驗證文件匯總

1、FDA 清洗驗證檢查指南I 引言自FDA 各種文件（包括化學原料藥檢查指南、生物技術檢查指南）首次提出這個問題之后，清洗過程的驗證已經(jīng)引發(fā)了很多討論。FDA 的文件明確指出要求對清洗過程進行驗證。本指南討論了各種可接受（或不可接受）的驗證方法，從而使FDA 的檢查具有一致性。但必須清楚地認識到：與其他工藝驗證一樣，清洗驗證方法也不止一種。所有過程驗證的檢查標準是：檢查其科學數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地達到預期目的，系統(tǒng)結果穩(wěn)定地符合預先制定的標準。本指南僅適用于設備化學殘留物的清洗驗證。II 背景對于FDA 而言，使用設備前進行清洗不是什么新要求。1963 年GMP 法（133.4）規(guī)定“設備應

2、處于清潔、有序的狀態(tài)”。1978 年的cGMP 中規(guī)定了設備清洗的章節(jié)（211.67）。要求清洗設備的主要目的還是防止污染或混料。由于設備清洗維護不當或防塵管理不當，F(xiàn)DA 檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。過去FDA 總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因實際或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。另一個事件使FDA 對交叉污染問題日益重視，即1988 年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當。生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回

3、收溶媒受到了污染，原因是對溶媒桶的重復使用缺少監(jiān)控。貯存殺蟲劑產(chǎn)生的回收溶媒桶又重復地用于貯存該藥品生產(chǎn)中的回收溶媒。而工廠沒有對這些溶媒桶進行有效的監(jiān)控，沒有對其中的溶媒進行有效的檢驗，也沒有對桶的清洗規(guī)程進行驗證。被殺蟲劑污染的部份化學原料藥運到了另一地點的第二家工廠生產(chǎn)制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批產(chǎn)品受到污染，而該工廠根本就沒有生產(chǎn)殺蟲劑。1992 年，F(xiàn)DA 對一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進口警告，該工廠使用同一設備生產(chǎn)強力甾類物質(zhì)和非甾類物質(zhì)。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠。FDA 認為交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。該工廠僅在FDA

4、 檢查時開始清洗驗證工作，F(xiàn)DA 在檢查時認為該清洗驗證不當。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。但是用TLC 法檢驗洗滌水之后，找到了設備中還殘留了前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應物質(zhì)和降解物質(zhì)的證據(jù)。III 清洗驗證的要求通則FDA 要求：建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程。若同一產(chǎn)品、不同批號的清洗使用一種方法，而更換品種時使用另一種清洗方法，應在書面規(guī)程中說明清洗方法的不同之處。同樣，若水溶性殘留物質(zhì)與非水溶性殘留物質(zhì)的清洗方法不同，則書面規(guī)程中也應對兩種方法進行說明，必須明確規(guī)定在什么情況下執(zhí)行哪一種清洗方法?；瘜W原料藥生產(chǎn)中產(chǎn)生柏油狀或粘膠狀

5、殘留物質(zhì)的某些生產(chǎn)工序，可考慮使用專用設備。流化床干燥器物料袋也是一種難以清洗的設備，通常也只用于一種產(chǎn)品的生產(chǎn)。清洗過程本身產(chǎn)生的所有殘留物質(zhì)（洗滌劑、溶媒、等）也必須從設備中除去。FDA 要求：必須建立書面的清洗方法驗證通則。FDA 要求：清洗方法驗證通則應規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。FDA 要求：對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。FDA要求：按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。FDA 要求：做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說

6、明該清洗方法是否有效。報告中的數(shù)據(jù)應支持結論，即：“殘留物質(zhì)已經(jīng)減少到了可接受的限度”。IV 清洗驗證的評價（檢查）首先，應重點關注驗證過程的目的。我們曾遇到過有些公司就沒有建立驗證的目的。很多工廠在驗證時取了大量的樣品，做了大量的檢驗，卻沒有對清洗各步操作的效果做出真正的評價。評價清洗方法時，應注意幾個問題：如，設備部件或設備系統(tǒng)到什么程度才算清潔？是否必須要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗會得到什么效果？人工清洗時，批與批之間、不同之間有多大差異？評價和檢查清洗方法時，這些問題都十分重要，因為檢查官必須確定該清洗方法的效果（有效性）。而且這些問題也有助于省去多余的步驟而有效地工作，從而為公

7、司節(jié)約資源。檢查每個設備部件有幾種清洗方法。理想地說，一個設備部件或一個系統(tǒng)只有一種清洗方法，但這還取決于生產(chǎn)的品種，以及同一品種不同批號之間、或不同品種之間是否需要清洗。若該清洗方法只用于同一品種不同批號（或同一種中間體的不同批號），則只需要達到“目視清潔”的標準即可，這種批與批之間的清洗不需要驗證。1 設備的型式檢查設備的型式，尤其是使用半自動或全自動現(xiàn)場清洗（CIP，Clean-in-place）系統(tǒng)的大型生產(chǎn)系統(tǒng)，需要重點檢查。如，應該使用沒有球閥的衛(wèi)生型管道系統(tǒng)。若使用了非衛(wèi)生型的球閥（這在原料藥生產(chǎn)中很普遍），清洗就會十分困難。若在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)使用了上述類型的設備系統(tǒng)，清洗操作人

8、員必須對這種問題有所認識，必須經(jīng)過特殊培訓，從而能夠正確清洗系統(tǒng)和閥門。要檢查操作工人對設備系統(tǒng)的了解程度、培訓水平和現(xiàn)場清洗操作的經(jīng)驗。還要檢查書面的、驗證后的清洗方法，從而確定設備系統(tǒng)的清洗得到了正確的驗證。對于大型系統(tǒng)，如，使用長輸送管道的設備，要檢查流程圖和管線圖，從而確定需要清洗的閥門以及是否有書面的清洗規(guī)程。需要清洗的管道和閥門應做出標記，易于操作人員識別。閥門標識不當（無論是圖紙還是實物）均會導致清洗不正確。必須檢查清洗記錄是否記錄了關鍵因素。檢查生產(chǎn)工序結束至清洗開始的時間長短，這對于外用劑、懸浮劑和原料藥的生產(chǎn)尤為重要。因為殘留物質(zhì)干燥后，會直接影響清洗的效果。無論是否使用現(xiàn)

9、場在線清洗裝置，都應考慮檢查設備清洗中的微生物菌情況。這需要很多預防措施，而不是在染菌之后再除菌。應有證據(jù)證明：設備的日常清洗和貯存不會繁殖微生物菌。如，設備貯存之前應進行干燥，清洗后的積水絕不能遺留在設備中。清洗之后，會對設備進行消毒（雖然設備可能是用于無菌生產(chǎn)或非無菌生產(chǎn)，但產(chǎn)品會產(chǎn)生微生物菌）。雖然本指南不針對消毒過程，但仍應注意檢查清洗過程和貯備過程對微生物菌的控制程度，從而保證在后續(xù)的消毒過程中能夠達到無菌規(guī)定要求。從無菌生產(chǎn)中熱原控制要求方面而言，這一點也十分重要。因為設備消毒無法使大量熱原滅活或除去大量熱原。2 書面清洗規(guī)程規(guī)程和記錄要檢查驗證后的清洗方法是否專一、詳細，檢查需要

10、記錄的項目。我們曾見過許多SOP 通則，涉及了許多批生產(chǎn)記錄，其中要求對每一步操作做出專門的記錄。系統(tǒng)的復雜程度不同，清洗方法以及操作人員培訓程度和能力也不同，各種清洗工作或規(guī)程記錄的數(shù)量也會有不同。需要進行更為復雜的清洗記錄時，必須對關鍵的清洗工序做出記錄（如，某些原粉合成工序），應有專門的設備記錄，包括清洗人員姓名、清洗時間。相對簡單的清洗工作僅記錄“全部清洗工作已經(jīng)執(zhí)行”就足夠了。其他因素，如清洗歷史、清洗后測出的殘留物水平、檢驗結果的可變性等有時也要記錄。如，清洗之后，殘留物含量具可變性，而又認定該清洗方法是可接受的，則必須證明清洗過程和工人操作的有效性。必須對清洗方法做出正確的評價，

11、尤其是認為工人操作有問題時，就更要求做出更為詳細的記錄，進行更多的培訓。3 分析方法應檢查殘留物或污染物分析方法的專一性和靈敏度。借助于先進的分析技術，清洗和生產(chǎn)過程中極少的殘留物或污染物也能夠被檢查出來。檢驗不出污染物或殘留物濃度，并不能說明清洗之后不存在殘留物污染物，而只說明樣品中沒有分析方法靈敏度之內(nèi)或檢驗限量之內(nèi)的污染物。工廠應對分析方法進行挑戰(zhàn)性實驗，即：證明取樣方法能夠從設備表面取到污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。根據(jù)取樣結果再做出結論。取樣技術不當也會得出相反的結論（見下述）。4 取樣可接受方法有的兩種。最好是直接從設備表面取樣。另一種方法是取漂洗水樣。a. 表面直接

12、取樣法檢查取樣的類型，以及對檢驗數(shù)據(jù)的影響。取樣器具可能會干擾檢驗結果。如，已發(fā)現(xiàn)取樣拭上的粘膠會干擾樣品的分析。在驗證初期，必須保證使用適當?shù)娜咏橘|(zhì)和溶媒（用于從取樣介質(zhì)中提取樣品），并且方便使用。直接取樣法的優(yōu)點在于：能夠對最難清洗、能夠到達的表面清洗程度進行評價，從而確定選定的單位面積上殘留物/污染物含量。此外，還能夠取到“干燥”后或不溶性殘留物樣品。b. 漂洗液樣品具有兩點優(yōu)勢：能夠對較大表面積進行取樣；能夠對到達不到的系統(tǒng)或日常工作無法拆卸的部位取樣并做出評價。其缺陷是：殘留物或污染物可能是不溶性或吸藏在設備中。此時，可使用“臟點”類推法進行評價，干燥的殘留物檢驗，更不能檢測漂洗水

13、樣，而是檢查“臟點”，從而確定清洗是否干凈。通過檢驗漂洗水樣來驗證清洗方法時，應檢查是否直接檢驗了漂洗水樣中的殘留物或污染物。若僅檢測漂洗水樣的水質(zhì)情況，而不測定可能存在的污染物含量，這種做法是不能接受的。 c. 日常生產(chǎn)的中間控制進行監(jiān)測：分析方法得到驗證之后，日常檢驗可使用間接檢驗法，如電導率項目測定。由于原料藥生產(chǎn)使用了反應罐和離心機，大型設備之間用管道連接，因此只能取漂洗水樣。這種情況下，日常檢驗更需采用間接檢驗法。但必須證明間接檢驗法與設備狀況的相關性。應驗證并有書面證據(jù)證明：用間接法檢驗未清洗設備時，檢驗結果能夠證明設備不能使用以及未清洗。即：該檢驗結果能夠得出不能夠接受當前設備狀

14、況的結論。V 殘留物/污染物限量的建立對于清洗方法是否得到了驗證，F(xiàn)DA 不打算建立統(tǒng)一的判斷標準，這也沒有意義。因為原料藥、制劑生產(chǎn)的品種范圍太多。工廠應根據(jù)自身對該藥品的理解確定合理的殘留限量，該限量應是實際可測的。工廠還應證明分析方法的靈敏度，這一點十分重要。工業(yè)界已提出分析檢測的限量標準，如：10ppm；生物活性檢測限量標準，如正常治療劑量的1/1000；或感官限量標準，如“無視在殘留物”，等等。要檢查建立殘留限量標準的方式。在這方面，原料藥與制劑不同。制劑生產(chǎn)是已知殘留物的化學名稱（如來自于活性成份、非活性成份、洗滌劑等），而原料藥可能會無法得知，會有部份反應物和其他副產(chǎn)物。僅注意重

15、要反應物的殘留限量是不夠的，因為其他化學變量可能更難以除去。此時，除化學分析之外，可能還需要TLC法。原料藥生產(chǎn)中，尤其是強力化學藥物，如甾類物質(zhì)，若不使用專用設備，就必須考慮副產(chǎn)物殘留量的問題。檢查的目的是保證所有限量的規(guī)定有科學的依據(jù)。VI 其他問題a. 無效對照劑評價和驗證清洗方法時，有些工廠在相同設備、相同操作參數(shù)下生產(chǎn)無效對照劑進行驗證。然后檢驗分析該批無效對照劑，測定是否受到了上批藥品殘留物的污染。但是，我們已經(jīng)記錄了使用無效對照劑驗證的幾個問題。首先是無法肯定藥品殘留物是否均勻分布于生產(chǎn)系統(tǒng)內(nèi)。若出料閥或混料機斜槽受到了污染，分布于無效對照劑中的藥品殘留物也不均勻，出料起始階段對

16、照劑中藥品殘留量分布通常最多。此外，若污染物或殘留物粒度較大，在對照劑中分布也不可能均勻。有些工廠假定殘留物均勻地損耗于設備表面，這是無效的結論。而且任何強有力的分析手段都會因污染物的稀釋而受到削弱。由于這些問題的存在，無效對照劑驗證法應與漂洗水樣檢驗或直接取樣檢驗結合使用。b. 洗滌劑若使用洗滌劑或肥皂清洗，應考慮檢驗殘留物質(zhì)時可能會遇到的困難。常見問題是洗滌劑的組成問題。許多洗滌劑供應商不會提供詳細的配方，使用戶無法評價其殘留物。與藥品殘留物一樣，工廠應評價使用洗滌劑清洗的有效性、以及除去洗滌劑殘留物的有效性， 這十分重要。但是，與藥品殘留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何濃度的洗滌劑殘

17、留物存在（或對于高靈敏度的分析方法而言，其殘留物濃度必須極低）。洗滌劑不是生產(chǎn)工序中的物質(zhì)，而僅僅是用于幫助清洗而加入的物質(zhì)。因此，洗滌劑應易于清除。否則，就應選擇另一種類型的洗滌劑。c. 檢驗直至清潔有些工廠的做法是：自清洗開始就一直不斷地檢驗和評價多次檢驗結果，直到潔凈為止。他們對設備和系統(tǒng)取樣、檢驗，再取樣、再檢驗，直至得到一個“可接受”的殘留量水平。對于采用經(jīng)過驗證的清洗方法對設備或系統(tǒng)進行清洗時，不應采取這種重復取樣的做法。這種做法只有在極少數(shù)情況下可以接受。不斷地檢驗和取樣只能說明一個問題：即，所采用的清洗方法沒有得到驗證。因為不斷復試實際上反映并記錄了這樣一個事實：即，進行無效清

18、洗之后，仍有超量的殘留物/污染物存在。Q7A 12 驗證12.1 驗證方針12.10 公司的總體驗證原則、目的和方法，包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證和負責設計、審核、批準和為各個驗證階段提供證明文件的人員都應當明文規(guī)定。12.11 關鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應當在開發(fā)階段或從以往的數(shù)據(jù)中加以確定，并應當規(guī)定工藝可重復性操作所必需的范圍。包括： 定義原料藥生產(chǎn)的關鍵產(chǎn)品屬性； 確認可能對原料藥關鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)； 確定在日常生產(chǎn)和工藝控制中會用到的每個關鍵工藝參數(shù)的范圍。12.12 驗證還應當涉及到那些對原料藥質(zhì)量和純度至關重要的操作。12.2 驗

19、證文件12.20 應當有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證。驗證方案應當由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。12.21 驗證方案應當明確規(guī)定驗證的關鍵工序和認可標準，所要進行的驗證類型(回顧性、前瞻性、同步驗證和工序運轉的次數(shù)。12.22 應當擬定一份能交叉引用驗證方案的驗證報告，概括得到的結果，說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差，并做出必要的結論，包括為整改而必須做的變更。12.23 任何對驗證方案的偏離都應當歸檔備案，并作適當說明。12.3 確認12.30 在開始工藝驗證活動前，應當完成適當?shù)年P鍵設備和輔助系統(tǒng)的確認。確認一般是通過單獨或聯(lián)合進行以下活動來實行的： 設計確認(DQ：是對提議的設施

20、、設備或系統(tǒng)適用于預期的目的的一種成文的確認。 安裝確認(IQ：對安裝好的和調(diào)整過的設備或系統(tǒng)符合已批準的設計、制造商建的議和/或用戶的要求的成文的確認。 操作確認(OQ：對安裝好的和調(diào)整過的設備或系統(tǒng)能在整個預期的操作范圍內(nèi)按要求運行的成文的確認。 性能確認(PQ：是對設備及其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準的工藝方法和質(zhì)量規(guī)格有效地、重現(xiàn)地進行運轉的成文的確認。12.4 工藝驗證的方法12.40 工藝驗證(PV是證明在預定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行的工藝能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預定的規(guī)格標準和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的證明文件。12.41 驗證方法有三種，前瞻性驗證是首選的方法，但在其它方法可采

21、用的情況下也有例外。這些方法及其適用性見下文。 2512.42 12.12中所述的所有原料藥生產(chǎn)工藝一般來說都應當進行前瞻性驗證。對原料藥工藝所作的前瞻性驗證的結果，必須在用該原料藥制成的制劑產(chǎn)品銷售前完成。12.43 有時由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥批號不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗證。同步驗證完成之前，這些批號可以放行并用于最終藥品中供商業(yè)分發(fā)，只要對原料藥批號進行了充分的監(jiān)控和測試。12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時就可例外地進行回顧性驗證。這

22、一驗證方法適用于下列情況：(1 關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；(2 已確立了合適的中間控制和認可標準；(3 從來沒有因為除了操作人員失誤或設備故障這些與設備適應性無關的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格；(4 現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)慨情況已確定。12.45 回顧性驗證選用得批號應當是審核時段中的所有批號，包括任何不合格的批號，而且應當有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定?？赡芤獪y試留樣來回顧性地驗證該工藝獲取數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗證的程序12.50 驗證時生產(chǎn)工藝的運行次數(shù)，應當由工藝的復雜性或要考慮的工藝變更的大小來決定。作為一個指南，前瞻性驗證和同步驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的批號

23、，但可能在某些情況下需要更多的批號來保證工藝的一致性(例如，復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或原料藥工藝耗時很長。回顧性驗證一般應當審查從10 到30個連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)來評估工藝的一致性，但是，如果有理由，審查的批數(shù)可以少些。12.51 在工藝驗證研究時應當控制并監(jiān)測關鍵的工藝參數(shù)。與質(zhì)量無關的參數(shù)，例如為了將能量消耗或所用設備減到最低而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。12.52 工藝驗證應當確認每一個原料藥的雜質(zhì)慨況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)慨況應當與以往的數(shù)據(jù)相似或更好，如果可能，應當與工藝開發(fā)階段確定的雜質(zhì)慨況，或用于關鍵的臨床和毒理研究的批號的數(shù)據(jù)相似或更好。12.6 已驗證系統(tǒng)的定期審核：12

24、.60 應當對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評價，以確認它們?nèi)匀荒苡行У剡\作。如果系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動，而質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)和工藝在穩(wěn)定地生產(chǎn)著符合其質(zhì)量規(guī)格的物料，通常就不必驗證了。12.7 清洗驗證12.70 通常應當驗證清洗程序。一般來說，清洗驗證應當針對那些如果受到污染或偶然帶入異物就會對原料藥的質(zhì)量帶來極大危險的情況或工序。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能就無需驗證設備的清洗程序，那里的殘留物會被后面的純化步驟除去。12.71 清洗程序的驗證應當反映實際的設備使用情況。如果多個原料藥或中間體都在同一設備內(nèi)生產(chǎn)，而該設備用同一個程序清洗，那么就要選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗證。應當根據(jù)溶

25、解性，清洗難度，以及依據(jù)效力、毒性和穩(wěn)定性計算出來的殘留物的限量來作選擇。 12.72 清洗驗證方案應當描述要清洗的設備、程序、物料、可接受的清潔程度、要監(jiān)測和控制的參數(shù)、以及分析方法。方案還應當指出要得到的樣品的種類，和如何取樣及標記。12.73 取樣應擋包括擦拭法、沖洗法或可供選擇的方法 (如直接萃取，如果合適的話，同時檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應當能定量地測量出清洗之后留在設備表面的殘留物質(zhì)。當與產(chǎn)品接觸的表面，由于設備的設計和/或工藝限制(如，軟管的內(nèi)表面，運輸管道，反應釜的開口很小或裝卸有毒物質(zhì)，以及一些小的復雜的設備，如微粉粉碎機，流化床式微粉機，很難觸及時，擦拭取

26、樣就無法實行。12.74 應當采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物的靈敏度的分析方法。每一個分析方法的檢測限必須足夠靈敏，來檢測到殘留物或污染物的規(guī)定的可接受水平。應當規(guī)定方法的可達到的回收率。殘留物的限度應當切實可行的，可檢驗的，并由最有害的殘留物來確定?？梢愿鶕?jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定限度。12.75 對于需要降低原料藥中的的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素的工藝，或擔心此類污染的其它工藝 (如，用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的非無菌原料藥，設備清洗/消毒的研究應當對付微生物和內(nèi)毒素污染。 12.76 驗證后，清洗程序應當在適當?shù)臅r間間隔進行監(jiān)測，以確保這些程序用在日常生產(chǎn)中是有

27、效的。設備的清潔程度可以根據(jù)可行性通過測試或目測來監(jiān)測。目檢能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重的污染。12.8 分析方法的驗證12.80 分析方法應當進行驗證，除非采用的方法列在相關的藥典或其它公認的參照標準中。然而，所有測試方法的適應性應當在實際使用條件下加以證實，并歸檔備查。12.81 方法驗證應當包括ICH分析方法驗證指南中的特征的考慮。方法驗證進行的程度應當反映分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟。12.82 在開始分析方法驗證前，應當考慮對分析設備的適當?shù)拇_認。12.83 已驗證過的分析方法的任何修改都應當保存完整的記錄。這類記錄應當包括修改的理由和合適的數(shù)據(jù)，以證

28、實該修改所產(chǎn)生的結果和規(guī)定的方法同樣準確、可靠。PIC/S 的驗證指南2. 導言PIC/S 和EU GMP指導原則的附錄15 中對確認(Qualification和驗證(Validation的基本原則及應用進行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設備確認和工藝驗證相關的如下這四個方面的建議： 驗證主計劃安裝和運行確認非無菌工藝驗證清洗驗證本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。2.1 本文件的目的2.1.1 這些建議性文件的主題涉及的是那些審計人員和制藥企業(yè)都認為需要對現(xiàn)行PIC/SGMP 指導原則進行補充的領域。2.1.2 本文件的目的在于給GMP 審計人員提供一個指導文件，可用于培訓和

29、檢查的準備工作。2.2 范圍2.2.1 每個建議文件中所確定的原則既適用于原料藥，也適用于制劑。2.2.2 在公布時，本文件反映了當前的技術水平。但并不能因此而成為技術革新和追求卓越的一種障礙。2.2.3 本文件中的建議并不強制制藥企業(yè)執(zhí)行。然而，制藥企業(yè)應當要適當考慮這些建議。2.2.4 需要注意的是本文件并未包括會影響GMP 的計算機系統(tǒng)方面的附加要求。2.3 確認和驗證的目的確認和驗證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：2.3.1 廠房，設施，設備和工藝是根據(jù)GMP 要求進行設計的。這通常就是設計確認(DQ,2.3.2 廠房，設施和設備是根據(jù)設計要求進行建造和安裝的。這就是安裝確

30、認(IQ, Installation Qualification.2.3.3 廠房，設施和設備的運行符合其設計要求。這就是運行確認(OQ, OperationalQualification.2.3.4 一特定工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。這就是工藝驗證(PV, Process Validation。也被稱為性能確認(PQ, Performance Qualification2.4 術語2.4.1 本文件中所用到的術語，若現(xiàn)行PIC/S GMP 指導文件中沒有對其進行解釋，則在本文件的結尾處會有其解釋。2.4.2 有必要對術語的可替換性進行說明，特別是那些國際認可的術語。

31、“驗證(Validation”通常被認為除了驗證工藝本身外，也包括設備確認(equipment qualification的安裝確認和運行確證。然而，在本文件中，這些術語是不能互換的。2.5 何時進行確認和驗證2.5.1 廠房，設施，設備或工藝的可能會直接或間接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的方方面面及其重大變更都應當要進行確認和驗證。2.5.2 設備確認(Equipment qualification并不是一個新概念。很多供應商經(jīng)常會在安裝前或安裝后進行設備核查(Equipment check以確認其功能是否能符合已定標準。2.5.3 類似的，產(chǎn)品和工藝的開發(fā)(Development, 放大(Scale-u

32、p和投產(chǎn)(Transfer intoproduction也不是一個新概念。盡管術語會變化，甚至不同的用戶有不同的術語，但驗證的基本概念是不變的。2.5.4 然而，在過去，一般來說，無論是設備供應商還是制藥企業(yè)都沒有對確認和驗證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此，公司經(jīng)常不能向審計人員提供書面材料說明其何時和如何進行了這些確認和驗證工作。2.5.5 不可能很明確地確定何時需對哪些具體的方面進行確認和驗證，因為生產(chǎn)操作和設施在規(guī)模和復雜性上都有很大的不同。2.5.6 GMP 要求每個制藥企業(yè)都要確定需要進行哪些確認和驗證工作以證明特定操作的關鍵方面是受到控制的。人們對一個操作中哪些方面是關鍵的成為

33、一個共識并充份理解還需要很長一段時間。2.5.7 在驗證方案中，公司應當要清楚地說明每個確認和驗證項目的關鍵因素。2.5.8 編定工作計劃文件時，盡可能的考慮采用先進標準。2.5.9 公司在進行確認和驗證項目時，是需要相當多的資源的，特別是時間，資金和人員方面的。2.5.10 有很多種方式來進行確認和驗證。每個公司會有其首選的一套方法，審計人員會根據(jù)其自身的特點來考慮。2.5.11 確認和驗證工作會需要供應商，合作者以及顧問的專業(yè)人員參加。在這種情況下，合同提供者有責任從項目控制和文件上確保驗證工作質(zhì)量。2.5.12 確認和驗證工作并不是一次性工作，比如說，新的生產(chǎn)操作的啟動。在第一次執(zhí)行之后

34、，還應當要有后續(xù)工作。2.6 變更控制2.6.1 公司有義務對藥品生產(chǎn)中所用到的廠房，設施，設備，物料和工藝的變更進行控制，并確保對所涉及系統(tǒng)處于持續(xù)的驗證狀態(tài)。2.6.2 在相關公司文件中要對此義務進行說明。比如說，質(zhì)量手冊，質(zhì)量方針文件、驗證主計劃。作為公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的一部分，公司應當要正式建立變更控制程序。2.7 確認和驗證的職責2.7.1 制藥企業(yè)中確認和驗證的職責是方面的。現(xiàn)行PIC/S GMP 指導文件中說，通常來說生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門是有責任的?！按_保已做了適當?shù)尿炞C工作。”2.7.2 GMP 指導文件中明確指明了生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的責任，實際上，通常驗證項目也會涉及到其它部門，

35、比如說，工程部，研發(fā)部以及合作者。2.7.3 制藥企業(yè)有責任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認或驗證項目中各自的責任。這應當是驗證主文件的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function 通常要起到對整個確認和驗證的整個過程進行監(jiān)控的關鍵作用。2.7.4 建議公司對驗證工作進行積極地協(xié)調(diào)和管理。為達到這個目的，通常建立驗證小組并明確各個驗證小組成員的責任。公司的最高管理層應當要理解，一個驗證項目所需要的人力，時間和資金，并要為工作的開展提供必要的資源。3. 確認和驗證之間的關系設計確認 - 安裝確認 - 運行確認 - 工藝驗證(性能確認 - 變更控制-設計確認4.

36、驗證主計劃4.1. 基本原則4.1.1 通常驗證需要對工藝中的各個工序進行細致的準備的和安排。此外，應當要根據(jù)正式批準的標準工作和管理程序來有計劃地開展所有相關工作。此外，驗證還有如下特征：多學科方法：驗證具有一個獨特的特征那就是驗證工作需要各方面專家的合作，比如藥劑人員，工藝人員，計量人員，分析人員，生物技術人員，工程人員及QA 驗證專家等。嚴格的時間期限：一般來說，驗證工作需要有嚴格的時間安排。通常驗證是采用新工藝、新設備進行帶進常規(guī)操作之前的最后一個研究階段。成本：驗證研究是成本很高的，因為它們需要專業(yè)人員的時間和昂貴的技術。4.1.2 驗證的上述這些因素驗證的實現(xiàn)需要有一個很好的組織機

37、構。驗證主計劃(ValidationMaster Plan, VMP中應當要對此進行足夠詳細地描述。4.2 目的4.2.1 驗證主計劃(VMP應當要對整個驗證操作，組織機構，內(nèi)容和計劃進行全面安排。驗證方案(VMP的核心是列出所有需要驗證項目及其時間安排。4.2.2 驗證主計劃(VMP有助于管理層：- 知道驗證項目所涉及到的時間，人員和資金；- 理解驗證的必要性。驗證方案(VMP也有助于驗證小組的所有成員：- 知道他們各自的任務和職責。驗證方案(VMP也有助于GMP 檢查人員：- 理解公司進行驗證的方法和進行所有驗證活動所建立的組織。4.3 定義4.3.1 驗證計劃(VMP是對公司的整個體系，

38、及用于建立性能充分性的方法進行綜述的文件。4.4 范圍4.4.1 驗證主計劃(VMP應當要包括所有和關鍵技術操作相關的驗證活動，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和工藝控制相關的驗證活動。它還包括關鍵生產(chǎn)設備的控制設備的確認。4.4.2 它包括：前瞻性驗證同步驗證，回顧性驗證以及再驗證。4.4.3 如果是一些大型項目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證主計劃(VMP。(在這種情況下，驗證主計劃(VMP應當是整個項目管理的一部分。4.5 格式和內(nèi)容4.5.1 驗證主計劃(VMP是個概述性文件，因此它應當要簡潔明了。驗證主計劃(VMP不需要重復在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針

39、文件，標準操作規(guī)程(SOP 和驗證方案/報告等。驗證主計劃(VMP應當要經(jīng)過管理部門批準。4.5.2 一個驗證主計劃(VMP應當要包括如下這幾方面的資料。導言4.5.2.1 公司的驗證方針，驗證主計劃(VMP所包含的所有操作的概述，地點和時間安排(包括先后順序。所有驗證活動的組織結構4.5.2.1 如下工作的人員職責- 驗證主計劃(VMP- 每個驗證項目的具體方案- 驗證工作- 報告和文件的準備和控制- 驗證過程中每個階段的具體驗證方案和報告的批準- 引用和評審的跟蹤系統(tǒng)- 驗證所需的培訓。工廠/工藝/產(chǎn)品描述4.5.2.3 提供其它文件的引用號。應當要包括是否要進行驗證的理由說明，驗證方法和

40、驗證程度的理由說明。注：驗證的基本原則是對工藝，系統(tǒng)等進行挑戰(zhàn)。對于所有還未到達“最壞情況”的情形都要進行理由說明。為了對“最壞情況”進行驗證，可以考慮對產(chǎn)品/工藝進行分組。當“最壞情況”不能被模擬時，則應當要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮4.5.2.4 在該標題下，要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求，它們對生產(chǎn)出符合質(zhì)量的產(chǎn)品是至關重要的，或者是需要額外注意的。需驗證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)的列表4.5.2.5 驗證主計劃(VMP中所包含的所有驗證活動都應當要以矩陣的形式進行概述和編排。這樣的矩陣應當要提供一個概述，并包括如下內(nèi)容：驗證主計劃(VMP中所包含的所有項目，這些項目對驗證所需的

41、程序進行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也應當要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗證狀態(tài)所用的分析技術的驗證。驗證方法，也就是前瞻性驗證，回顧性驗證和同步驗證。再驗證活動實際狀態(tài)和將來的安排。關鍵合格標準4.5.2.6 上述項目的關鍵合格標準的綜述。文件格式4.5.2.7 應當要對方案和報告所用的格式進行描述或參引。所需的標準操作規(guī)程(SOP4.5.2.8 列出所有相關的SOP規(guī)劃和時間安排4.5.2.9 驗證主計劃(VMP中應當要對完成整個驗證所需的人員(包括所需的培訓，設備和其它特殊要求進行估計。整個項目的時間安排，及子項目的詳細規(guī)劃。這個時間安排可以包括在上述的矩陣中(4.5.2.

42、5。驗證安排需要進行定期更新。變更控制4.5.2.10 公司應當承諾要對物料，設備，設備或工藝(包括分析技術的重大變更進行控制。5. 安裝和運行確認藥品生產(chǎn)過程中所用到設備的安裝確認和運行確認的建議5.1 原則運行確認5.1.1 安裝確認和運行確認通過適當?shù)男阅軠y試和相關的文件與記錄確保設備和輔助系統(tǒng)或子系統(tǒng)都是正確的，將來的所有操作都是可靠的，都會在規(guī)定或指定的操作范圍內(nèi)。5.1.2 這些建議概述了所有藥品生產(chǎn)(包括原料藥API過程中所用到的系統(tǒng)，或子系統(tǒng)(設備包括支持系統(tǒng)的安裝確認和運行確認的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新建或改造系統(tǒng)或子系統(tǒng)的安裝和運行。5.1.3 確認的詳細程度和

43、范圍在很多方面是和所涉及設備的復雜性及設備能影響藥品質(zhì)量的關鍵屬性息息相關的。然而，無論是設備的簡單零件或是一個高壓鍋的安裝和操作都應當要遵從這些基本原則。5.1.4 基本原則如下：(a 設備的安裝應當要符合安裝設計(Installation Plan,需根據(jù)供應商的要求或其它特定要求進行正確地安裝。(b 草擬校驗，維護和清洗要求的程序，并對其進行審閱，最終批準作為正式的標準操作規(guī)程(SOP，成為公司SOP 系統(tǒng)的一部分。(c 確立正確的操作要求，并要進行檢測確保設備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運行。(d 對于新的設備，應當要確立操作者培訓要求，并形成文件。5.1.5 在實施驗證

44、的每個階段，都需要對具體方案，文件，程序，設備，質(zhì)量標準，檢測結果的合格標準進行審閱，復核和批準。希望在生產(chǎn)過程中所涉及到的主要部門比如工程部，研發(fā)部，生產(chǎn)部，QC 和QA 的人員，經(jīng)過驗證委員會或QA 的批準后，能積極地參與到驗證中來。5.2 安裝確認 (IQ - 概述5.2.1 安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。需根據(jù)工程管路圖和在項目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標準來進行設備，管路，維護和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ應當要包括系統(tǒng)各個部分，管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。5.2.2 確定每個已安裝設備的維護要求，并形成文件。

45、收集和比較供應商的操作的工作手冊，維護和清洗要求。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。5.3 安裝確認 - 必備項設備的安裝5.3.1 無論是單個設備的安裝，還是一組設備的安裝，都應當要符合確定的規(guī)劃。這個規(guī)劃是根據(jù)一系列的設計階段的進展而發(fā)展起來，并最終確定的。這個規(guī)劃通常會被寫成設備標準，工廠功能標準和管路和設備圖。在設計階段，應當要有有效的變更管理程序。對原有的設計標準進行了任一更改，都應進行記錄，并要對設備標準，工廠功能標準及管路和設備圖做相應的更新。5.3.2 在設計階段的后期，應當要標明需要進行校驗的設施和設備。校準要求5.3.3 (a 確認已根據(jù)合適的國家標準對校準設備進行了

46、校準。(b 對運行確認(OQ階段所用到的計量裝置進行校準。(c 對和已安裝的設備有關的計量裝置進行校準。(d設備在以后使用過程中所用到的計量裝置的校準要求需要確定。供應商的核查5.3.4 對于復雜的或是大件的設備，制藥企業(yè)可能會選擇去供應商的組裝車間對設備進行發(fā)貨前的核查，但發(fā)貨前的核查并不能代替安裝確認。然而，這個階段所用的核查和整理的文件可能會和在安裝確認(IQ階段所做的一些核查是一樣，因此，在可能適當減少一些安裝確認的核查工作。 用戶的核查5.3.5 安裝確認(IQ需要根據(jù)設備供應商的質(zhì)量標準和用戶采購標準對所有的已安裝設備進行正式系統(tǒng)的核查。在安裝確認時，所有的設備，儀表和維修設備都應

47、當要有標識號，并核查已安裝的設備(或工廠是安照現(xiàn)行已批準的設備圖進行安裝的。5.3.6 要有文件說明確認了已安裝設備與工廠功能標準和工藝流程圖之間的一致性。安裝確認 (IQ5.3.7 在安裝確認階段，公司應當要將安裝設備的預防性維護要求整理成文件。在這個階段，應當要將新設備和預防性維護要求添加到制藥企業(yè)的預防性維護計劃中去。應當要根據(jù)設備供應商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設備的清洗要求，包括消毒和/或無菌要求。經(jīng)過運行確認(OQ的觀察和性能確認(PQ階段的的確認之后，應將草擬的設備清洗要求正式確定。5.4 運行確認 (OQ - 概述5.4.1 運行運行確認是項調(diào)整技術功能的工作，通常被稱之為試運行(co

48、mmissioning。 進行設備或系統(tǒng)操作的關鍵變量的研究，確定系統(tǒng)或子系統(tǒng)操作的關鍵性質(zhì)。所用的檢測設備在使用前都應進行標識和校驗。批準和執(zhí)行檢測方法，并對檢測結果進收集和評估。5.4.2 在這個階段，確保所有操作的檢測結果符合預定的合格標準是很重要的。5.4.3 在運行運行確認階段，期望生產(chǎn)廠家能草擬出設備和維護計劃，清洗活動，維護要求和校驗計劃的標準操作規(guī)程。5.4.4 應當要有切實可行的變更控制程序在運行，涵蓋整個項目的所有過過程，從預規(guī)劃階段到最終的工藝驗證合格。5.5 運行運行確認(OQ - 必備項5.5.1 應當按照已批準的方案進行運行運行確認。在運行確認階段應當要確認設備或工

49、廠的關鍵參數(shù)。運行運行確認計劃應當要確定這些內(nèi)容：需對關鍵變量進行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測量設備，所要符合的合格標準。關鍵變量的研究應當要包括細節(jié)和檢測及設備是如何工作的（這在設計標準中應有定義）。5.5.2 如果可行的話，在進行運行運行確認時應當要采用模擬產(chǎn)品。關鍵變量的研究應當要包括一系列條件，包括操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為“最壞情況”條件。這些條件不表示是導致產(chǎn)品不合格或工藝失敗的條件。5.5.3 成功完成運行確認之后應當可以確定設備的操作規(guī)程和操作者指南。這些資料是對操作者進行培訓的基礎，使操作者能成功的操作設備。5.5.4 安裝確認階段所起草的清洗程序，在成功完

50、成運行確認之后，也定當?shù)靡源_定，成為正式的SOP。如果可行的話，這些SOP 應當在性能確認(PQ階段進行驗證。5.5.5 在成功完成安裝確認和運行運行確認工作之后，設備就可以準許正式進入下一個階段的驗證工作中去了(工藝驗證。在準許之前，應當要完成校準，清洗，預防性維護和操作者培訓及其相應文件。準許時應當要有安裝確認和運行確認的書面批準件。5.6 再確認5.6.1 只有根據(jù)變更控制程序對將要進行的變更進行了充份的評審和批準之后，才能進行設備的更改和移位。評審程序應當要考慮設備的再確認。對于細小變更或對最終產(chǎn)品或中間產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應當通過預防性維護程序的文件體系進行處理。5.7 已有

51、(使用中設備的確認5.7.1 當不可能對已有設備進行具體的安裝或運行確認的話，也應當要有資料支持和確證設備關鍵變量的操作參數(shù)和限度范圍。此外，應當要書面的設備校準，清洗，預防性維護，操作規(guī)程和操作者培訓程序，作為有相應的操作SOP。6. 非無菌工藝驗證6.1 基本原則工藝驗證是確保工藝(在指定的設計參數(shù)范圍內(nèi)有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品的一種方法，并提供書面證明性資料。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗證，更新工藝的后續(xù)驗證和再驗證。6.2 基本要求6.2.1 任一生產(chǎn)工藝或包裝工藝都會涉及一系列可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在產(chǎn)品的開

52、發(fā)和工藝優(yōu)化研究階段應確定這些因素。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，工藝驗證提供了結構化的方式對那些會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進行了系統(tǒng)評估。6.2.2 通常希望在商業(yè)批生產(chǎn)之前就完成工藝驗證(前瞻性驗證。如果不能實現(xiàn)的話，則需要對在日常生產(chǎn)中對工藝進行驗證(同步驗證。已經(jīng)生產(chǎn)了一定時間的工藝也是需要驗證的。(回顧性驗證6.2.3 從理論上說，任一工藝只需進行一次驗證。但實際上工藝很難保持不變。比如說，組分發(fā)生了變化(原輔料和包裝材料，設備發(fā)生了更改，工藝環(huán)境不能保持和初驗證時的一樣。所以定期進行再驗證是必要的。6.2.4 需明確確定公司的工藝驗證方針和方法。6.3 回顧性驗證6.3.1 在產(chǎn)品開發(fā)階段

53、需將生產(chǎn)工藝各個步驟分開。對于每個步驟，都應當要更據(jù)實際經(jīng)驗和理論來確定可能會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素和參數(shù)。6.3.2 需設計一系列的實驗來確定這些因素的的關鍵性。在這個過程中，需要生產(chǎn)人員，QC/QA，工程人員參與進來，有時候還需要開發(fā)部門人員的參與。這些實驗可能需要對某個因素進行挑戰(zhàn)，以確定工藝的耐用性。這種挑戰(zhàn)通常被稱之為“最壞情況”運行。使用處于質(zhì)量標準合格邊緣的起始物質(zhì)會指示出工藝持續(xù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。6.3.3 每個實驗都應當完全按照已批準的具體方案進行安排，并整理成文件。這個文件應當包括如下元素：(a 工藝描述，(b 實驗描述，(c 所用設備/設施(包括測量/記錄設備的詳

54、細描述，及其校驗狀態(tài)。(d 要監(jiān)控的變量，(e 取樣 - 何處，何時，如何和樣品數(shù)量，(f 需監(jiān)控的產(chǎn)品性能/屬性指標，及其檢測方法，(g 接收標準，(h 時間安排，(i 人員職責，(j 記錄方法和評估結果的詳述，包括統(tǒng)計分析。6.3.4 所有的設備，生產(chǎn)環(huán)境和分析方法都應當要經(jīng)過充分的驗證,（安裝確認/運行確認）。所有參與驗證工作的人員都要得到適當?shù)呐嘤?。實際上，運行確認是可以采用實際產(chǎn)品批次的。這項工作也符合前瞻性驗證的要求。但是這種驗證方法并不是標準規(guī)范。6.3.5 只有在確定了關鍵工藝參數(shù)，設備到位，原料質(zhì)量標準和環(huán)境參數(shù)確立之后，才可以準備主批記錄(Master Batch Docu

55、mentation。6.3.6 應當要用這個指定的生產(chǎn)工藝連續(xù)生產(chǎn)幾批最終產(chǎn)品。理論上，工藝運行的次數(shù)和觀察應當要足以建立變量的正常范圍和趨勢，并提供足夠的數(shù)據(jù)用于評估。一般認為根據(jù)最終批準的參數(shù)進行生產(chǎn)的三個連續(xù)批號，能有合格的質(zhì)量的話，就可以形成一個適當?shù)墓に囼炞C。實際上，這可能會需要相當?shù)臅r間來積累這些數(shù)據(jù)。6.3.7 最好是批量要和計劃中的大生產(chǎn)的批量大小要一致。有時候會遇到起始物質(zhì)短缺的情況，這種情況下，在方案設計中應當要考慮批量減少的影響。一旦開始了大生產(chǎn)，所有假設的正確性都應當要得到闡述。6.3.8 在批生產(chǎn)過程中，每個階段都應當要進行足夠的檢測。對最終產(chǎn)品和包裝也要進行全面的檢

56、測。6.3.9 被驗證的批次，其相關的文件應當要很充分。在驗證報告中應當要包括如下內(nèi)容： (a 工藝描述 - 批文件/包裝文件，包括關鍵步驟的詳細描述，(b 概述從過程控制和最終檢測中所獲得的檢測結果，需包括不合格的。當原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時，應該要有其參引號，并標明其保管在何處。(c 對于所有方案之外所做的工作和偏差都應當記錄在案，并對其進行解釋。(d 對結果進行審核，并和期望值進行比較。(e 在完成了整改工作或重做工作之后，驗證負責委員會/人應當要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結論。6.3.10 在完成了評審的基礎上，需對日常生產(chǎn)中所需的過程控制和監(jiān)控程序給出建議。這些會作為批生產(chǎn)

57、或包裝記錄的一部分，或者寫成標準操作規(guī)程(SOP。還要說明限度，頻次，及一旦出現(xiàn)了超出限度，所要采取的措施。6.3.11 如果驗證批是要銷售的話，則其生產(chǎn)的條件要完全符合GMP 和制劑上市許可(如果可行的話要求。在制劑上市許可中會標明所用的車間，該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產(chǎn)。如果合適的話，這些批次在放行之前需經(jīng)過有資格人員的正式確認。6.4 同步驗證6.4.1 在有些情況下，在開始日常生產(chǎn)之前，不能完成驗證項目。在這些情況下，是會事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉讓給第三方合同生產(chǎn)者/裝配者。6.4.2 此外，有很多情況下，在正常生產(chǎn)中對工藝進行驗證也是合適的。這些情況有，比如說，先前已驗證制劑的劑量發(fā)生了改變，片劑形狀發(fā)生了改變。6.4.3 在這些情況下，重要的是所用的車間和設備在這之前要已經(jīng)驗證過，且要由有足夠權威的人員給出進行同步驗證的決定。6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性驗證的要求是一樣的，在方案中需指明過程控制檢測項目和最終產(chǎn)品的檢測項目。在產(chǎn)品銷售之前，完整的方案和報告需審閱并批準。6.5 回顧性驗證6.5.1 在許多公司，日常生產(chǎn)的很多工藝都沒有進行過正式的備有證明文件的工藝驗證。6.5.2 對這些工藝進行驗證是可能的，通過歷史資料提供必要的書