圍絕經(jīng)期的激素治療

1、性激素治療（Hormone Therapy, HT）臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，任何一種醫(yī)療措施都有副作用并受到某種限制，即有慎用情況和禁用情況，并需要在隨診中根據(jù)發(fā)生的變化給予調(diào)整，才可以確保機(jī)體獲得最大的利益，受到最小的傷害。性激素治療也因遵照這些原則，才是一個(gè)完整的醫(yī)療措施。然而，自性激素治療于上世紀(jì)60年代問世起，關(guān)于診療原則的問題就一直處于爭議之中，臨床上也因此從慎用到一度濫用，又從濫用到怕用、不用，幾十年一路走來，風(fēng)風(fēng)雨雨，大起大落。幸運(yùn)的是，近年來國際上大規(guī)模隨機(jī)對照的臨床研究從循證醫(yī)學(xué)角度提出一些結(jié)論意見，指導(dǎo)HT用藥趨向成熟。本文的目的也是為更好地幫助臨床醫(yī)師診斷治療因卵巢功能衰退引發(fā)

2、的健康問題，科學(xué)、合理、規(guī)范地使用HT，使患者獲得最大利益、承受最小程度的風(fēng)險(xiǎn)。（一）性激素治療的發(fā)展歷程1960S 確立雌激素治療（Estrogen Therapy, ET）在臨床上的重要地位，ET被認(rèn)為可用于預(yù)防和延緩一切老化問題，這是HT的第一次大起。1970S 發(fā)現(xiàn)ET導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌增多，ET第一次大落。1980S 與孕激素聯(lián)合應(yīng)用（EPT），用孕激素拮抗雌激素可成功地預(yù)防子宮內(nèi)膜癌。連續(xù)聯(lián)合EPT（CCHT）克服了令人討厭的陰道出血，成為保留了雌激素的益處最受歡迎的療法，于是HT迎來了第二次大起。1990S 大量流行病學(xué)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床觀察性，隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)發(fā)表，使婦

3、女和醫(yī)生更加相信，HT可以防止老化性癥狀和疾病，如冠心病、骨質(zhì)疏松，認(rèn)知功能下降等。推動(dòng)了HT愈來愈廣泛的應(yīng)用，在美國甚至將ET列入冠心病的級預(yù)防指南中，使HT第二次大起維持了近20年。2000S 美國的HERS，英國MWS，尤其是大規(guī)模隨機(jī)對照研究WHI的E+PT結(jié)果提供證據(jù)表明E+PT不僅不能預(yù)防慢性老化病，而且會增加老年病如心血管疾病，老年癡呆癥，乳腺癌等，也不能提高生活質(zhì)量，社論E+PT弊大于利的發(fā)表使HT陷入第二次大落。根據(jù)WHI中E+PT部分結(jié)果，各權(quán)威團(tuán)體對HT指南做了必要修改，提出進(jìn)一步要研究的問題，HT的臨床應(yīng)用更趨于合理。同時(shí)，對WHI等研究及其結(jié)論的局限性也基本達(dá)成共識。

4、在冷落了兩年后，WHI的ET結(jié)果發(fā)表，顯示單用雌激素不增加乳癌，較輕者（5059歲）更從ET獲利。它更加提示，可能存在一個(gè)對應(yīng)用HT合適的年齡段以及合適的就醫(yī)人群。有跡象表明HT似乎正從第二次大落的深谷中慢慢往上爬。在大起大落中，部分經(jīng)營者的推銷不客觀，醫(yī)生的宣教方式不當(dāng)以及媒體的肆意炒作起了推波助浪的作用。（二）對WHI等臨床研究的評價(jià)1對HT的適應(yīng)證掌握不當(dāng)：對HT治療的主要適應(yīng)證（圍絕經(jīng)期血管舒縮癥狀，絕經(jīng)相關(guān)骨丟失，雌激素缺乏引起的萎縮性泌尿生殖道感染），從未有人懷疑，但在臨床研究中往往忘掉把這一點(diǎn)作為評價(jià)HT治療效果的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是引起爭議的最主要原因。引起兩次大起大落的關(guān)鍵問題之

5、一均是未把握住HT的適應(yīng)證，夸大了適應(yīng)范圍。第一次大起是：臨床的經(jīng)驗(yàn)和觀察，表明雌激素缺乏與骨質(zhì)疏松有關(guān)，雌激素治療圍絕經(jīng)期綜合征療效非常好，并改善了生活質(zhì)量。由此將雌激素治療范圍擴(kuò)大至絕經(jīng)后的一切老化病。第二次大起是：大量的流行病學(xué)臨床觀察資料（美國的護(hù)士健康研究是最典型的一個(gè)）和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的提示，E+PT不僅可以解決ET有關(guān)的子宮內(nèi)膜癌，并可預(yù)防對老年婦女生命構(gòu)成主要威脅的疾病冠心病。由此將E+PT擴(kuò)大至除骨質(zhì)疏松外的重要老年病。幾乎將處方藥的E+PT的藥物實(shí)際上當(dāng)成了非處方藥而濫用。第二次大落則是：大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（主要是HERS與WHI）提供的證據(jù)表明E+PT對冠心病無一、二級預(yù)防

6、，權(quán)威雜志社論將E+PT定性為弊大于利。這些隨機(jī)研究的設(shè)計(jì)和研究對象從原則上違背了HT這一醫(yī)療措施的定義，因此是在一個(gè)不該用HT的人群中產(chǎn)生了HT弊大于利的結(jié)論。同時(shí)證明WHI的研究人群，大多數(shù)是不適合采用HT這一醫(yī)療措施，整個(gè)試驗(yàn)過程未體現(xiàn)臨床醫(yī)療需遵循個(gè)體化的原則。因此WHI從另一角度提供了證據(jù)，促進(jìn)了HT的健康發(fā)展。2 課題設(shè)計(jì)本身有缺點(diǎn)：1) 年齡：選擇受試對象年齡偏大（在HERS研究中，平均年齡67歲；在WHI研究中，平均年齡63歲），而年齡本身就是疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，此結(jié)論已在1995年的護(hù)士健康研究中得到證實(shí)。2) 圍絕經(jīng)期癥狀：在WHI研究的E+PT組中，有癥狀的婦女被限制在1

7、0%之下，反映不出HT對緩解圍絕經(jīng)期癥狀的好處。3) 心血管疾病：年齡大的婦女心血管系統(tǒng)處在亞健康狀態(tài)，不能代表剛絕經(jīng)不久婦女的心血管的情況。在E+PT組，如按不同年齡組分析，50-59歲的婦女組中，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也并無明顯增加，并且，在WHI研究的5年全周期分析顯示，冠心病相對風(fēng)險(xiǎn)明顯增加是由于安慰劑組診斷率暫時(shí)性下降，而不是由于E+P組升高所致。WHI兩次報(bào)告的結(jié)果也不一致。目前關(guān)于HT對絕經(jīng)過渡期婦女的心臟保護(hù)作用的有效研究僅限于流行病學(xué)和觀察性研究，而且與一般的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，提示絕經(jīng)過渡期開始雌激素治療可能有心臟保護(hù)作用。4) 浸潤性乳腺癌：MWS是一項(xiàng)大規(guī)模的觀察性研究

8、，但非隨機(jī)對照研究，同時(shí)，MWS也存在明顯的局限性。a. 選擇偏倚：用HT的比例高于英國一般婦女人群；HT中很多已切除子宮和卵巢，而卵巢癌和內(nèi)膜癌者也是乳腺癌高危人群；HT婦女受教育水平高，這些人更可能吸煙、飲酒；b. 回顧偏倚：30%以上用過一種以上制劑；22%現(xiàn)用HT者已停用；19%過去應(yīng)用者又開始應(yīng)用；11%從未應(yīng)用者開始應(yīng)用；c. 診斷偏倚：乳腺癌在進(jìn)入研究前已存在；乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)從第一年開始上升，明顯是由于觀察誤差，而不是由激素引起的；d. 分析計(jì)算錯(cuò)誤：超出的乳腺癌數(shù)字計(jì)算使用了其它文獻(xiàn)的資料而不是本研究的發(fā)生率。WHI的5年全周期分析顯示，乳腺癌增加沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。因此，WHI和M

9、WS不能肯定HT增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，也沒有證實(shí)絕經(jīng)過渡期的HT導(dǎo)致乳腺癌增加，仍有待解決。3 WHI等研究僅是對一種藥物的一種劑量和一種配伍用法的研究結(jié)果：不能將此結(jié)果直接擴(kuò)大到所有的HT問題。和連續(xù)聯(lián)合結(jié)合雌激素加安宮黃體酮組的結(jié)果不同，單純結(jié)合雌激素7年的應(yīng)用并不增加心血管疾病和浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)該考慮孕激素安宮黃體酮在其中的作用。關(guān)于低劑量HT、不同的雌激素和孕激素種類、其他用藥途徑和方式對觀察指標(biāo)的影響，HT對較年輕的婦女的作用，種族差異等問題還需要設(shè)計(jì)其他的隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)來解決。綜上所述，用片面的理解，視而不見隨意地以隨機(jī)對照研究否定高質(zhì)量的臨床流行病學(xué)觀察性研究結(jié)果；資料分析者和信息傳播者思想偏見，因而不能給予HT（ET和E+PT）本該有的位置HT是個(gè)針對個(gè)體的臨床醫(yī)療措施，只在當(dāng)有適應(yīng)證無禁忌證時(shí)才能施予婦女。（三）中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組關(guān)于HT的幾點(diǎn)建議:1 HT是針對與絕經(jīng)相關(guān)健康問題的必要醫(yī)療措施；2 治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀（如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經(jīng)精神癥狀等）是HT的首要適應(yīng)證；3 HT是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效方法；4 對于有完整子宮的婦女，在使用雌激素