藥物合成第八章合成設(shè)計(jì)原理1

1、藥物合成反應(yīng)課時(shí)：理論課藥物合成反應(yīng)課時(shí)：理論課36節(jié)、實(shí)驗(yàn)課節(jié)、實(shí)驗(yàn)課18節(jié)，節(jié)，本書(shū)共八章，平均每章本書(shū)共八章，平均每章4.5節(jié)，內(nèi)容多，比較難學(xué)。節(jié)，內(nèi)容多，比較難學(xué)。計(jì)劃安排：計(jì)劃安排：理論課每章理論課每章3-4節(jié)，節(jié)，4節(jié)習(xí)題課或機(jī)動(dòng)課節(jié)習(xí)題課或機(jī)動(dòng)課實(shí)驗(yàn)課：安排實(shí)驗(yàn)課：安排2天天4個(gè)實(shí)驗(yàn)，個(gè)實(shí)驗(yàn)，9學(xué)時(shí)學(xué)時(shí)/天天實(shí)驗(yàn)一：實(shí)驗(yàn)一：5-硝基香蘭素的合成硝基香蘭素的合成實(shí)驗(yàn)二：對(duì)乙酰氨基酚的制備實(shí)驗(yàn)二：對(duì)乙酰氨基酚的制備實(shí)驗(yàn)三：甲基硫氧嘧啶的制備實(shí)驗(yàn)三：甲基硫氧嘧啶的制備實(shí)驗(yàn)四：冰片和異冰片的制備實(shí)驗(yàn)四：冰片和異冰片的制備藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的教學(xué)目

2、的教學(xué)目的：（1）系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體的制備中重要的有機(jī)系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體的制備中重要的有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理。合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理。（2）培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成中的觀察分析、思維理解和）培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成中的觀察分析、思維理解和獨(dú)立解決問(wèn)題的能力。獨(dú)立解決問(wèn)題的能力。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的重點(diǎn)重點(diǎn)：（1）有機(jī)分子骨架（碳架和雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。有機(jī)分子骨架（碳架和雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。（2）反映如何控制化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的現(xiàn)代合成進(jìn)展。）反映如何控制化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的現(xiàn)代合成進(jìn)展。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的主要內(nèi)容主

3、要內(nèi)容：前七章分別為：鹵化、烴化、酯化縮合、重排、氧化和還原前七章分別為：鹵化、烴化、酯化縮合、重排、氧化和還原反應(yīng)；第八章為合成設(shè)計(jì)原理反應(yīng)；第八章為合成設(shè)計(jì)原理 第八章第八章 合成設(shè)計(jì)原理合成設(shè)計(jì)原理（Principle of synthesis design）一、合成設(shè)計(jì)的概念：一、合成設(shè)計(jì)的概念：已成為一種方法論，是指有機(jī)合成的研究工作中對(duì)擬采用的方已成為一種方法論，是指有機(jī)合成的研究工作中對(duì)擬采用的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較，而確定（選擇）一條最有效的合成路線(xiàn)。法進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較，而確定（選擇）一條最有效的合成路線(xiàn)。二、合成設(shè)計(jì)的思想方法、原理二、合成設(shè)計(jì)的思想方法、原理屬于有機(jī)合成的邏輯學(xué)范

4、疇，包括對(duì)已知合成方法的歸納、演屬于有機(jī)合成的邏輯學(xué)范疇，包括對(duì)已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思維形式，以及對(duì)意外研究結(jié)果的創(chuàng)造繹、分析和綜合等邏輯思維形式，以及對(duì)意外研究結(jié)果的創(chuàng)造性思維方式。性思維方式。隨著色譜、波譜、質(zhì)譜和隨著色譜、波譜、質(zhì)譜和X-衍射等技術(shù)的應(yīng)用，許多新的有機(jī)衍射等技術(shù)的應(yīng)用，許多新的有機(jī)反應(yīng)，特別是近反應(yīng)，特別是近20年有機(jī)金屬化學(xué)的研究，復(fù)雜有機(jī)分子的全年有機(jī)金屬化學(xué)的研究，復(fù)雜有機(jī)分子的全合成已經(jīng)有很大的進(jìn)展。合成已經(jīng)有很大的進(jìn)展。三、合成設(shè)計(jì)的任務(wù)三、合成設(shè)計(jì)的任務(wù)藥物合成化學(xué)的分支學(xué)科藥物合成化學(xué)的分支學(xué)科是指富有想象力和創(chuàng)造性且符合實(shí)踐的思路，并

5、將思是指富有想象力和創(chuàng)造性且符合實(shí)踐的思路，并將思路轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)設(shè)計(jì)復(fù)雜分子合成的原則和方法。路轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)設(shè)計(jì)復(fù)雜分子合成的原則和方法。有機(jī)合成化學(xué)家有機(jī)合成化學(xué)家R.B.Woodward(1956)所說(shuō)：所說(shuō)：“有機(jī)合有機(jī)合成工作有鼓舞、有冒險(xiǎn)、有挑戰(zhàn)，還可能有成工作有鼓舞、有冒險(xiǎn)、有挑戰(zhàn)，還可能有巨大的藝巨大的藝術(shù)術(shù)”藝術(shù)性藝術(shù)性裝配復(fù)雜分子的簡(jiǎn)練性、正確性和巧妙性。裝配復(fù)雜分子的簡(jiǎn)練性、正確性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等對(duì)合成策略、骨架建立、官等對(duì)合成策略、骨架建立、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和選擇性控制等方面

6、取得卓越成就。能團(tuán)轉(zhuǎn)化和選擇性控制等方面取得卓越成就。尤其是尤其是Corey對(duì)對(duì)“逆合成分析方法逆合成分析方法”、計(jì)算機(jī)輔助合成、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)作出較大的貢獻(xiàn)。設(shè)計(jì)作出較大的貢獻(xiàn)。第八章第八章 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1、合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)、合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)2、逆向合成分析、逆向合成分析3、仿生合成、仿生合成4、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)第一節(jié)第一節(jié) 合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)：是指在合成的總體思維形式和規(guī)律，包括如：是指在合成的總體思維形式和規(guī)律，包括如何評(píng)價(jià)合成路線(xiàn)、選擇合成策略和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及其研究。何評(píng)價(jià)合成路線(xiàn)、選擇合成策略和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及其研究。

7、一、常用術(shù)語(yǔ)一、常用術(shù)語(yǔ)1、靶分子（靶分子（target molecule）及其變換及其變換靶分子：所需合成的有機(jī)分子靶分子：所需合成的有機(jī)分子終產(chǎn)物或合成中間體終產(chǎn)物或合成中間體（1）合成設(shè)計(jì)思維方式與實(shí)際合成方向相反合成設(shè)計(jì)思維方式與實(shí)際合成方向相反通常由通常由 “靶分子靶分子”出發(fā)向出發(fā)向“中間體中間體”、“原料原料”進(jìn)行逆向思維，進(jìn)行逆向思維，用用“ ” 表示，稱(chēng)為表示，稱(chēng)為“ 變換變換 ”（transform）；并且在原；并且在原料或中間體下面注明合成反應(yīng)的主要條件。料或中間體下面注明合成反應(yīng)的主要條件。有機(jī)合成反應(yīng)用有機(jī)合成反應(yīng)用“ ” 表示，稱(chēng)為表示，稱(chēng)為 “ 合成合成 ”（ s

8、ynthesis ）如：靶份子如：靶份子 中間體中間體1 中間體中間體2 中間體中間體3.原料原料（主要反應(yīng)條件（主要反應(yīng)條件1）（主要反應(yīng)條件（主要反應(yīng)條件2）例：抗組胺藥物例：抗組胺藥物溴苯那敏溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成設(shè)計(jì)：）合成設(shè)計(jì)：NNCH3CH3BrNNCH3CH3BrCNNBrCN+NCH3XCH3BrCNClN+( NaNH2 / Liq.NH3 ) ( NaNH2 / Liq.NH3 ) 2、合成子及其等價(jià)試劑、合成子及其等價(jià)試劑“合成子合成子”（synthon）組成靶分子或中間體骨架的各個(gè)單元組成靶分子或中間體骨架的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。結(jié)

9、構(gòu)的活性形式。有離子形式、自由基或周環(huán)反應(yīng)的中性分子三種合成子，離子有離子形式、自由基或周環(huán)反應(yīng)的中性分子三種合成子，離子形式和自由基不穩(wěn)定，對(duì)它們實(shí)際存在的形式稱(chēng)為形式和自由基不穩(wěn)定，對(duì)它們實(shí)際存在的形式稱(chēng)為“等價(jià)試劑等價(jià)試劑”（equivalent reagent）也可用也可用“分子片段分子片段”（ molecule piece）表示，現(xiàn)在常用合成切塊）表示，現(xiàn)在常用合成切塊(building block)表示，它們都具有合成子等價(jià)試劑含義。表示，它們都具有合成子等價(jià)試劑含義。（一）、離子合成子（一）、離子合成子離子合成子可分為：離子合成子可分為：（1）還原性或親電性（接受電子的）還原性或

10、親電性（接受電子的）“a-合成子合成子” (accept)（2）氧化性或親核性（供電子的）氧化性或親核性（供電子的）“d-合成子合成子”(donor)在在“a”,“d”的右上角標(biāo)上數(shù)字，表明合成子中心碳原子與官能的右上角標(biāo)上數(shù)字，表明合成子中心碳原子與官能團(tuán)的相對(duì)位置。團(tuán)的相對(duì)位置。（1）若與官能團(tuán)相連的碳原子是活性的為）若與官能團(tuán)相連的碳原子是活性的為“ a1 ”,“ d1 ”-合成合成子。子。（2）若與官能團(tuán)相連的鄰）若與官能團(tuán)相連的鄰C-2原子是活性的為原子是活性的為“ a2 ”,“ d2 ”-合合成子。成子。（3）沒(méi)有官能團(tuán)的烴基合成子為）沒(méi)有官能團(tuán)的烴基合成子為“烴化合成子烴化合成子

11、” （alkylation synthon） ，用，用 Ra- 或或Rd-合成子表示。合成子表示。（4）與）與“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳雜原子鍵的，具有正、負(fù)合成子形成碳雜原子鍵的，具有正、負(fù)電荷的雜原子，稱(chēng)為電荷的雜原子，稱(chēng)為“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。合成子。（二）、自由基合成子（二）、自由基合成子稱(chēng)為稱(chēng)為“r-合成子合成子”（三）、周環(huán)反應(yīng)合成子（三）、周環(huán)反應(yīng)合成子稱(chēng)為稱(chēng)為“e-合成子合成子”合成子類(lèi)型合成子類(lèi)型例子例子等價(jià)試劑等價(jià)試劑官能團(tuán)官能團(tuán)d-合成子合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-C CNH

12、2LiC CNH2NH2RdMe-MeLia-合成子合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+ CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOOR COORRaMe+MeS+ Br表表8-1 不同類(lèi)型合成子及其等價(jià)試劑不同類(lèi)型合成子及其等價(jià)試劑3、逆向切斷、逆向連接和逆向重排、逆向切斷、逆向連接和逆向重排參考參考P418-419（1）逆向切斷（）逆向切斷（antithetical disconnection）簡(jiǎn)稱(chēng)）簡(jiǎn)稱(chēng)“ dis ”（2）逆向連接（）逆向連接（ antithetical connection ）簡(jiǎn)稱(chēng)）簡(jiǎn)稱(chēng)“

13、 con ”（3）逆向重排（）逆向重排（ antithetical rearrangement ）簡(jiǎn)稱(chēng)）簡(jiǎn)稱(chēng)“ rearr ”表表8-2 逆向切斷、逆向連接和逆向重排的例子逆向切斷、逆向連接和逆向重排的例子靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向單基單基團(tuán)團(tuán)切斷切斷retro-Grignard transform (1) 0，THF； （2）NH4Cl/H2OCH3OHCH3( a )( d )+ C2H5CH3CHO+C2H5MgBrCH3OHH-靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向雙基雙基團(tuán)團(tuán)切斷切斷異裂異裂方式方式retro-Grign

14、ard transform (1) 0，THF;（2）NH4Cl/H2O( a )( d )+CH3CHO+CH3HOHCH3OCH3OHCH3CH3CH3CH3CH3OCH3CH3CH3OLi -靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向雙基雙基團(tuán)團(tuán)切斷切斷均裂均裂方式方式retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2OOOHOOHCOOEtCOOEt( r )( r )( r )( r )靶分子靶分子 合成子合成子 = 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向電環(huán)電環(huán)切斷切斷retro-Diels-Alder trans

15、form (1) PhH / 加熱加熱 / hydroquinoneCOOMeCOOMeCH2CH2+COOMeCOOMeeeeeeeee靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向連接連接retro-ozonation transformCHOCHO(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向重排重排retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加熱加熱NHONOH4、逆向官能團(tuán)互換、逆向官能團(tuán)互換不改變靶分子骨架，只變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置；包括三種不改變靶分子骨架，只變換官

16、能團(tuán)的性質(zhì)或位置；包括三種Antithetical functional group interconversion ( FGI )Antithetical functional group addition ( FGA )Antithetical functional group removal ( FGR )變換的目的：變換的目的：（1）將靶分子變換為容易合成的前體化合物（變換靶分子，）將靶分子變換為容易合成的前體化合物（變換靶分子，alternative target molecule）。）。（2）為了逆向切斷、連接和重排而變換必要的官能團(tuán)。）為了逆向切斷、連接和重排而變換必要的官能團(tuán)。

17、 （3）添加基團(tuán)，提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。）添加基團(tuán)，提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。 表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類(lèi)型變換類(lèi)型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)互換互換 FGI(1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO(2) Hg2SO4 / CH3CN(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4CH3CH3OCH3CH3OHCH3CH3SSCH3CH3H表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類(lèi)型變換類(lèi)型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)添加添加 FGA(1)H+ / 加熱加熱(2) H2 / Pd-C /

18、 EtOHOCH3CH3OCH3CH3COOHOCH3CH3表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類(lèi)型變換類(lèi)型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)除去除去 FGR(1)LDA/THF/-25 (2)O2/-25 (3)I-/H2OOCH3CH3OHCH3CH3O二、合成路線(xiàn)的評(píng)價(jià)二、合成路線(xiàn)的評(píng)價(jià)1、合成樹(shù)（、合成樹(shù)（synthesis tree）的概念）的概念將原料、中間體和靶分子用點(diǎn)表示，反應(yīng)用直線(xiàn)表示進(jìn)行排列將原料、中間體和靶分子用點(diǎn)表示，反應(yīng)用直線(xiàn)表示進(jìn)行排列組合而構(gòu)成的樹(shù)狀形式。組合而構(gòu)成的樹(shù)狀形式。ABCDEFGHIJKLMNOP思考：思考：由于合

19、成路線(xiàn)通過(guò)排列組合而成，它的數(shù)目可以說(shuō)是無(wú)窮由于合成路線(xiàn)通過(guò)排列組合而成，它的數(shù)目可以說(shuō)是無(wú)窮盡的，化合物（盡的，化合物（2）有）有21個(gè)碳原子，而可能的合成路線(xiàn)有個(gè)碳原子，而可能的合成路線(xiàn)有6.21023種。種。 哪一條路線(xiàn)最理想？如何評(píng)價(jià)？評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)哪一條路線(xiàn)最理想？如何評(píng)價(jià)？評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是什么？用到什么技術(shù)？是什么？用到什么技術(shù)？2、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)效率和安全效率和安全（一）反應(yīng)步數(shù)和總收率（一）反應(yīng)步數(shù)和總收率所需原料重量的總和（所需原料重量的總和（wsm）值越小，經(jīng)濟(jì)效率越高。）值越小，經(jīng)濟(jì)效率越高。反應(yīng)步數(shù)越少，經(jīng)濟(jì)效率也越高。反應(yīng)步數(shù)越少，經(jīng)濟(jì)效率也越高。降低降低wsm值的方法：值的

20、方法：（1）提高會(huì)聚性）提高會(huì)聚性 （2）利用多重建架反應(yīng)）利用多重建架反應(yīng)（3）采用自動(dòng)連貫性過(guò)程）采用自動(dòng)連貫性過(guò)程CH3(2)（1）提高會(huì)聚性）提高會(huì)聚性會(huì)聚性程度越高，效率越高會(huì)聚性程度越高，效率越高會(huì)聚性合成：分為完全會(huì)聚性和部分會(huì)聚性合成。會(huì)聚性合成：分為完全會(huì)聚性和部分會(huì)聚性合成。直線(xiàn)性合成直線(xiàn)性合成完全會(huì)聚性合成完全會(huì)聚性合成部分部分會(huì)聚性會(huì)聚性合成合成（T）（T）（T）其中，圓點(diǎn)表示合成子或中間體；其中，圓點(diǎn)表示合成子或中間體；“”表示有機(jī)反應(yīng)表示有機(jī)反應(yīng)（T）表示靶分子）表示靶分子有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)率一般小于有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)率一般小于100%，總產(chǎn)率則為各步反應(yīng)的乘積，總產(chǎn)率則為各步

21、反應(yīng)的乘積，反應(yīng)步驟愈少，總產(chǎn)率愈高。反應(yīng)步驟愈少，總產(chǎn)率愈高。如果每步產(chǎn)率都為如果每步產(chǎn)率都為80%，則，則10步反應(yīng)總產(chǎn)率為步反應(yīng)總產(chǎn)率為10.7%，而三步，而三步反應(yīng)總產(chǎn)率為反應(yīng)總產(chǎn)率為51.2%。直線(xiàn)性合成，反應(yīng)逐一進(jìn)行，步驟多，總產(chǎn)率低，原料損耗直線(xiàn)性合成，反應(yīng)逐一進(jìn)行，步驟多，總產(chǎn)率低，原料損耗大；大；完全會(huì)聚性合成完全會(huì)聚性合成步驟少，總產(chǎn)率高。例如：步驟少，總產(chǎn)率高。例如：ABCDEG90%90%90%90%90%ABF90%90%CDE90%90%90%G總產(chǎn)率總產(chǎn)率59%73%直線(xiàn)性直線(xiàn)性合成合成完全會(huì)聚完全會(huì)聚性合成性合成例：雌酮例：雌酮(estrone)的工業(yè)合成的工業(yè)

22、合成OHCH3O( a )( d )( a )( d )( a )( d )( a )OHCH3O=( d )OHOHOXXMgCH2CH3CH3O( 2 )( 1 )( 4 )( 3 )合成子合成子(3)+合成子合成子(4)的合成過(guò)程：的合成過(guò)程：COOEtCOOEt2+CH3CH3ONa/reflux40%COOEtOCH3OCOOEtOOOOCOCOOEtCH3H3PO460%OOOCH3NH2NHCONH293%ONNHCONH2OCH3OOCH3KOH/EG93%雌酮雌酮(estrone)的全合成過(guò)程：的全合成過(guò)程：完全會(huì)聚性合成完全會(huì)聚性合成OHMeOH/H+OMeH2/NiC2H

23、5OHHOAc /90%OMeCrO3H2SO465%OMeOCH2MgBr/THFEt2OOMeCH2OHOCH3OTroton B50%OMeCH3OOTsOH/PhH85%OMeCH3OH2/PdCaCO350%OMeCH3O( 1 ) Li/LiqNH3 ( 72% )( 2 ) CrO3/Py( 3 ) Py/HClOMeCH3OHHH雌酮雌酮有時(shí)，將靶分子逆向切斷為骨架相同或相似的合成子，也有時(shí)，將靶分子逆向切斷為骨架相同或相似的合成子，也可以得到完全會(huì)聚式的合成路線(xiàn)?？梢缘玫酵耆珪?huì)聚式的合成路線(xiàn)。例如，類(lèi)胡蘿卜素的生物合成中間體例如，類(lèi)胡蘿卜素的生物合成中間體Prephytoen

24、e(4)合成設(shè)合成設(shè)計(jì)。參考課本計(jì)。參考課本P422423。（2）利用多重建架反應(yīng)）利用多重建架反應(yīng)在一次反應(yīng)過(guò)程中同時(shí)建立幾個(gè)碳在一次反應(yīng)過(guò)程中同時(shí)建立幾個(gè)碳-碳鍵的合成反應(yīng)，稱(chēng)為多碳鍵的合成反應(yīng)，稱(chēng)為多重建架反應(yīng)（重建架反應(yīng)（multiple construction）。例如，利用）。例如，利用Johnson甾甾體合成法同時(shí)建立三個(gè)碳體合成法同時(shí)建立三個(gè)碳-碳鍵和三個(gè)脂環(huán)。碳鍵和三個(gè)脂環(huán)。CH3CH3OHCH3CH3CH3HHHHCH3OCOF3CH3TFA / hexaneDCE / 0 , 1h1) O3/ MeOH /CH2Cl22)Zn / HOAc3) KOH /MeOH /H2

25、O/ r.t.HHHHCH3OO78%48%Nu-H+例如，具有抑制例如，具有抑制ACAT（膽固醇?；D(zhuǎn)化酶）作用的天然產(chǎn)（膽固醇酰基轉(zhuǎn)化酶）作用的天然產(chǎn)物（物（+）-pyripyopene A 的中間體萘烷化合物（的中間體萘烷化合物（7）合成路線(xiàn)。）合成路線(xiàn)。（+）-pyripyopene A （7）OCH3CH3HOAcCH3AcOHAcOOHOONCOOMeCH3CH3CH3BnOHOBnCOOMeCH3CH3BnOOTMS對(duì)于具有對(duì)稱(chēng)性的靶分子也可以利用對(duì)于具有對(duì)稱(chēng)性的靶分子也可以利用多重建架反應(yīng)提高合多重建架反應(yīng)提高合成效率。例如，對(duì)稱(chēng)性分子鯊烯（成效率。例如，對(duì)稱(chēng)性分子鯊烯（squ

26、alene ，8）從丁二醛）從丁二醛出發(fā)，經(jīng)二次格氏反應(yīng)、出發(fā)，經(jīng)二次格氏反應(yīng)、Claisen重排和亞甲基化進(jìn)行制備。重排和亞甲基化進(jìn)行制備。CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3OCH3CH3CH3COOEtCH3CH3CH2CH3OHretro-Claisen rearr.CH3CH3CH2CH3Oretro-Claisen rearr.CH3CH2CH3OHCH3OHCH3CH2Li+OHCCHOCH2CH3Br例如，鷹爪豆堿（例如，鷹爪豆堿（sparteine，9）經(jīng)過(guò)二次）經(jīng)過(guò)二次Mannich反應(yīng)反應(yīng)合成得到。合成得到。NHNHCH3CH3OHCHOHO

27、AcNONHg( OAc )2NONNONHHNH2NH2NNHH（3）采用自動(dòng)連貫性過(guò)程）采用自動(dòng)連貫性過(guò)程簡(jiǎn)而言之，即第一次反應(yīng)后得到的官能團(tuán)又是第二次反應(yīng)簡(jiǎn)而言之，即第一次反應(yīng)后得到的官能團(tuán)又是第二次反應(yīng)建架所需要的，依次類(lèi)推到反應(yīng)的終點(diǎn)，最后一個(gè)反應(yīng)后建架所需要的，依次類(lèi)推到反應(yīng)的終點(diǎn)，最后一個(gè)反應(yīng)后余下的官能團(tuán)正是靶分子所需的官能團(tuán)。稱(chēng)之為自動(dòng)連貫余下的官能團(tuán)正是靶分子所需的官能團(tuán)。稱(chēng)之為自動(dòng)連貫性過(guò)程（性過(guò)程（self- consistent sequence ）。例如，近來(lái)的）。例如，近來(lái)的“多組多組分分Domino反應(yīng)（反應(yīng)（multi-componnent Domino re

28、ation）”已經(jīng)已經(jīng)得到重視，并應(yīng)用于制藥工業(yè)上，以提高效率。具體參考得到重視，并應(yīng)用于制藥工業(yè)上，以提高效率。具體參考課本課本P470。R1CH2+OOOOCH3CH3+R2R3OR4EDTAR5OHOR3R2R1OR4OOR5O（4）減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)）減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)在反應(yīng)中如果不需要保護(hù)基團(tuán)，或保護(hù)基團(tuán)在接下來(lái)的在反應(yīng)中如果不需要保護(hù)基團(tuán)，或保護(hù)基團(tuán)在接下來(lái)的反應(yīng)中自動(dòng)消除，不需要附加的脫保護(hù)基的操作也可以反應(yīng)中自動(dòng)消除，不需要附加的脫保護(hù)基的操作也可以提高合成效率。提高合成效率。（5）其他因素）其他因素如選用大分子為原料等。如選用大分子為原料等。（二）、原料和試劑（二）、原料和試

29、劑對(duì)原料或試劑的要求是利用率高、價(jià)格低廉和容易獲得。對(duì)原料或試劑的要求是利用率高、價(jià)格低廉和容易獲得。目前市場(chǎng)上易得的原料、試劑主要有四類(lèi)：脂肪族直鏈目前市場(chǎng)上易得的原料、試劑主要有四類(lèi)：脂肪族直鏈化合物、脂環(huán)化合物、芳環(huán)化合物和某些天然產(chǎn)物。化合物、脂環(huán)化合物、芳環(huán)化合物和某些天然產(chǎn)物。（三）、操作和安全等條件（三）、操作和安全等條件在實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)生產(chǎn)上采用得方法往往是不同的。在實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)生產(chǎn)上采用得方法往往是不同的。例如，例如，PGF2的中間體（的中間體（10）的制備。）的制備。（10）實(shí)驗(yàn)法實(shí)驗(yàn)法工業(yè)法工業(yè)法HH2) KIO4/Et2O/H2O( 97% )1)KMnO4/Et

30、OH/H2O( 28% )1) 2%O3-O2/AcOEt2) 8NH2CrO4/H2SO4( 18% )HHHOOCHOOCHHOHCOHCMeLi / THF/Et2O48%HHCH3OCH3O1)MeMgI/Et2O2) CrO3/H2SO450%3、合成路線(xiàn)的選擇原則：、合成路線(xiàn)的選擇原則：（1）成功率高原則。）成功率高原則。（2）經(jīng)濟(jì)核算合理原則：原料價(jià)廉易得、副反應(yīng)少，產(chǎn)）經(jīng)濟(jì)核算合理原則：原料價(jià)廉易得、副反應(yīng)少，產(chǎn)率高、條件溫和、反應(yīng)步驟少、采用率高、條件溫和、反應(yīng)步驟少、采用完全會(huì)聚性合成。完全會(huì)聚性合成。（3）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性原則：）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性原則：合成反應(yīng)中合成反應(yīng)中副產(chǎn)

31、物分子所含副產(chǎn)物分子所含原子的數(shù)目和質(zhì)量盡可能少。原子的數(shù)目和質(zhì)量盡可能少。（4）創(chuàng)造性原則。）創(chuàng)造性原則。三、文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展三、文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展通常利用化學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)知道的方法和理論進(jìn)行合成設(shè)計(jì)，通常利用化學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)知道的方法和理論進(jìn)行合成設(shè)計(jì)，找到模擬方法和可行路線(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)以提高收率和找到模擬方法和可行路線(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)以提高收率和簡(jiǎn)化操作。例如，喜樹(shù)堿（簡(jiǎn)化操作。例如，喜樹(shù)堿（camptothecin）中間體（）中間體（11）中）中的喹啉環(huán)可以通過(guò)的喹啉環(huán)可以通過(guò)Friedlander反應(yīng)合成得到。反應(yīng)合成得到。NH2CHO+NOMeOOCOCOOHNCOOMeOC

32、OOHNNOCOOMeN1) MeOH/HCl2) CuO / Friedlander（11）例如，利用例如，利用Pictet-Spengler和和Bischer-Napieraiski環(huán)合反應(yīng)可環(huán)合反應(yīng)可以順利合成具有生理活性的以順利合成具有生理活性的1-芳雜基芳雜基-取代取代-咔啉（咔啉（12），），哈爾明醇（哈爾明醇（13）和雙）和雙-咔啉化合物。具體參考咔啉化合物。具體參考P426427。Pictet-SpenglerNHNH2ArCHO/H+NHNHArNHNArMnO2對(duì)于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法和新試劑經(jīng)過(guò)改進(jìn)發(fā)展成為對(duì)于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法和新試劑經(jīng)過(guò)改進(jìn)發(fā)展成為某些化合物的制備方

33、法而得到應(yīng)用。例如，某些化合物的制備方法而得到應(yīng)用。例如，-芳基脂肪芳基脂肪酸類(lèi)型非甾體消炎藥（酸類(lèi)型非甾體消炎藥（14）的合成路線(xiàn)的改進(jìn)方法。）的合成路線(xiàn)的改進(jìn)方法。ArCH3O1) X22) HC( OMe )2/MeSO3H/MeOH /ArOMeOMeCH3XZnBr2/ Tol .ArCH3OMeO1) NaOH/H2O/MeOH / , 4 h2) HClArCH3OHO115，0.54h濃濃（14）對(duì)于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的發(fā)明獲得到新的對(duì)于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的發(fā)明獲得到新的反應(yīng)、方法并將之用于復(fù)雜分子的合成。例如，反應(yīng)、方法并將之用于復(fù)雜分子的合成。例如，

34、Johnson經(jīng)經(jīng)過(guò)啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成了化合物（過(guò)啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成了化合物（20）。具體參考）。具體參考P427428。OCH3CH3OHCH3CH3CH31) CuLi (-CH2 )3 C CMe2 2) AcCl, 4) Br2/CH2Cl2, 3)MeLi / Et2O5) ArCO2 N Me46) LiAlH4 / Et2O（21）75%OOHCH3CH3CH2CH3CH3CH31)TsOH2) RuO4/NaIO41)LDA/MeI2) MeLi3) SOCl2/Py66%67%（20）CH3OHCH3CH3CH3CH3CH3TFA/Et2O75%ZnBr2NaBH3CN94%（23）

35、（22）四、四、 合合 成成 策策 略略1、由原料而確定策略、由原料而確定策略在合成化學(xué)藥物的衍生物或利用天然產(chǎn)物為原料進(jìn)行半合成在合成化學(xué)藥物的衍生物或利用天然產(chǎn)物為原料進(jìn)行半合成通常采用此策略。例如，腦血管藥物長(zhǎng)春胺（通常采用此策略。例如，腦血管藥物長(zhǎng)春胺（vincamine）（26）的仿生合成法。）的仿生合成法。NHNHCH3COOMeNHNHCH3COOMeH2 / PtO2NNHCH3OHCOOMe1) 4-NO2C6H4CO3H2) Ph3P/HOAc/r.t.60%（24） （25）（26）2、由化學(xué)反應(yīng)確定的策略、由化學(xué)反應(yīng)確定的策略例如，多取代咪唑烷（例如，多取代咪唑烷（27）可以作為四氫葉酸的模擬物來(lái)）可以作為四氫葉酸的模擬物來(lái)轉(zhuǎn)移單碳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成功地用于合成一些吲哚生物堿。轉(zhuǎn)移單碳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成功地用于合成一些吲哚生物堿。NHNH2NHNHRH( 27 )CH3CN,NNCH3CH3TsCH3HR（27）3、由靶分子或結(jié)構(gòu)多樣性確定合成策略、由靶分子或結(jié)構(gòu)多樣性確定合成策略由靶分子確定合成策略屬于逆向思維合成策略，近來(lái)，新發(fā)展由靶分子確定合成策略屬于逆向思維合成策略，近來(lái)，新發(fā)展根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性而定的合成方法（根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性而定的合