SLE與妊娠待講課

1、患者女性，35歲?；枷到y(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡腎炎（LN ）、高血壓8年，外院曾予 大劑量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療病情好轉(zhuǎn)，近1年余長期服用潑尼松（15 mg/d ）。既往流產(chǎn)3次，分別為孕4周余、孕34周余和孕19周余，外院行胎盤病理檢查示胎 盤灶性梗死。本次妊娠，于孕15周+1天在我院首次就診，自述尿中泡沫多，余無不適。血壓140/100 mmHg。查尿蛋白（+），24小時尿蛋白定量1.61 g ;血常規(guī)、肝腎功能、補體、抗雙鏈DNA （ dsDNA ）抗體正常；抗核抗體（ANA）1:320陽性（斑點型），抗 SSA 抗體陽性，抗心磷脂抗體和抗B 2糖蛋白I抗體陽性。診為“SLE、LN、

2、抗磷脂抗體綜合征”。 鑒于患者病情控制較差，繼續(xù)妊娠風(fēng)險大，建議中止妊娠，積極治療。充分交代病情后，患者及家屬仍堅持要求繼續(xù)妊娠。遂調(diào)整治療方案為：潑尼松40 mg/d 共4周后緩慢減量、羥氯喹400 mg/d 、人免疫球蛋白每月1次靜脈注射20 g、阿司匹林聯(lián)合低分子量肝素， 以及積極降壓治療。每月隨診1次，定期評估病情活動性，并同時進行定期產(chǎn)科隨診。患者病情穩(wěn)定，監(jiān)測尿蛋白（+ ）（+ ），胎兒發(fā)育稍遲緩。孕28周+4天時，患者出現(xiàn)尿蛋白（+ ）, 24小時尿蛋白定量3 g，無浮腫等不適癥狀；補體水平下降，余化驗檢查大致正常?？紤]LN病情活動，繼續(xù)妊娠風(fēng)險極大。與產(chǎn)科、兒科等協(xié)商后，于29

3、周+1天行剖腹產(chǎn)，活產(chǎn)1男嬰送入新生兒重癥監(jiān)護室（ICU ）。產(chǎn)后，患者繼續(xù)阿司匹林聯(lián)合低分子量肝素治療2周，然后長期服用阿司匹林。采用人工哺乳，加大潑尼松用量至60 mg/d 共4周后逐漸減量，聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈注射治療。產(chǎn)后半年隨訪，患者無明顯不適癥狀，24小時尿蛋白定量降至 0.53 g。其子在新生兒ICU住院7周，生長發(fā)育良好。由上述病例可以看出，狼瘡患者妊娠過程中常面臨疾病活動、流產(chǎn)或早產(chǎn)等各種風(fēng)險，而為控制各種異常所需藥物的甄選亦應(yīng)十分謹慎。為助廣大醫(yī)師看護此類患者順利完成妊娠與分娩，本報特邀北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科及婦產(chǎn)科專家聯(lián)合，從避孕到分娩闡述狼瘡患者妊娠的5個常見問題。問題一處

4、于疾病活動期的狼瘡女性患者如何避孕？避孕套最安全 避孕套是狼瘡患者首選避孕工具，無論男用還是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。慎重使用口服避孕藥 有文獻報告，口服避孕藥可增加狼瘡患病風(fēng)險并可導(dǎo)致狼瘡患者疾病（尤其是LN ）活動的發(fā)生。此外，狼瘡患者（尤其是抗磷脂抗體陽性者，約50%的狼瘡患者該抗體陽性） 血栓栓塞性疾病發(fā)生率較高， 而含雌激素的口服避孕藥可使血栓栓塞性 疾病的發(fā)生率升高。故狼瘡患者應(yīng)謹慎使用口服避孕藥。狼瘡多發(fā)生于青春期和育齡期女性，故推測性激素可能在狼瘡發(fā)病過程中起重要作用。美國一項全國性研究（SELENA ）評估了雌激素在狼瘡患者中的安全性。183例病情穩(wěn)定的絕經(jīng)前狼瘡患者

5、（抗心磷脂抗體陽性或狼瘡抗凝物滴度中度升高者除外）被隨機分為口服含低劑量雌激素的口服避孕藥組與安慰劑組，共計1年。結(jié)果顯示，口服避孕藥組患者的狼瘡活動或嚴重狼瘡活動并未增加，而安慰劑組卻有更多的 LN活動。但SELENA的試驗結(jié)果并不意味著所有狼瘡女性均可使用口服避孕藥。對于病情不穩(wěn)定、處于抗磷脂抗體所致高凝狀態(tài)、伴腎病綜合征或既往有血栓形成史的女性，應(yīng)禁用口服避孕藥。單一孕激素避孕應(yīng)預(yù)防骨質(zhì)疏松在禁用口服避孕藥的幾十年中，婦產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)師對此類患者嘗試應(yīng)用了單一孕激素避孕的方法并積累了一定經(jīng)驗。鼠模型研究顯示，孕激素對狼瘡活動無不良影響。但由于有突破性出血的問題，女性對口服黃體酮的接受

6、程度較差。Depo-progesterone是一種長效孕酮，使用簡便（每 3個月注射1次），但長期使用具有增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，美國食品與藥物管理局（FDA ）建議使用該藥不應(yīng)超過2年。當(dāng)狼瘡患者使用 depo-progesterone超過2年后，則每年應(yīng)進行骨密度檢查以監(jiān)測是否有骨量減少，并應(yīng)補充維生素D和鈣劑。宮內(nèi)節(jié)育器的應(yīng)用經(jīng)驗較少由于老一代宮內(nèi)節(jié)育器（IUD ）可增加感染風(fēng)險，故狼瘡患者使用IUD的經(jīng)驗有限。對于僅有一個性伴侶且除小劑量潑尼松外沒有使用其他免疫抑制劑的狼瘡女性，可使用新一代IUD。但有報告顯示，在放置 IUD后，患者可出現(xiàn)嚴重狼瘡活動，且在取出IUD前疾病持續(xù)活動不緩解。

7、問題二何時是狼瘡患者的最佳妊娠時機？問題三狼瘡患者妊娠期間及哺乳期可使用哪些藥物？多數(shù)狼瘡患者需要長期服用激素甚至免疫抑制劑以維持病情緩解，妊娠期間常有病情活動，并且停用藥物可能加重病情活動。部分藥物有明確致畸作用， 禁用于妊娠；部分藥物有潛在致畸作用，須權(quán)衡母體和胎兒的風(fēng)險和獲益；許多藥物沒有明確致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期間，狼瘡患者 應(yīng)使用相對安全的藥物，以免造成胎兒畸形。非類固醇類抗炎藥 動物試驗表明，非類固醇類抗炎藥可導(dǎo)致膈疝、室間隔缺損等胎兒 發(fā)育異常發(fā)生率升高。一項臨床研究提示，妊娠頭3個月應(yīng)用阿司匹林和其他水楊酸類藥物可增加膈裂發(fā)生率，但更大規(guī)模的臨床研究未得出相同結(jié)

8、論。美國與歐洲等國進行的數(shù)項、總計10萬例研究對象的試驗表明，妊娠早期應(yīng)用阿司匹林（劑量非特異性）和非選擇性環(huán) 氧合酶（COX）抑制劑不增加胎兒先天畸形發(fā)生率。因此，在妊娠早、中期可繼續(xù)使用非 選擇性COX抑制劑。臨床研究表明（研究對象超過 1萬例），在妊娠中后期服用 6080 mg/d 阿司匹林對 胎兒腎功能、凝血功能、肺動脈、動脈導(dǎo)管均無任何影響。但選擇性COX抑制劑的安全性則缺乏有力的數(shù)據(jù)支持，妊娠期間應(yīng)盡量避免使用。糖皮質(zhì)激素 在各種劑型的激素中，潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍在胎盤內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)，僅有不到 10%的活性藥物進入胎兒血循環(huán)，理論上不足以產(chǎn)生不良反應(yīng)；倍他米松和地塞米

9、松不易被胎盤代謝， 可能干擾胎兒生長和腦發(fā)育。 臨床研究表明，妊娠早期 使用氫化可的松或潑尼松者子代唇裂發(fā)生率增加（自0.1%升至0.3%0.4% ），但總發(fā)病率很低?？傮w認為，糖皮質(zhì)激素并不具有致畸作用。當(dāng)激素用量超過潑尼松 10 mg/d 時，可能增加先兆子癇、妊高癥、妊娠糖尿病、感染 和胎膜早破發(fā)生率。激素對胎兒宮內(nèi)發(fā)育的影響仍存爭議，大劑量激素可能導(dǎo)致新生兒白內(nèi)障和腎上腺抑制，因此妊娠期間應(yīng)盡可能維持最小劑量。長期使用激素的患者分娩時推薦使用應(yīng)激劑量氫化可的松。氯喹和羥氯喹 動物試驗顯示，大劑量（2501500 mg/kg ）氯喹對胎兒有毒性。臨床 研究（共計數(shù)百例研究對象）表明，妊娠

10、早期每日應(yīng)用 250 mg氯喹或200400 mg羥氯喹治療并不增加先天畸形發(fā)生率，但更高劑量則存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期間使用羥氯喹可降低狼瘡病情活動風(fēng)險。環(huán)磷酰胺妊娠期間使用各種劑量的環(huán)磷酰胺對人和各種試驗動物均有明顯致畸作用 （川級），因此妊娠期禁用該藥。妊娠早期用藥會導(dǎo)致腦、顏面結(jié)構(gòu)、肢體、內(nèi)臟器官的廣 泛畸形，中晚期用藥則可引起胎兒生長受限、造血抑制和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產(chǎn)發(fā)生率，停藥3個月后可妊娠。甲氨蝶呤和來氟米特 兩者干擾葉酸代謝，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育，禁用于妊娠 期。甲氨蝶呤停藥 3個月以上可妊娠；因存在腸肝循環(huán)，來氟米特的排泄期長達

11、2年，服用考來烯胺可縮短至 6個月。硫唑嘌呤 動物試驗表明，413倍治療量的硫唑嘌呤可導(dǎo)致胎兒骨骼缺陷和多種畸形； 但臨床研究顯示，硫唑嘌呤并不會引起胎兒先天畸形增加和兒童期免疫功能異常。研究示，當(dāng)硫唑嘌呤使用劑量超過2 mg/ （ kg d ）時，胎兒可出現(xiàn)一過性無癥狀染色體異常、一過性淋巴細胞減少及嚴重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可應(yīng)用硫唑嘌呤，但不應(yīng)超過上述劑量（n級）。嗎替麥考酚酯 非對照的臨床分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者流產(chǎn)率達26.3%，活產(chǎn)胎兒中先天畸形率高達 47.6%，故禁用于妊娠女性（川級）。妊娠前應(yīng)停藥至 少6周（W級）。環(huán)孢素 動物試驗表明，環(huán)孢素10 m

12、g/ （kg ）的劑量對胎兒無影響， 而25100 mg/ （kg d ）則可能出現(xiàn)胚胎毒性。在臨床試驗中，環(huán)孢素治療組胎兒先天畸形、早產(chǎn)和低體重發(fā)生率與普通人群無差異； 但在出生后112年，16%的兒童會出現(xiàn)早熟和智力發(fā)育遲緩。因此，推薦在妊娠期間維 持使用環(huán)孢素A的最低有效劑量（I級）。生物制劑 動物試驗未發(fā)現(xiàn)生物制劑具有胚胎毒性或致畸性，但目前有關(guān)抗腫瘤壞死因 子拮抗劑和抗CD20抗體等生物制劑在妊娠期使用安全性的數(shù)據(jù)仍缺乏，因此推薦妊娠前 停用此類藥物。哺乳期用藥激素在乳汁中分泌量極少，哺乳期間使用中等量激素是安全的（H級）。如果用量大于40 mg/d ，則推薦服藥4小時后再哺乳。目前

13、尚缺乏地塞米松和倍他米松相 關(guān)研究數(shù)據(jù)。多數(shù)非類固醇類抗炎藥、氯喹和羥氯喹在乳汁內(nèi)的含量很少， 哺乳期用藥未發(fā)現(xiàn)明確不 良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺可經(jīng)乳汁分泌， 有報告提示其可抑制嬰兒造血功能， 因此不推薦哺乳期使 用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢素在哺乳期的安全性未達成共識。來氟米特、嗎替麥考酚酯及新型生物制劑在哺乳期用藥的影響尚不明確。問題四狼瘡患者妊娠期間常見并發(fā)癥有哪些？妊娠期間，患者容易出現(xiàn)狼瘡復(fù)發(fā)，且難以與妊高癥，溶血、肝酶升高及血小板減少（HELLP ）綜合征相鑒別，需要臨床醫(yī)師認真對待?？刂迫焉锲诟哐獕?因妊娠停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB ）及妊娠水鈉

14、潴留的緣故，妊娠后期易出現(xiàn)高血壓。鑒于胎盤供血問題，妊娠患 者的血壓控制目標(biāo)可放寬至 140/90 mmHg 以下。襻利尿劑可以降低血管灌注而影響胎盤供血，應(yīng)避免使用，但可以應(yīng)用噻嗪類利尿劑?？紤]到妊娠安全性，常選擇非內(nèi)科常規(guī)降壓藥物作為妊娠期降壓用藥，如拉貝洛爾、肼苯噠嗪和甲基多巴等。監(jiān)測妊娠期狼瘡腎炎 LN可以和先兆子癇并存， 先兆子癇的終極處理為中止妊娠，重癥LN患者的最佳處理亦為中止妊娠，延遲手術(shù)可能會造成嚴重的后果。妊娠期LN復(fù)發(fā)可表現(xiàn)為活動性尿沉渣（腎源性紅細胞和管型）和尿蛋白陽性，尤其需要特別重視妊娠早中期出現(xiàn)的尿檢異常，妊高癥的尿檢異常多在妊娠中后期出現(xiàn)。LN復(fù)發(fā)常伴補體C3和

15、C4降低，但作為炎性反應(yīng)物，在正常妊娠和先兆子癇時，C3和C4是升高的。狼瘡合并APS伴有APS的狼瘡患者妊娠時， 應(yīng)在妊娠早期應(yīng)用小劑量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史， 如流產(chǎn)、先兆子癇或有證據(jù)顯示胎盤供血不足，則需要應(yīng)用低分子量肝素（2030單位，每日兩次）和小劑量阿司匹林。在分娩前將低分子量肝素轉(zhuǎn)換為普通肝素，在分娩時或剖腹產(chǎn)前8小時停用肝素，避免出血。普通肝素通過阻斷補體激活而具有一定的抗炎作用。靜脈應(yīng)用丙種球蛋白可能具有一定療效，可反復(fù)應(yīng)用，但兩次應(yīng)用間隔須在1個月以上。此類患者產(chǎn)后處于高凝狀態(tài)，因此在產(chǎn)后6周內(nèi)建議進行預(yù)防性肝素治療。許多狼瘡患者在妊娠期間發(fā)病或病情加重，但有關(guān)妊

16、娠期間狼瘡活動是否更加常見的研究結(jié)果并不一致。新觀點認為，妊娠期間狼瘡活動可能與妊娠前停止所有治療有關(guān)。LN活動是妊娠禁忌證 SLE可累及全身各重要器官， 最常見的是LN。LN活動對母嬰均 有不良影響，是妊娠禁忌證，因此通常推薦在LN緩解超過6個月后開始妊娠，以避免腎炎 惡化及流產(chǎn)或死產(chǎn)風(fēng)險。妊娠期間應(yīng)密切監(jiān)測LN是否活動?？筊o、La抗體可致新生兒狼瘡綜合征 狼瘡患者的抗 Ro和（或）抗La抗體常陽性， 在妊娠16周后可通過胎盤傳遞給胎兒，出現(xiàn)母嬰傳播。胎兒出生后可發(fā)生新生兒狼瘡綜合 征，表現(xiàn)為一過性狼瘡樣皮疹、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、血細胞減少、肝功異常等。嚴重并發(fā) 癥為先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（C

17、HB ），死亡率高達20%，存活者多需要置入永久性心臟起搏器。胎兒出生后6個月內(nèi)母體來源的自身抗體完全降解，病情隨之緩解，然而3度房室傳導(dǎo)阻滯不可逆轉(zhuǎn)。狼瘡患者產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率高狼瘡患者妊娠時高血壓發(fā)生率高達25%，常導(dǎo)致先兆子癇、宮內(nèi)發(fā)育遲滯（IUGR ）等產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率增高。部分狼瘡患者合并抗磷脂抗體綜合 征（APS），表現(xiàn)為血栓、習(xí)慣性流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和早產(chǎn)。因此，狼瘡患者計劃妊娠前須慎重考慮，最佳條件為：無重要臟器受累、病情穩(wěn)定至少半年以上、潑尼松用量小于 10 mg/d 、停用各種妊娠期間禁用的免疫抑制劑半年以上、腎 功能正常、尿蛋白陰性（24h尿蛋白小于0.5 g ）、抗磷脂抗

18、體轉(zhuǎn)陰 3個月以上。狼瘡患者計劃妊娠前需要與風(fēng)濕科醫(yī)師充分溝通，在妊娠前，應(yīng)完善體格檢查、血壓測定，以及血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、尿沉渣、24小時尿蛋白定量、 補體水平、抗核抗體包 括抗dsDNA抗體和抗可提取性核抗原（ENA ）抗體、抗磷脂抗體等實驗室檢查。問題五狼瘡患者妊娠丟失或早產(chǎn)的風(fēng)險如何，分娩方式及分娩過程有無特殊要求？妊娠早期狼瘡活動致妊娠丟失增加妊娠丟失包括流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)和死產(chǎn)?？傮w而言，約有20%的狼瘡妊娠會發(fā)生流產(chǎn)和死產(chǎn)。流產(chǎn)是指妊娠28周前妊娠物的丟失，而妊娠 28周后胎兒宮內(nèi)死亡稱為胎死宮內(nèi)。有研究報告，狼瘡患者在妊娠20周后的流產(chǎn)風(fēng)險增加。妊娠丟失的兩個最重要的因素是狼瘡活動度增加和APS。希臘一項研究顯示，8例嚴重狼瘡活動患者中有6例（75% ）發(fā)生了胎兒丟失，而無狼瘡活動者丟失率為14%，非狼瘡妊娠者丟失率僅為5%。美國約翰斯霍普金斯（Joh ns Hopki ns ）狼瘡研究中心報告， 狼瘡活動度增加并不影響流產(chǎn)率， 但可使死產(chǎn)率升 高3倍。狼瘡活動發(fā)生的時間影響妊娠丟失率，其中妊娠早期的狼瘡活動所致危險最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血癥和高血壓分別是妊娠丟失的獨立危險