase III trialsNo overall benefit; favorable trendwith gram negativeImmunoglobulinsAn

9、ti -TNF MabTNF receptor:immunoglobulin constructsL-N-Mono Methyl arginineIbuprofenI phase III trial3 phase III trials2phase trials, 1 phase III1 phase III trial2 phase II, 1 phase IIINo overall benefit; some evidenceof improvement in subgroups ofshock PtsPhase II-p75 worsened outcomeNo benefitReduct

10、ion in fever, tachycardia,oxygen consumption, no survivalbenefit抗炎癥介質(zhì)臨床試驗Created by Sam Qiu20世紀 90年代n28項跨國、多中心、隨機對照的大宗抗炎癥介質(zhì)臨床試驗均未取得療效n其中3項包括：非選擇性NO合酶抑制劑可溶性TNF受體抗內(nèi)毒素單克隆抗體因受試患者病死率增加被迫中途停止Created by Sam Qiu臨床試驗為什么失敗？臨床試驗為什么失敗？n臨床試驗中應用抗炎癥介質(zhì)策略以動物實驗為依據(jù) 動物模型健康，營養(yǎng)良好 感染起病時間明確 治療緊接感染發(fā)生 動物模型（i.v. LPS或CLP）過于簡單化

11、Created by Sam Qiun全身感染（臨床） 復雜的綜合征、病因?qū)W多樣化 合并癥的存在 基礎(chǔ)疾病 臨床無明確指標區(qū)分不同的炎癥反應SIRSCARSMARSCreated by Sam Qiu促促炎癥反應炎癥反應抗抗炎癥反應炎癥反應TNF ,IL-1 ,IFN ,LT IL-2,IL8,IL-12,IL-18,LTB4,GM-CSF,Chemokines,MIFIL-1ra, sTNFR, sIL-1RTGF ,IL-4,IL-6,IL-10IL-11,IL13,PGE2,G -CSFantioxidants,IFN / Created by Sam Qiu階段階段1：局部反應：局部反

12、應內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定促炎癥反應抗炎癥反應Created by Sam Qiu階段階段2：炎癥介質(zhì)釋放到循環(huán)：炎癥介質(zhì)釋放到循環(huán)內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定促炎癥反應抗炎癥反應Created by Sam Qiu階段階段3：SIRS促炎癥介質(zhì)過度形成和釋放過度炎癥反應促炎癥反應抗炎癥反應Created by Sam Qiu階段階段4：CARS抗炎癥介質(zhì)過度生成與釋放免疫功能抑制促炎癥反應抗炎癥反應Created by Sam Qiu階段階段5：MARS促炎反應與抗炎癥反應失衡過度炎癥反應與免疫功能低下并存促炎癥反應抗炎癥反應Created by Sam QiuCRRT在嚴重感染中的應用意義在嚴重感染中的應用意義n鑒于

13、全身感染是一種復雜的、動態(tài)的炎癥免疫反應過程n以單純中和或阻斷某些介質(zhì)為目標的臨床試驗終于宣告失敗n利用體外循環(huán)技術(shù)清除血液中的炎癥介質(zhì)可能有利于重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這就為探索CRRT在嚴重全身感染中的應用提供了理論依據(jù)Created by Sam QiuCRRT效果：一般性推理效果：一般性推理1 . 炎癥介質(zhì)對于患者可以產(chǎn)生有害的作用2 . 在嚴重感染時，CRRT是可行的3 . 血液過濾可以去除血漿中的炎癥介質(zhì)（上述三點大致肯定）4 . 因此，血液濾過能夠取得良好效果（這一點尚缺乏證據(jù)）Created by Sam QiuCRRT效果效果n是否由于去除已知的炎癥介質(zhì)？ “有害”介質(zhì)（TNF三聚體

14、）難以通過濾過膜 去除抗炎癥介質(zhì)（IL-10）可能產(chǎn)生負面影響 去除血漿中的介質(zhì)不能明顯改變局部存在的大量介質(zhì)，對組織的作用（TNF在肺泡內(nèi)）SIRSSIRS與與MODSMODS是連續(xù)體是連續(xù)體nSIRS、全身感染及、全身感染及MODS是一動態(tài)連續(xù)是一動態(tài)連續(xù)體，啟動扳機是感染或損傷，起點是體，啟動扳機是感染或損傷，起點是SIRS ，SIRS貫穿于始終，終點是貫穿于始終，終點是MODSn全面認識全面認識SIRS和和MODS，才可能從本質(zhì)才可能從本質(zhì)上認識上認識MODS，為為MODS治療探索新路子治療探索新路子動物實驗研究動物實驗研究nFreeman CAVH治療治療SIRS試驗模型，時間試驗模

15、型，時間6h，未見生存率提高。未見生存率提高。nGrootendorst CVVH治療小腸缺血再灌注治療小腸缺血再灌注SIRS豬模型，顯著改善生存率。豬模型，顯著改善生存率。nLee等等 四組動物接受致死劑量金葡菌注射后四組動物接受致死劑量金葡菌注射后即行即行HF，超濾率分別為超濾率分別為 0%、5.5%、16.6%和和33.4%，存活率隨超濾率上升而提高。，存活率隨超濾率上升而提高。 Created by Sam QiuCRRT血清細胞因子濃度Time TNF-a(pg/ml) IL-1(pg/ml) IL-8(pg/ml) NO(umol/L) 0h1678+789795+170472+1

16、49111+43 1h1722+735786+153426+119104+42 2h1570+564754+162430+112115+43 3h1368+447768+154412+154105+46 6h1064+522#*735+183402+122108+42 9h1160+456748+156475+156101+4912h1188+616772+167462+161108+40 # p0.05, 6h vs 0h * p0.01, 6h vs 1h Jinling HospitalCreated by Sam QiuCRRT對炎癥介質(zhì)的影響對炎癥介質(zhì)的影響n清除細胞因子清除細胞因子

17、(TNF ,IL-1,IL-6,IL-8) n改善敗血癥和改善敗血癥和SIRS的預后的預后 n清除心肌抑制因子清除心肌抑制因子 n改善血液動力學狀態(tài)改善血液動力學狀態(tài) n吸附吸附D因子因子, 阻止補體活化阻止補體活化Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 療療 時時 機機 n何何 時時 開開 始始 ？ 是是 否否 越越 早早 越越 好好 ？ Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 療療 方方 式式 的的 選選 擇擇 nHVHFn抗抗 凝技凝技 術(shù)術(shù) n血血 濾濾 器器 的的 選選 擇擇 n治治 療療 時時 間間 n其其 他他 方方 式式 的的 結(jié)結(jié) 合合 ： CPFAn置置 換換 液液 的的 配配 方方 和和 溫溫 度度 Created by Sam Qiu當前存在問題當前存在問題n SIRS的診斷標準不一的診斷標準不一 n缺乏統(tǒng)一的疾病嚴重程度標準缺乏統(tǒng)一