執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華——中藥藥劑學(xué)第二章藥劑衛(wèi)生

1、執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華中藥藥劑學(xué)第二章 藥劑衛(wèi)生第一節(jié) 概述一、藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥劑被微生物污染，可能會(huì)發(fā)生變質(zhì)失效，危害患者的健康。因此，藥品必須有嚴(yán)格的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。2005年版中國藥典一部附錄，對(duì)不同給藥途徑的中藥制劑規(guī)定了微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。1致病菌（1)口服給藥制劑 不得檢出大腸埃希菌；含動(dòng)物組織（包括提取物)及動(dòng)物類原藥材粉的口服制劑（動(dòng)物角、王漿、蜂蜜、阿膠除外)還不得檢出沙門菌；含藥材原粉的制劑以及含淡豆豉、六神曲等發(fā)酵成分的制劑，大腸菌群還應(yīng)每1g小于100個(gè)，每1ml小于10個(gè)。（2)局部給藥制劑 不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌；眼部、直腸、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑還不得檢出大腸埃

2、希菌；陰道、尿道給藥制劑，還不得檢出梭菌。2細(xì)菌、霉菌、酵母菌（1)口服給藥制劑 不含藥材原粉制劑的細(xì)菌數(shù)每1g不得超過1000個(gè)，每1ml不得超過100個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)每1g或1ml不得超過100個(gè)；含藥材原粉制劑的細(xì)菌醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理數(shù)每1g不得超過10000個(gè)（丸劑1g不得超過30000個(gè))，每1ml不得超過500個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)每1g或1ml不得超過100個(gè)；含淡豆豉、六神曲等發(fā)酵成分制劑的細(xì)菌數(shù)每1g不得超過100000個(gè)，每1ml不得超過1000個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得超過500個(gè)，每1ml不得超過100個(gè)。（2)局部給藥 用于表皮或黏膜不完整的含藥材原粉的制劑：細(xì)菌數(shù)每

3、1g或10cm2不得超過1000個(gè)，每1ml不得超過100個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g、1ml或10cm2不得超過100個(gè)。用于表皮或黏膜完整的含藥材原粉的制劑：細(xì)菌數(shù)每1g或10cm2不得超過10000個(gè)，每1ml不得超過100個(gè)。眼部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)每1g或1ml不得超過10個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)不得檢出。陰道、尿道、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：細(xì)菌數(shù)每1g、1ml或10cm2不得超過100個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)每1g、1ml或10cm2應(yīng)不得超過10個(gè)。直腸給藥制劑：細(xì)菌數(shù)每1g不得超過1000個(gè)，每1ml不得超過100個(gè)；酵母茵數(shù)每1g或1ml不得超過100個(gè)。其他局部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)、霉菌和酵母

4、菌數(shù)每1g、1ml或10cm2均不得超過100個(gè)。3無菌制劑 制劑通則品種項(xiàng)下要求無菌的制劑及標(biāo)示無菌的制劑或用于手術(shù)、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌檢查法的規(guī)定。 4有兼用途徑的制劑 應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。5霉變、長螨者 以不合格論。6中藥提取物及輔料 參照相應(yīng)制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。二、藥劑可能被微生物污染的途徑藥劑在制備的各個(gè)環(huán)節(jié)中均可能被微生物污染，其主要途徑有：原藥材；藥用輔料；制藥設(shè)備、器械等；制藥環(huán)境空氣；操作人員；包裝材料。三、制藥環(huán)境的空氣凈化微生物多附于空氣中的塵埃上。進(jìn)入制藥凈化車間的空氣，經(jīng)凈化除塵就可有效地減少或避免微生物的污染。1空氣凈化技術(shù)與應(yīng)用（1)

5、層流型凈化技術(shù) 室內(nèi)凈化空氣的流向呈同向平流狀態(tài)，各流線間的塵埃不易互相擴(kuò)散，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃可隨層流迅速流出。保持室內(nèi)潔凈度，常用于100級(jí)潔凈區(qū)。層流分為水平層流和垂直層流，有層流潔凈室和層流凈化工作臺(tái)。（2)非層流型凈化技術(shù) 進(jìn)入廠房的空氣流線呈不規(guī)則狀態(tài)，各流線間的塵埃易互相擴(kuò)散，不易將塵埃除盡，可獲得10000100000級(jí)的潔凈空氣。2凈化級(jí)別劃分及適用范圍（1)潔凈室（區(qū))的空氣潔凈度的劃分 我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂)附錄中藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū))的空氣潔凈度的劃分見表2-1。（2)不同潔凈度潔凈室（區(qū))適用范圍100級(jí)的潔凈室（區(qū))適用于：最終滅菌的無菌藥品：大容量注

6、射液（50ml)的灌封。非最終滅菌的無菌藥品：灌裝前不需除菌濾過的藥液的配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。10000級(jí)的潔凈室（區(qū))適用于：最終滅菌的無菌藥品：注射液的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料最終處理。非最終滅菌的無菌藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。其他無菌藥品：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。100000級(jí)的潔凈室（區(qū))適用于：最終滅菌的無菌藥品：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的無菌藥品：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。非無菌藥品：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外

7、用藥品、眼用藥品的暴露工序；除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。300000級(jí)的潔凈室（區(qū))適用于：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；口服固體藥品的暴露工序；表皮外用藥品的暴露工序；直腸用藥的暴露工序。第二節(jié) 滅菌方法與無菌操作一、F與F0值在滅菌中的意義與應(yīng)用1D值與Z值（1）在一定溫度下，微生物死亡速度符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，即：式中，N0原有微生物數(shù)；t滅菌時(shí)間；Ntt時(shí)殘存的微生物數(shù)；K微生物致死速度常數(shù)。由此可見，D值為在一定滅菌溫度下被滅菌物品中微生物降低90所需時(shí)間。D值也可以看作被滅菌物品中微生物降低一個(gè)數(shù)量級(jí)所需時(shí)間。（2)Z值為降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度（)，即：Z值也可以看作

8、滅菌時(shí)間減少到原來的110所需升高的溫度值。2F值與F0值（1) F0值 在一定滅菌溫度（T)下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0)給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。F值常用于干熱滅菌，以“分鐘”為單位，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：（2) F0值 在一定的滅菌溫度（T)下，Z值為10時(shí)所產(chǎn)生的滅菌效果與121，Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（分鐘)。F0值目前僅限于熱壓滅菌，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：在滅菌過程中，記錄被滅菌物品的溫度與時(shí)間，根據(jù)2-5式可計(jì)算出滅菌過程中不同受熱溫度與時(shí)間折算到與121熱壓滅菌的滅菌效力相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。生物R值的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：式中，Nt滅菌后預(yù)計(jì)

9、達(dá)到的微生物殘存數(shù)，即染菌概率，當(dāng)Nt達(dá)到10-6（原有菌數(shù)的百萬分之一)時(shí)，可認(rèn)為滅菌效果可靠。因此，生物F0值可看作相當(dāng)于121熱壓滅菌時(shí)，殺滅物品中全部微生物所需時(shí)間。設(shè)置F0值時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)，一般增加理論值的50，如規(guī)定F0值為8分鐘，實(shí)際操作應(yīng)控制為12分鐘。二、常用的滅菌方法滅菌法系指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去的方法。（一)物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱和對(duì)射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、輻射和過濾的方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)，稱為物理滅菌法。1干熱滅菌法 系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中，利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法

10、。干燥狀態(tài)下，熱穿透力差，微生物的耐熱性強(qiáng)，需長時(shí)間高熱才能達(dá)到滅菌的目的。藥典規(guī)定：干熱滅菌條件一般為160170×120min以上、170180×60min以上或250×45min以上。250×45min的干熱滅菌也可除去無菌產(chǎn)品包裝容器及有關(guān)生產(chǎn)灌裝用具中的熱原物質(zhì)。本法適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器皿、纖維制品、金屬材質(zhì)容器、固體藥品、液狀石蠟等。2濕熱滅菌法 系指用飽和水蒸氣、沸水或流通蒸汽等進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，滅菌效率比干熱法高。（1)熱壓滅菌法 系指將物品置于熱壓滅菌柜內(nèi)，利用飽和水蒸氣滅菌、過

11、熱水噴淋等手段殺滅微生物的方法。本法滅菌能力強(qiáng)，為熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化和損壞的物品均可采用本法滅菌。藥典規(guī)定：濕熱滅菌條件通常采用126×15min、121×30min或116×40min的程序。標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值一般不低于8分鐘。使用熱壓滅菌柜應(yīng)注意的問題：使用前應(yīng)檢查壓力表、溫度表、安全閥等儀表；首先開啟放氣活門將柜內(nèi)空氣排盡；先預(yù)熱，再升壓、升溫，達(dá)到預(yù)定壓力和溫度后開始計(jì)時(shí)；滅菌完畢后，待壓力表指針降至0后，打開放氣閥，排盡柜內(nèi)蒸汽，待溫度降至40以下，再緩緩開啟門蓋，驟然減

12、壓會(huì)導(dǎo)致容器爆裂和藥液外溢。（2)流通蒸汽滅菌法和煮沸滅菌法 系指在常壓下用水蒸氣或沸水滅菌的方法。一般為100，3060分鐘，可殺滅繁殖型細(xì)菌，但不一定能完全殺滅細(xì)菌孢子。一般可作為不耐熱無菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。（3)低溫間歇滅菌法 系指將待滅菌的物品先在6080加熱60分鐘以殺死細(xì)菌繁殖體，然后室溫保溫24小時(shí)，待細(xì)菌孢子發(fā)育成繁殖體，再同法操作23次，直至完全殺滅細(xì)菌孢子為止。此法適于必須采用加熱滅菌但又不耐較高溫度的產(chǎn)品。3過濾除菌法 系指利用細(xì)菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。通常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。常用的除菌微孔濾膜孔徑一般不超過0.22m

13、。過濾器不得對(duì)被濾過的成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器與濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾膜。通過過濾除菌達(dá)到無菌的產(chǎn)品應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控其生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行過濾操作。4紫外線滅菌法 系指利用紫外線照射殺滅微生物的方法。波長254nm的紫外線殺菌力最強(qiáng)，可使微生物核酸蛋白變性死亡，同時(shí)空氣受紫外醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理線輻射后產(chǎn)生的微量臭氧也起滅菌作用。由于紫外線穿透能力很差，所以紫外線滅菌法僅適于表面和空氣的滅菌。560C0-輻射滅菌法 系指利用60C0-射線殺滅微生物的方法。其特點(diǎn)是穿

14、透力強(qiáng)，滅菌過程中，被滅菌物品溫度的變化小。醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌；尤其適用于已包裝藥品的滅菌。輻射劑量的制定，事先應(yīng)驗(yàn)證所使用劑量不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25kGy。6微波滅菌法 系指利用微波照射而產(chǎn)生的熱殺滅微生物的方法。微波是指頻率在300MHz到300kMHz之間的電磁波。水可強(qiáng)烈地吸收微波，使其極性分子轉(zhuǎn)動(dòng)，分子間摩擦而迅速升溫。微波能穿透至介質(zhì)深部，通常可使介質(zhì)加熱表里一致。適于水性藥液的滅菌，對(duì)含少量水分的藥材飲片及固體制劑也有滅菌作用。（二)化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品殺滅微生物的

15、方法。其殺菌機(jī)理可能是：作用于微生物核酸蛋白，使其變性、與微生物酶系統(tǒng)結(jié)合影響代謝或改變膜壁通透性使微生物死亡等。1消毒劑消毒法 系指采用化學(xué)消毒劑以噴淋、涂擦或浸泡等方法對(duì)物體、環(huán)境、器具等進(jìn)行消毒，將病原微生物殺死的方法。常用的化學(xué)消毒劑有0.10.2新潔爾滅溶液、35的煤酚皂溶液、75的乙醇等。常用于物體表面滅菌。應(yīng)注意濃度不宜過高，以防化學(xué)腐蝕作用。2氣體滅菌法 系指利用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等。采用氣體滅菌法時(shí)應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸和殘留毒性。本法常用的氣體是環(huán)氧乙烷，一般與8090的惰性氣體混合使用，在充

16、有滅菌氣體的高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。環(huán)氧乙烷分子易穿透塑料、紙板或固體粉末，可用于塑料包裝的原料粉末、散劑、顆粒等固體藥料及其他不能采用高溫滅菌的物品滅菌。含氯物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品不宜采用本法滅菌。三、無菌操作法無菌操作法系指必須在無菌控制條件下進(jìn)行的一種操作方法。對(duì)于不能用其他方法滅菌的無菌制劑，可采用該法制備。適用于多種劑型，應(yīng)用較多的是注射劑、滴眼劑等。無菌操作應(yīng)在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進(jìn)行，其操作要點(diǎn)與注意事項(xiàng)為：嚴(yán)密控制操作環(huán)境的潔凈度；相關(guān)設(shè)備、包裝容器、塞子等應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒缇?，并防止再次污染；操作過程的無菌保證應(yīng)通過培養(yǎng)基無菌灌裝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證；嚴(yán)密監(jiān)控操作環(huán)境的無菌空氣質(zhì)量、操作人員素質(zhì)、各物品的無菌性；無菌操作工藝應(yīng)定期進(jìn)行驗(yàn)證。第三節(jié) 藥劑的防腐與防腐劑1防腐 系指用低溫或化學(xué)藥品防止和抑制微生物生長繁殖。藥劑的防腐應(yīng)根據(jù)其可能被微生物污染的途徑，嚴(yán)格管理，采用相應(yīng)的防腐措施。也可根據(jù)劑型特點(diǎn)和制劑性質(zhì)，適當(dāng)添加防腐劑。2防腐劑 系指能抑制微生物生長繁殖的化學(xué)藥醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理品。藥劑中常用的防腐劑有：（1)苯甲酸與苯甲酸鈉 苯甲酸水溶性較差；苯甲酸鈉易溶于水，應(yīng)用方便。一般用量均為0.10.2