何首烏及其制劑導(dǎo)致藥物性肝損傷的臨床分析

1、何首烏及其制劑導(dǎo)致藥物性肝損傷的臨床分析朱云1劉樹(shù)紅2王伽伯3宋海波4李永綱1何婷婷1馬驍3王仲霞1王麗蘋(píng)1周坤1白云峰1鄒正升5肖小河1,3摘要目的分析何首烏肝毒性的客觀真實(shí)性與何首烏及其制劑導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI的臨床特征。方法回顧性分析2009年1月2014年1月解放軍第三二醫(yī)院收治的158例發(fā)病前有何首烏及其制劑應(yīng)用史DILI患者的臨床特征及治療預(yù)后等臨床資料。結(jié)果158例發(fā)病前有何首烏及其制劑應(yīng)用史的DILI患者中,92例(58.2%與西藥或不含何首烏中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用,66例(41.8%僅應(yīng)用何首烏及其制劑。在66例僅應(yīng)用何首烏

2、及其制劑導(dǎo)致DILI患者中,51例(77.3%為何首烏復(fù)方,15例(22.7%為單味何首烏;4例(6.1%為生首烏及其制劑,62例(93.9%為制首烏及其制劑; 61例(92.4%臨床分型為肝細(xì)胞損傷型,1例(1.5%為膽汁淤積型,4例為混合型(6.1%。32例(48.5%行肝臟穿刺組織病理學(xué)檢查,可見(jiàn)肝細(xì)胞變性壞死、纖維組織增生、含吞噬色素顆粒Kupffer細(xì)胞和大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理表現(xiàn);4例患者進(jìn)展為肝功能衰竭,4例肝硬化,1例死亡。結(jié)論何首烏及其制劑可導(dǎo)致DILI,但何首烏肝毒性的臨床診斷仍需謹(jǐn)慎。關(guān)鍵詞何首烏;肝毒性;臨床特征;病理表現(xiàn)Clinical Analysis of D

3、rug-induced Liver Injury Caused by Polygonum multiflorum and Its Preparations ZHU Yun1,LIU Shu-hong2,WANG Jia-bo3,SONG Hai-bo4,LI Yong-gang1,HE Ting-ting1,MA Xiao3,WANG Zhong-xia1,WANG Li-ping1,ZHOU Kun1,BAI Yun-feng1,ZOU Zheng-sheng5,and XIAO Xiao-he1,31Integra-tive Medicine Center for Liver Diseas

4、es Diagnosis and Treatment,302Military Hospital,Beijing(100039;2Department of Pathology,302Military Hospital,Beijing(100039;3China Military Institute of Chinese Medicine,302Military Hospital, Beijing(100039;4Center for Drugeevaluation,China Food and Drug Administration,Beijing(100045;5Diagnosis and

5、Treatment Center for Non-infectious Liver Diseases,302Military Hospital,Beijing(100039ABSTACT Objective To analyze hepatotoxicity of Polygonum multiflorum and clinical characteristics of drug-in-duced liver injury(DILIcaused by Polygonum multiflorum and its preparationsMethods A retrospective study

6、was per-formed in158patients treated at302Military Hospital between January2009and January2014All of them had used Po-lygonum multiflorum and its preparations before the onset of DILI,and their clinical characteristics and prognoses were ana-lyzedesults Of the158DILI patients who used Polygonum mult

7、iflorum or its preparations,92(58.2%combined with Western medicine or Chinese herbal preparations without Polygonum multiflorum;66patients(41.8%used Polygonum multiflorum and its preparations aloneIn66DILI patients induced by Polygonum multiflorum or its preparations alone,51 cases(77.3%were induced

8、 by Polygonum multiflorum compounds and22.7%by single Polygonum multiflorum;4cases (6.1%were caused by crude Polygonum multiflorum and62(93.9%by processed Polygonum multiflorum and its prep-arationsClinical injury patterns were hepatocellular92.4%(61cases,cholestatic1.5%(1case,and mixed6.1%基金項(xiàng)目:國(guó)家“十

9、二五”科技重大專項(xiàng)(No2012ZX10005010002002;國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)課題(No2015ZX09501004001008作者單位:1解放軍第三二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心(北京100039;2解放軍第三二醫(yī)院病理科(北京100039;3解放軍第三二醫(yī)院全軍中醫(yī)藥研究所(北京100039;4國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心(北京100045;5解放軍第三二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心(北京100039通訊作者:肖小河,Tel:01066933322,E-mail:pharmacy302126comDOI:10.7661/CJIM.2015.12.1442(

10、4casesPathological examination was performed by liver biopsy in32cases(48.15%,manifested as hepatocellular de-generation and necrosis,fibroplasia,Kupffer cells with pigment granule,and a large number of eosinophil infiltration,were observedFour patients were developed into liver failure,4into cirrho

11、sis,and1diedConclusion Polygonum multiflorum and its preparations could induce DILI,but clinical diagnosis of Polygonum multiflorum induced hepatotoxicity should be cau-tiousKEYWODS Polygonum multiflorum;hapatotoxicity;clinical characteristics;pathological manifestation何首烏(Polygonum multiflorum始載于宋代

12、開(kāi)寶本草,具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨等功效,自古廣泛應(yīng)用于臨床,中醫(yī)藥古籍極少記載其毒性。但近年逐漸增多的何首烏及其制劑肝毒性的報(bào)道1,使公眾開(kāi)始質(zhì)疑何首烏的安全性,并對(duì)中藥安全低毒的傳統(tǒng)認(rèn)知發(fā)起了挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析2009年1月2014年1月解放軍第三二醫(yī)院收治的何首烏及其制劑導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI患者的臨床資料,了解何首烏肝毒性的客觀真實(shí)性,以期指導(dǎo)何首烏及其制劑的臨床合理用藥。資料與方法1診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology,ACG推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)2:

13、(1肝功能異常前有可疑損肝藥物的應(yīng)用史;(2排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因,如遺傳、代謝、病毒、酒精、免疫等。DILI分型標(biāo)準(zhǔn)3:(1肝細(xì)胞損傷型:(發(fā)病時(shí)ALT/正常值上限/(發(fā)病時(shí)ALP/正常值上限5;(2膽汁淤積型:2;(3混合型:2 5。肝功能衰竭(簡(jiǎn)稱肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)4:凝血功能障礙,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(IN1.5,并發(fā)肝性腦病,既往無(wú)慢性肝病基礎(chǔ);病程26周以內(nèi)。慢性DILI診斷參照ACG標(biāo)準(zhǔn)2:肝功能異常時(shí)間持續(xù)6個(gè)月以上。2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):診斷為DILI且發(fā)病前應(yīng)用何首烏及其制劑的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):診斷為DILI但與西藥或不含何首烏中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用的患者。3一般資料158例均為200

14、9年1月2014年1月入住解放軍第三二醫(yī)院診斷為DILI且有何首烏及其制劑應(yīng)用史的患者,其中92例與西藥或不含何首烏中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用,這類患者由于很難區(qū)分何首烏及其制劑或聯(lián)合應(yīng)用藥物導(dǎo)致肝損傷而予以除外。在66例何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI患者中,51例(77.3%由何首烏復(fù)方導(dǎo)致,15例(22.7%由單味何首烏導(dǎo)致。4觀察指標(biāo)采用回顧性調(diào)查研究方法,收集整理患者性別、年齡、過(guò)敏史、飲酒史、再次發(fā)病、用藥史、臨床癥狀、生化指標(biāo)、肝組織病理表現(xiàn)及預(yù)后等臨床資料。對(duì)所有發(fā)病前應(yīng)用何首烏及其制劑的DILI患者進(jìn)行DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)表(theoussel Uclaf Causality Assessm

15、ent Method,UCAM評(píng)分5。其中在UCAM 評(píng)分系統(tǒng)“藥物肝毒性已知情況”方面,中成藥在說(shuō)明書(shū)中已注明肝毒性計(jì)2分,曾有肝毒性報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明計(jì)1分,無(wú)肝毒性相關(guān)報(bào)道計(jì)0分;由于何首烏在中國(guó)藥典(2010年版未記載“有毒”但有肝毒性相關(guān)報(bào)道,將含何首烏的中藥湯劑、粉劑、藥酒計(jì)1分。UCAM評(píng)分將肝損傷與某種可疑損肝藥物的關(guān)系分為“高度相關(guān)”、“很可能相關(guān)”、“可能相關(guān)”、“可能無(wú)關(guān)”、“排除”。5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,數(shù)據(jù)資料以xs、中位數(shù)(M、第25、75百分位數(shù)(P25,P75及率表示。組間比較采用單因素方差分析。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果

16、1導(dǎo)致DILI的何首烏及其制劑的使用及與中藥配伍情況(圖1、2,表1何首烏制劑的使用目的見(jiàn)圖1,66例導(dǎo)致DILI患者應(yīng)用何首烏及其制劑分類見(jiàn)表1,其中中成藥31例(47.0%,中藥湯劑24例(36.4% ,注:*包括過(guò)敏性哮喘、便秘、心悸、月經(jīng)不調(diào)、蕁麻疹各1例圖1導(dǎo)致DILI的何首烏及其制劑的使用目的 圖2何首烏復(fù)方中導(dǎo)致DILI中的何首烏常見(jiàn)配伍中藥中藥粉劑7例(10.6%,中藥藥酒4例(6.0%;生首烏及其制劑導(dǎo)致DILI4例(6.1%,制首烏及其制劑導(dǎo)致DILI62例(93.9%。何首烏復(fù)方中導(dǎo)致DILI中的何首烏常見(jiàn)配伍中藥見(jiàn)圖2。導(dǎo)致DILI何首烏復(fù)方中,何首烏常與當(dāng)歸、枸杞子、

17、熟地、菟絲子等中藥配伍。31例患者服用的中成藥中,按說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量使用27例,超劑量使用2例(養(yǎng)血生發(fā)膠囊、活力蘇口服液,2例同時(shí)服用2種含何首烏中成藥(七寶美髯丸和斑禿丸、七寶美髯丸和天麻首烏片。中藥湯劑、粉劑及藥酒中,僅5例明確記載何首烏用量,分別為中藥湯劑中生何首烏15g/d、制首烏30g/d,中藥藥酒中生首烏10g/d,中藥粉劑中制首烏15、100g/d。2何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI患者的臨床特征及預(yù)后(表215例單味何首烏導(dǎo)致DILI患者臨床特征見(jiàn)表2,其中生首烏導(dǎo)致DILI2例。66例何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI患者中,年齡8 63歲,55歲僅6例(9.1%。何首烏用藥時(shí)間為1天 1

18、年;僅1例死亡,由含制首烏中藥湯劑服用2周所致,死亡原因?yàn)楦腥拘孕菘?4例藥物性肝衰竭由延壽片(2例和含制首烏中藥湯劑(2例導(dǎo)致,其中治愈3例,死亡1例;11例慢性DILI患者,分別由養(yǎng)血生發(fā)膠囊(2例、延壽片(2例、心元膠囊(1例、中藥湯劑(3例和中藥粉劑(3例所致。3何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI的病理特征66例何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI患者中,32例(48.5%行肝臟穿刺組織病理學(xué)檢查。肝組織病理表現(xiàn)包括:肝細(xì)胞水樣變性(71.9%、氣球樣變(31.3%、脂肪變性(31.3%、點(diǎn)灶狀壞死(96.9%、融合壞死(25.0%、大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(93.8%、輕/中度界面炎(71.9%、纖維組織增生(

19、75.0%、纖維間隔形成(46.9%、肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽(15.6%。此表166例導(dǎo)致DILI患者應(yīng)用何首烏及其制劑分類制劑分類例數(shù)具體藥名及組成中成藥31養(yǎng)血生發(fā)膠囊(10例、延壽片(4例、精烏膠囊(2例、益腎烏發(fā)口服液(2例、七寶美髯丸(2例、七寶美髯丸加斑禿丸、七寶美髯丸加天麻首烏片、活力蘇口服液、復(fù)方蓯蓉膠囊、更年安片、黃金贊育膠囊、回春如意膠囊、坤寶丸、三白烏黑丸、心元膠囊、制首烏顆粒(各1例中藥湯劑24生首烏配伍其他中藥(如生地、當(dāng)歸、黨參、生白術(shù)、木香等,2例、制首烏配伍其他中藥(如當(dāng)歸、茯苓、熟地、枸杞子、三七等,11例、單味生首烏湯劑(1例、單味制首烏湯劑(10例中藥粉劑

20、7制首烏配伍其他中藥(丹參、決明子、山楂、黑芝麻等,6例、制首烏粉(1例中藥藥酒4制首烏配伍其他中藥(杜仲、紅花等,2例、生首烏藥酒、制首烏藥酒(各1例表215例單味何首烏導(dǎo)致DILI患者的臨床特征及預(yù)后編號(hào)性別年齡(歲過(guò)敏史致病藥物劑量再次發(fā)病用藥時(shí)間(天臨床分型預(yù)后1男38無(wú)制首烏顆粒28g/d否30肝細(xì)胞損傷型治愈2男41無(wú)制首烏粉15g/d否90肝細(xì)胞損傷型治愈3男22無(wú)制首烏藥酒不詳否20肝細(xì)胞損傷型治愈4男33無(wú)生首烏藥酒10g/日否60肝細(xì)胞損傷型治愈5男49無(wú)生首烏湯劑不詳否90肝細(xì)胞損傷型治愈6女32無(wú)制首烏湯劑不詳否21肝細(xì)胞損傷型治愈7女48無(wú)制首烏湯劑30g/d否30肝

21、細(xì)胞損傷型治愈8女39無(wú)制首烏湯劑不詳是1肝細(xì)胞損傷型無(wú)效出院9男33有制首烏湯劑不詳否30肝細(xì)胞損傷型治愈10男38無(wú)制首烏湯劑不詳否90肝細(xì)胞損傷型治愈11女42無(wú)制首烏湯劑不詳否90肝細(xì)胞損傷型治愈12男45無(wú)制首烏湯劑不詳否90肝細(xì)胞損傷型治愈13女48無(wú)制首烏湯劑不詳否180肝細(xì)胞損傷型治愈14女48無(wú)制首烏湯劑不詳否30肝細(xì)胞損傷型治愈15女36無(wú)制首烏湯劑不詳否120肝細(xì)胞損傷型治愈表3何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI患者的臨床特征及其預(yù)后臨床特征總病例(66例單味何首烏(15例何首烏復(fù)方(51例女性例(%35(5307(46728(549年齡(歲,xs39123983814過(guò)敏史例(

22、%6(911(675(98飲酒史*例(%18(2736(40012(235再次發(fā)病例(%10(1521(679(176用藥時(shí)間(例(%,M(P25,P7535(20,9030(21,9040(20,605天2(301(671(195天 1個(gè)月31(4707(46724(4711個(gè)月 3個(gè)月23(3485(33318(3533個(gè)月 6個(gè)月8(1222(1336(1186個(gè)月2(3002(39 ALT下降50%的時(shí)間例(%,M(P25,P757(5,95(4,77(5,108天49(74312(80037(7259 30天16(2423(20013(25530天1(1501(20臨床癥狀例(%乏力

23、63(95514(93349(961消化道癥狀58(87913(86745(882黃疸56(84814(93342(824發(fā)熱4(6104(78皮疹2(3002(39無(wú)臨床癥狀體征3(451(672(39生化指標(biāo)(xs發(fā)病時(shí)ALT(U/L112964114204781044661發(fā)病時(shí)ALP(U/L167801564517188 ALT峰值(U/L118660514204781113625 ALP峰值(U/L177881584518397 TBIL峰值(mol/L196715671891103919891699 PT峰值(s133511191113757 IN峰值120312011204嗜酸性

24、粒細(xì)胞絕對(duì)值峰值(109/L020202020202嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值異常升高(05109/L例(%4(611(673(59臨床分型例(%肝細(xì)胞損傷型61(92415(100046(902膽汁淤積型1(1501(20混合型4(6104(78預(yù)后例(%肝衰竭4(6104(78肝硬化4(6104(78治愈53(80314(93339(765慢性藥物性肝損傷11(167011(216無(wú)效出院1(151(670死亡1(1501(20注:*既往飲酒但肝損傷發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)無(wú)飲酒外,還可見(jiàn)含吞噬色素顆粒Kupffer細(xì)胞(53.1%、大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(43.8%、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣排列(3.1%。圖3為1

25、例由于服用制首烏粉3個(gè)月(15g/d導(dǎo)致DILI患者的典型肝組織病理表現(xiàn)。4何首烏肝毒性的UCAM評(píng)分(表4由單味何首烏導(dǎo)致DILI的15例患者中,全部為“很可能相關(guān)”,但無(wú)1例為“高度相關(guān)”;51例由何首烏復(fù)方導(dǎo)致的DILI患者中有8例判為“高度相關(guān)”。 注:肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死,區(qū)域性水樣變性;竇周炎明顯,可見(jiàn)吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞;匯管區(qū)明顯擴(kuò)大,纖維組織增生,大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),輕度界面炎圖31例由于服用制首烏粉3個(gè)月(15g/d導(dǎo)致DILI患者的肝組織病理表現(xiàn)(HE染色,100表4何首烏肝毒性的UCAM評(píng)分項(xiàng)目單味何首烏(15例何首烏復(fù)方(51例UCAM評(píng)分(分,xs8171

26、高度相關(guān)(%00157很可能相關(guān)(%1000725可能相關(guān)(%00118可能無(wú)關(guān)(%0000排除(%0000討論由于DILI無(wú)特異性臨床和病理特征,以發(fā)病前有可疑損肝藥物用藥史并且排除其他肝損傷原因?yàn)樵\斷依據(jù)2,因此何首烏肝毒性的臨床診斷仍需謹(jǐn)慎。本研究158例發(fā)病前有何首烏及其制劑應(yīng)用史的DILI患者中,92例(58.2%同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用其他藥物,51例(32.3%由何首烏復(fù)方導(dǎo)致,僅15例(9.5%由單味何首烏導(dǎo)致。由于何首烏復(fù)方中可能存在何首烏與其他中藥的配伍增毒作用而不能完全將肝損傷直接歸因于何首烏。但由于目前何首烏肝毒性的社會(huì)關(guān)注度高,臨床醫(yī)師或患者本人容易主觀傾向于何首烏導(dǎo)致肝損傷,而

27、忽略聯(lián)合或配伍應(yīng)用的其他藥物,從而導(dǎo)致何首烏肝毒性臨床研究的偏倚發(fā)生。UCAM評(píng)分是目前廣泛應(yīng)用于DILI臨床診斷的評(píng)分系統(tǒng)6。本研究中無(wú)1例患者判為“排除”和“可能無(wú)關(guān)”。由單味何首烏導(dǎo)致DILI患者中,全部為“很可能相關(guān)”,但無(wú)1例為“高度相關(guān)”,51例何首烏復(fù)方導(dǎo)致的DILI患者中有8例判為“高度相關(guān)”,因此有待在UCAM評(píng)分系統(tǒng)上進(jìn)行改進(jìn)以制定適合何首烏等中藥特點(diǎn)的DILI診斷評(píng)分系統(tǒng)7。本草匯言中載何首烏“生用氣寒,性斂,有毒;制熟氣溫,無(wú)毒”?，F(xiàn)代研究證明,制首烏經(jīng)炮制后的肝毒性低于生首烏8。但本研究中制首烏及其制劑導(dǎo)致的DILI病例數(shù)明顯多于生首烏及其制劑,制首烏導(dǎo)致肝損傷的臨床

28、報(bào)道也較多9,其原因可能包括: (1劑量:中國(guó)藥典(2010年版規(guī)定生首烏劑量每日3 6g,制首烏每日6 12g。臨床報(bào)道導(dǎo)致肝損傷的制首烏最大劑量為100g/d1。實(shí)驗(yàn)研究表明,大鼠灌服3個(gè)月相當(dāng)于成人20、50、100、200倍劑量的制首烏后,大劑量組大鼠肝功能明顯異常,肝細(xì)胞腫脹,血竇炎性細(xì)胞浸潤(rùn)10。有較多患者在常規(guī)劑量下也出現(xiàn)肝損傷11,12,這可能與長(zhǎng)期用藥或特異體質(zhì)有關(guān)。(2炮制:研究證明,何首烏經(jīng)炮制后能降低生首烏的肝毒性13,但至今制首烏的炮制工藝標(biāo)準(zhǔn)尚未確立,實(shí)際臨床應(yīng)用的炮制品質(zhì)量也參差不齊14。目前制首烏肝毒性的臨床報(bào)道全部為回顧性研究,臨床醫(yī)師在診斷何首烏導(dǎo)致DILI

29、過(guò)程中,極少會(huì)向患者獲取其服用的制首烏樣品,更難明確導(dǎo)致肝損傷制首烏的炮制質(zhì)量,從而容易導(dǎo)致制首烏肝毒性研究的偏倚發(fā)生。(3配伍:目前何首烏配伍集中于減毒研究,已證明配伍茯苓能減少何首烏毒性15,卻較少見(jiàn)導(dǎo)致肝毒性增加的何首烏配伍研究的報(bào)道,僅有何首烏與萊菔子配伍可增加何首烏肝毒性的臨床報(bào)道16。本研究中導(dǎo)致DILI的何首烏復(fù)方中,何首烏常與當(dāng)歸、枸杞子、地黃、菟絲子、丹參配伍,這些配伍是否導(dǎo)致何首烏肝毒性的增加有待進(jìn)一步研究。(4特異體質(zhì):常規(guī)劑量的制首烏能導(dǎo)致肝臟損傷,提示何首烏肝毒性可能不存在顯著的量毒關(guān)系,而可能與特異體質(zhì)有關(guān)。有研究表明,何首烏肝毒性與遺傳性肝臟代謝酶缺陷、遺傳多態(tài)性

30、、免疫損傷有關(guān)17。本研究中,何首烏及其制劑導(dǎo)致的DILI患者平均年齡為(3912歲,男女比例各半,多因脫發(fā)、白發(fā)、保健等原因而服用何首烏及其制劑。肝損傷多發(fā)生于何首烏應(yīng)用后第1個(gè)月,大部分不超過(guò)3個(gè)月,且肝功能恢復(fù)快,ALT下降50%的時(shí)間多在1周以內(nèi)。何首烏及其制劑導(dǎo)致DILI以急性肝細(xì)胞損傷型為主,病理特征以肝細(xì)胞水樣變性、點(diǎn)灶狀壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、界面炎、纖維組織增生、大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等多見(jiàn),無(wú)1例出現(xiàn)橋接壞死、大塊壞死、重度界面炎,提示何首烏及其制劑導(dǎo)致的肝臟炎癥壞死程度可能較輕,恢復(fù)也較快。另外,約50%患者出現(xiàn)含吞噬色素顆粒Kupffer細(xì)胞,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大劑量何首烏導(dǎo)致肝損傷的

31、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志 2015 年 12 月第 35 卷第 12 期 CJITWM，December 2015 ，Vol 35 ，No. 12 ·1447 · 病理特征亦可見(jiàn) Kupffer 細(xì)胞增生活躍并含吞噬色素 顆粒， 而其他有關(guān)中藥和西藥導(dǎo)致 DILI 的病理特征文 18 20 ， 獻(xiàn)報(bào)道中極少見(jiàn)含吞噬色素顆粒 Kupffer 細(xì)胞 這是否為何首烏及其制劑導(dǎo)致 DILI 的特殊病理特征， Hepatology， causality in druginduced liver injury J 2008 ， 48 （ 4 ） ： 1175 1183 7 Teschke ，

32、Frenzel C，Schulze J，et al Herbal hepatotoxicity： challenges and pitfalls of causality assessment methodsJ World J Gastroenterol，2013 ，19 （ 19 ） ： 2864 2882 8 李奇， 國(guó)際中 趙奎君 何首烏的肝毒性研究進(jìn)展J 2012 ， 34 （ 8 ） ： 747 750 醫(yī)中藥雜志， 9 陳仕祥， 范平， 何維新， 等 何首烏致藥物性肝損傷患者 中 華 消 化 病 與 影 像 雜 志 （ 電 子 版） ， 臨床分析J 2012 ， 2 （ 4 ） ：

33、 266 268 10 胡錫琴， 耿增巖， 李巧蘭， 等 制何首烏不同劑量與大鼠 J 陜西中醫(yī)， 2007 ， 28 （ 10 ） ： 肝損傷程度的實(shí)驗(yàn)研究 1420 1421 11 劉茵， 胡 振 斌， 王 秀 峰 制 何 首 烏 免 煎 顆 粒 致 肝 損 害 1 例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí) J 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013 ， 23 （ 3 ） ： 176 177 12 曹明雪， J 劉淼， 吳榮榮， 等 制何首烏致肝損害 1 例 2011 ， 8 （ 8 ） ： 510 中國(guó)藥物警戒， 13 李衛(wèi)先， 張琦， 王國(guó)仁， 等 何首烏不同炮制品致肝損害 J 湖南中醫(yī)雜志， 2011 ， 27 （ 5

34、 ） ： 129 130 的研究 14 李林福， J 劉振麗， 宋志前， 等 何首烏炮制研究進(jìn)展 2007 ， 18 （ 30 ） ： 2377 2379 中國(guó)藥房， 15 林飛， 胡錫琴， 謝人明 何首烏配伍茯苓解毒機(jī)理的研 J 中藥藥理與臨床， 2010 ， 26 （ 5 ） ： 79 80 究 16 蔡新榮 萊菔子與何首烏、 熟地 配 伍 致 不 良 反 應(yīng) 1 例 J 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1996 ， 16 （ 10 ） ： 633 17 申國(guó)慶， 江麗， 龔春燕 何首烏致肝損害案例追溯分析 J 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010 ，10 與臨床監(jiān)控 （ 11 ） ： 1040 104

35、2 18 Kleiner DE，Chalasani NP，Lee WM，et al Hepatic histological findings in suspected druginduced liver injury： systematic evaluation and clinical associations J Hepatology， 2014， 59（ 2） ： 661 670 19 柳芳芳， 段學(xué)章， 臧紅， 等 中藥和西藥致急性藥物性肝 J 實(shí)用肝臟 損傷臨床和肝組織病理學(xué)特征對(duì)比分析 2013 ， 16 （ 4 ） ： 317 319 病雜志， 20 Navarro VJ， B

36、arnhart H，Bonkovsky HL，et al Liver injury from herbals and dietary supplements in the U S DrugInduced Liver Injury NetworkJ Hepatology，2014 ，60 （ 4 ） ： 1399 1408 （ 收稿： 2015 03 23 修回： 2015 09 18 ） 有待進(jìn)一步研究。 何首烏及其制劑導(dǎo)致 DILI 的預(yù)后 但也可導(dǎo)致肝衰竭、 慢性 DILI、 肝硬化， 甚 一般較好， 2例 至死亡。 其中 4 例服用含制首烏的延壽片患者， 發(fā)生肝衰竭， 另 2 例發(fā)展為慢性 DILI。 在何首烏 及 其 制 劑 的 臨 床 應(yīng) 用 中 ， 臨床醫(yī)師應(yīng) 注意何首烏劑量 、 炮制質(zhì)量 、 配伍以及特異體質(zhì)等問(wèn) 題，